仿制药杂质研究管理基本思路

仿制药杂质研究基本思绪1第1页主要内容一、概述二、仿制原料药杂质研究基本思绪三、仿制制剂杂质研究基本思绪四、实例分析五、小结2第2页一、概述1、杂质定义、分类及起源2、杂质研究主要性3、仿制药杂质研究基本要求3第3页1、杂质定义、分类及起源杂质定义：任何影响药品纯度物质杂质分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质－包含工艺中引入杂质和降解产物等，可能是已知或未知无机杂质－原料药和制剂生产或传递过程中产生杂质，通常是已知残留溶剂－原料药及制剂生产过程中使用公德有机溶剂，普通含有已知毒性一、概述4第4页1、杂质定义、分类及起源杂质起源：工艺杂质、降解产物等工艺杂质－工艺过程中引入杂质，包含反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等降解产物－由药品降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药品结构特征亲密相关一、概述5第5页2、杂质研究主要性确保药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵照一个基本标准药品质量稳定可控是确保药品安全有效前提和基础杂质研究是药品质量研究一项主要内容，杂质研究和控制是药品质量确保关键要素之一杂质研究与工艺研究、质量研究其它项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在亲密关系，直接关系到上市药品质量及安全性一、概述6第6页2、杂质研究主要性药理活性或毒性杂质－－安全性普通杂质，控制纯度－－有效性杂质产生原因－－优化工艺，提升生产水平重点关注可能对人体引发生理和/或副作用物质一、概述7第7页2、杂质研究主要性国内现实状况：对杂质研究主要性认识不够杂质分析方法研究缺乏针对性杂质程度确实定缺乏依据忽略杂质研究与其它研究工作联络一、概述8第8页3、仿制药杂质研究基本要求（1）指导标准对杂质研究普通性要求杂质谱分析：依据工艺、结构特征和降解路径可靠研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性等合理程度：程度依据、安全性资料杂质研究普通性要求一样适合用于仿制药一、概述9第9页3、仿制药杂质研究基本要求（2）杂质研究程度要求原料药杂质程度一、概述最大日剂量汇报程度判定程度质控程度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15％或1.0mg（取最小值）＞2g0.03%0.05％0.05％10第10页3、仿制药杂质研究基本要求（2）杂质研究程度要求制剂杂质程度一、概述汇报程度最大日剂量≤1g＞1g程度0.1％0.05％判定程度最大日剂量＜1mg1mg～10mg＞10mg～2g＞2g程度1.0％或5ug（取最小值）0.5％或20ug（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1％质控程度0.05%＜10mg10mg～100mg＞100mg～2g＞2g0.03%1.0％或50ug（取最小值）0.5％或200ug（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15％11第11页3、仿制药杂质研究基本要求（3）仿制药杂质研究特点和基本考虑特点研究基础：被仿产品相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作主要参考）研究目标：杂质水平不超出被仿产品基本考虑结合杂质研究指导标准要求、被仿产品信息开展工作一、概述12第12页二、仿制原料药杂质研究基本思绪1、杂质谱分析2、被仿产品杂质分析3、杂质对比研究4、杂质程度确实定5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究关系13第13页二、仿制原料药杂质研究基本思绪1、杂质谱分析：依据合成工艺，分析可能产生杂质基于结构特征，分析可能降解产物经过强制降解试验，分析潜在降解产物，考查样品在酸、碱、高温、光照、氧化等原因影响下降解产物。必要时，可依据情况进行以上原因综合存在时强制降解试验14第14页二、仿制原料药杂质研究基本思绪2、被仿品杂质分析：经过被仿制药品质量标准进行分析部分品种国家标准中有已知杂质检验收入EP、BP、USP品种，经过其质量标准，可得到更多已知杂质信息经过被仿制药品实际测定结果进行分析采取适当检验方法（如LC/MS等），对被仿制药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿制药品是否有良好研究基础应选择有良好研究基础原发厂产品15第15页二、仿制原料药杂质研究基本思绪3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制品实测结果杂质种类，与被仿制品比较，是否有新杂质出现杂质含量：是否超出被仿制品对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超出判定程度新杂质：各杂质含量不超出被仿品（试制品杂质控制到达了研究目标）杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超出判定程度新杂质，但杂质含量超出了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）16第16页二、仿制原料药杂质研究基本思绪3、杂质对比研究：对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂质谱与被仿品不一致，有超出判定程度新杂质，但已知杂质含量不超出被仿品－判定新杂质结构采取合成成份分离技术取得杂质，经过各种测试伎俩对杂质结构进行综合分析，以确证杂质结构－分析产生新杂质原因，杂质含量不能降至判定程度以下，应按照前述杂质研究决议熟，进行后续研究杂质谱与被仿品不一致，有超出判定程度新杂质，且已知杂质含量超出被仿品－改进工艺，降低杂质水平合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制反应条件控制：精制方法等17第17页二、仿制原料药杂质研究基本思绪4、杂质程度要求：确定依据指导标准要求（原料药杂质程度要求：汇报程度、判定程度、质控程度）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量）相关文件资料18第18页二、仿制原料药杂质研究基本思绪4、杂质程度要求：直接采取被仿品质量标准中程度前提－被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善－被仿品质量标准中检测方法适合用于试制样品－试制样品杂质水平不超出被仿品（杂质种类、杂质含量）19第19页二、仿制原料药杂质研究基本思绪4、杂质程度要求：以被仿制药品质量标准中方法及程度为基础，增加对单一杂质控制前提－被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善－被仿品质量标准中检测方法适合用于试制样品－试制样品杂质水平不超出被仿品有超出判定程度新杂质，经工艺研究后仍未降至判定程度以下，但已确证结构，有安全性数据支持，依据样品实际杂质水平、安全性资料可支持杂质水平综合考虑杂质程度20第20页二、仿制原料药杂质研究基本思绪4、杂质程度要求：依据指导标准、对比研究结果确定程度适合以下情况－被仿品质量标准中杂质控制方法不完善－被仿品质量标准中无相关物质检验项－试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异依据指导标准中程度要求、样品实际杂质水平、安全性资料可支持杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质程度，与新药杂质程度确定标准一致21第21页二、仿制原料药杂质研究基本思绪4、杂质程度要求：已知杂质程度在杂质安全性得到充分验证前提下考虑生产工艺与分析方法正常波动、产品稳定性选择工艺相对成熟、批数多、批量靠近工业化生产样品杂质程度：平均值+3×SD22第22页二、仿制原料药杂质研究基本思绪4、杂质程度要求：未知杂质程度：不能超出指导标准要求总杂质程度指导标准对总杂质程度未提出明确要求，主要是考虑到每个药品实际情况不一样，难以给出固定程度要求在质量标准中制订总杂质程度时，普通可依据各批样品中总杂质实测值及长久留样试验结果综合考虑确定前提条件：各已知杂质和未知杂质符合程度要求23第23页二、仿制原料药杂质研究基本思绪5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究关系：杂质研究与制备工艺制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）杂质研究结果验证制备工艺可行性杂质研究结果为优化制备工艺提供主要信息杂质检验方法验证需要制备工艺中相关信息支持杂质研究与稳定性杂质研究（降解路径、降解产物）时稳定性研究主要内容，时贮藏条件选择主要依据杂质程度需要结合稳定性考查结果确定24第24页三、仿制制剂杂质研究基本思绪1、制剂杂质起源分析2、被仿产品杂质分析3、杂质对比研究4、杂质程度确实定5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究关系25第25页三、仿制制剂杂质研究基本思绪1、制剂中杂质起源分析：原料药引入杂质降解产物（制剂杂质研究重点）制剂制备过程中产生杂质贮藏期间降解产物原料药与辅料相互作用产生杂质复方制剂各组分相互作用产生杂质26第26页三、仿制制剂杂质研究基本思绪1、制剂中杂质起源分析：降解产物确实定经过制剂强降解试验（光、热、湿、氧化、酸、碱）进行分析在原料药进行强制降解试验基础上，用制剂进行强制降解试验，可深入了解药品与辅料间相互作用比较考查制剂制备前后杂质情况改变明确制剂制备过程产生杂质考查稳定性试验样品（加速试验及长久试验）杂质情况明确制剂在贮藏条件下产生降解产物27第27页三、仿制制剂杂质研究基本思绪1、制剂中杂质起源分析：复方制剂中杂质起源归属研究杂质分析预测：原料药引入杂质、降解产物经过对各原料药化学结构、理化性质、稳定性等分析，预测复方制剂中可能存在降解产物原料药及单方制剂易出现降解产物在复方中普通也存在经过对各原料药化学结构分析，初步判断主药之间是否也存在相互作用而产生杂质可能性－－将预测结构与实际测定结果进行比对28第28页三、仿制制剂杂质研究基本思绪1、制剂中杂质起源分析：复方制剂中杂质起源归属研究经过试验研究对杂质起源进行归属检测方法普通才应经验证HPLC梯度洗脱法比较各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品图谱，确定制剂色谱图中辅料峰，由各原料药引入杂质峰比较原料药色谱图与原料药混合物色谱图，初步确定原料药之间是否忧相互作用比较原料药混合物、辅料、原辅料混合物图谱，初步确定原辅料之间是否有相互作用比较原辅料混合物与制剂色谱图，初步确定制剂制备过程是否引发主药降解和杂质增加29第29页三、仿制制剂杂质研究基本思绪1、制剂中杂质起源分析：复方制剂中杂质起源归属研究经过试验研究对杂质起源进行归属对各原料药、原料药按百分比混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品分别进行影响原因试验（光、热、湿），测定试验前后样品图谱，并进行比较分析明确制剂中各药品在强光、高温、高湿条件下主要降解产物对复方制剂中降解产物进行归属基本确定药品与药品之间、药品与辅料之间在猛烈条件下是否存在相互作用，是否产生新杂质30第30页三、仿制制剂杂质研究基本思绪1、制剂中杂质起源分析：复方制剂中杂质起源归属研究经过试验研究对杂质起源进行归属对各原料药、原料药按百分比混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品分别进行稳定性加速试验，测定不一样时间样品图谱并进行比较分析，并与长久留样试验结果进行比较深入明确复方制剂中各杂质归属明确各药品在加速试验条件下及普通贮藏条件下主要降解产物。研究过程中还要注意外观性状、主药含量等改变，与杂质加查结果相互印证。另外，试验研究过程也可深入验证检验方法及色谱条件是否可有效分离检出制剂中杂质31第31页三、仿制制剂杂质研究基本思绪2、被仿制剂杂质分析：经过被仿制剂质量标准进行分析当前制剂国家标准中进行已知杂质检验品种极少收入EP、BP、USP制剂品种，可得到更多已知杂质信息经过被仿制制剂实际检测结果进行分析采取适当检测方法，对被仿制制剂进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析，应选择邮良好研究基础原发厂产品，并关注其贮藏时间32第32页三、仿制制剂杂质研究基本思绪3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制制剂实测结果杂质种类：是否有新杂质出现杂质含量：是否超出被仿药品对比制剂与所用原料药杂质情况重点关注：含量增加杂质；制剂中出现新杂质33第33页三、仿制制剂杂质研究基本思绪3、杂质对比研究：杂质对比研究结果分析及后续研究工作考虑基本思绪与原料药一致关注制剂杂质程度要求与原料药区分例：日剂量100mg药品，原料药杂质汇报程度为0.05％，判定程度为0.10％，质控程度为0.15％；制剂分别为0.1％，0.2％和0.5％关注制剂所用原料药质量关注制剂处方及制备工艺合理性，必要时经过改进处方工艺，降低杂质水平34第34页三、仿制制剂杂质研究基本思绪4、杂质程度确定：基本思绪与原料药一致确定依据：指导标准要求、被仿品质量标准、被仿品实测结果、试制样品研究结果、相关文件资料依据详细品种不一样情况，采取一下不一样方式直接草原被仿品质量标准中程度以被仿品质量标准中方法及程度为基础，增加对单一杂质控制依据指导标准、对比研究结果确定程度35第35页三、仿制制剂杂质研究基本思绪5、杂质研究与处方工艺、稳定性研究关系：杂质研究与处方工艺处方工艺对杂质水平有主要影响在原料药符合要求前提下，仿制药制剂处方工艺实际上决定了产品杂质水平是否可接收杂质研究是评价处方工艺合理性可行性主要依据若制剂中杂质水平超出预期目标，应改进完善处方工艺分析造成杂质增加原因（处方原因和/或工艺原因），针对性完善处方工艺36第36页三、仿制制剂杂质研究基本思绪5、杂质研究与处方工艺、稳定性研究关系：杂质研究与制剂稳定性杂质研究是稳定性研究主要内容，稳定性研究中杂质考查结果也是评价制剂处方工艺合理可行性主要依据杂质程度需要结合稳定性考查结果确定37第37页四、实例分析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思绪（重点讨论原料药）2、盐酸艾司洛尔杂质研究思绪（重点讨论制剂）38第38页四、实例分析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思绪基本情况为β1受体阻滞剂，是心血管临床惯用药品之一原研发企业为阿斯利康（AstraZeneca）企业国内外已经上市多年，上市剂型有片剂、注射液等当前国内有原研发企业产品及仿制药上市原料药及其制剂质量标准也已收载与中国药典、USP、BP、EP39第39页四、实例分析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思绪杂质程度要求最大日剂量：静脉20mg/天，口服400mg/天原料药杂质程度汇报程度0.05％，判定程度0.1％，质控程度0.15％制剂杂质程度汇报程度0.1％，判定程度0.2％，质控程度：注射剂0.5％，口服0.2％40第40页四、实例分析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思绪杂质控制标准比较中国药典原料药：TLC法，杂质不得过1.0％制剂：无相关物质检验项BP：对12个已知杂质进行控制原料药：TLC法检验杂质M、N、O大于0.2％但小于0.5％杂质不超出1个；HPLC法检验杂质A、B、C、D、E、F、G、H、J，单个杂质不得过0.3％，总杂质不得过0.5％制剂：HPLC法检验项，方法及程度与原料药相同USP原料药：TLC法，杂质不得过1.0％制剂：无相关物质检验项41第41页四、实例分析杂质谱分析BP：质量标准中明确了12个已知杂质链接