《NCCN 食管和食管胃结合部癌临床实践指南（2026 V1 版）》解读

《NCCN食管和食管胃结合部癌临床实践指南（2026V1版）》解读【摘要】2025年12月10日，美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）发布了《食管和食管胃结合部癌临床实践指南（2026V1版）》。本文对该指南的核心更新内容进行深入解读，重点包括：首次将痛苦程度评估纳入诊疗流程、量化T1b期肿瘤浸润深度、将FLOT方案提升为食管腺癌围术期系统治疗的1类首选推荐、强化微创食管切除术的推荐级别，以及规范人表皮生长因子受体2等生物标志物的命名与检测等关键领域。通过系统剖析上述更新要点，旨在为我国食管癌临床规范化诊疗提供实践参考。【关键词】食管癌；食管胃结合部癌；美国国立综合癌症网络指南；指南解读食管癌是威胁人类健康的恶性肿瘤之一。最新全球癌症统计数据GLOBOCAN2022显示，食管癌在全球癌症发病率中居第11位，同时是第7大常见癌症死亡原因[1]。中国的食管癌疾病负担仍较为沉重，呈现出以鳞癌为主、地区分布差异显著等流行病学特征[2]。随着更多循证医学证据的积累，食管癌诊疗流程亟待更新。2025年12月10日，美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）发布了《食管和食管胃结合部癌临床实践指南（2026.V1版）》[3]。与《食管和食管胃结合部癌临床实践指南（2025.V4版）》[4]相比，新版指南不仅在治疗方案上依据ESOPEC[5]、DESTINY-Gastric04[6]等最新重磅研究对循证证据等级进行了调整，更在患者心理痛苦评估、T1b期肿瘤浸润深度量化以及病理术语规范化等细节方面做出了精细化修订。为深入理解国际前沿诊疗规范的发展趋势，指导我国临床实践，本文对该最新指南在食管癌检查评估、病理与生物标志物检测、内镜分期与治疗原则、外科原则及系统治疗等方面的主要更新要点进行系统解读。1检查与评估癌症患者中痛苦患病率达20%～62%。NCCN将“痛苦”定义为一种涵盖心理、社会、精神及生理维度的不愉快体验，并将其视为继体温、脉搏等传统生命体征之后的“第六大生命体征”，其可对患者生理和心理造成多重不良影响，甚至降低治疗依从性[7-10]。新版指南在“检查评估（ESOPH-1*）”路径中新增条目：“评估痛苦程度”，并以脚注的形式注明具体评估方法参考《NCCN痛苦温度计与问题清单》进行。这一更新旨在将多维度的困扰因素纳入肿瘤患者的基础评估，强调在关注肿瘤本身的同时，也应重视情绪压力、社会困境等因素对治疗的影响。《NCCN痛苦温度计与问题清单》包括两个部分：一是用于快速评分的痛苦温度计（0～10分），评分≥4分判定为存在显著临床痛苦，提示需要进一步评估和干预；二是涵盖44个条目的问题清单，明确纳入“健康的社会决定因素”，如经济负担、社会支持、居住环境、文化/语言障碍等[11]。若患者因低收入难以承担治疗费用，或因独居缺乏照护而产生痛苦，这些社会因素将直接影响治疗依从性。该工具通过量化上述多维度指标，精准识别痛苦来源，使食管癌诊疗更贴近患者的真实生存状态，从而提升治疗效果与生活质量，值得临床关注。2治疗路径2.1cT4b期食管癌的治疗对于cT4b期食管癌患者，如何在实现肿瘤局部控制的同时防范致死性并发症，是临床治疗决策中的关键挑战。基于不同受侵脏器的解剖特性，新版指南在鳞癌（ESOPH-4）和腺癌（ESOPH-13）“身体适宜患者的初始治疗”路径中，将cT4b期食管癌治疗路径修订为：“若肿瘤侵犯气管、大血管或心脏，可考虑单纯化疗”。与既往版本相比，新版指南在考虑单纯化疗的适用情形中删除了“椎体侵犯”。指南保留对侵犯气管、大血管或心脏患者考虑单纯化疗的推荐，本质上是一种规避医源性致死风险的策略。对于侵犯气管或主动脉的肿瘤，单纯化疗可在规避致命性穿孔或出血风险的同时，延缓肿瘤进展，控制潜在的全身微转移，而放化疗联合虽能有效杀灭肿瘤细胞，但肿瘤快速退缩后若组织缺损修复不足，可能引发食管气管瘘或大血管破裂出血，而此类并发症通常具有致命性。新版指南剔除椎体侵犯患者仅接受单纯化疗的推荐，主要基于单纯化疗存在治疗不足风险的考虑。与气管或主动脉不同，椎体为实性骨结构，食管穿孔或大出血的风险较低。系统性化疗对椎体侵犯所致局部浸润的控制能力较弱，难以有效缓解骨膜受侵引起的疼痛。相比之下，放射治疗是控制骨转移性疼痛、缓解脊髓压迫的重要治疗手段。因此，让无或低穿孔风险的椎体侵犯患者回归标准的根治性放化疗路径，既能借助放疗的局部优势有效缓解骨痛，也能为其争取最大的治疗机会。2.2非手术候选者的治疗食管壁由内向外依次分为黏膜层（包括上皮层、固有层和黏膜肌层）、黏膜下层、肌层及外膜。当肿瘤穿透黏膜肌层进入黏膜下层时，即为T1b期。然而，并非所有T1b期肿瘤的预后风险均相同。在针对非手术候选者的鳞癌（ESOPH-8）和腺癌（ESOPH-19）管理路径中，2025V4版指南和新版指南均认为，对于pT1bN0期患者，行内镜下切除术联合/不联合消融术治疗后，可选择内镜监测，或针对具有不良预后特征的肿瘤考虑根治性放化疗。新版指南对不良预后特征的具体标准进行了修订。在鳞癌方面，以脚注的形式将其内容修订为：“不良预后特征包括淋巴管浸润（lymphaticvesselinvasion,LVI）、低分化组织学类型、黏膜下浸润深度≥200μm、切缘阳性，和/或肿瘤最大径≥2cm”。在腺癌方面，对应内容修订为：“不良预后特征包括LVI、低分化组织学类型、黏膜下浸润深度>500μm、切缘阳性，和/或肿瘤最大径≥2cm”。该修订明确了浸润深度的量化阈值：将T1b期鳞癌以200μm为界线分为低危（＜200μm）与高危（≥200μm）；将T1b期腺癌以500μm为界线分为低危（≤500μm）与高危（＞500μm）。食管鳞癌与腺癌在淋巴结转移风险上存在差异。鳞状上皮下淋巴管网络极为丰富，因此鳞癌细胞一旦突破黏膜肌层进入黏膜下层（T1b期），即使浸润深度较浅，淋巴结转移的风险也可显著增加。相比之下，食管腺癌发生淋巴结转移的倾向相对较晚，其阈值通常更高[12]。当癌细胞浸润深度达到危险阈值后，单纯内镜下切除通常难以达到根治效果。这一修订直接影响了内镜下切除术后的临床决策。若病理显示鳞癌浸润深度＜200μm，或腺癌浸润深度≤500μm且不伴有其他高危因素，通常被视为治愈性内镜切除，后续以监测为主。若鳞癌浸润深度≥200μm，或腺癌浸润深度＞500μm，则患者被归类为具有不良预后特征。对于此类患者，即使其不适合接受手术治疗，指南仍建议追加根治性放化疗，以覆盖潜在的淋巴结区域，从而争取更满意的预后。新版NCCN指南引用了美国胃肠病协会（AmericanGastroenterologicalAssociation，AGA）临床实践更新[13]作为该修订的循证依据。该文献指出，食管鳞癌黏膜下浸润深度＜200μm是内镜黏膜下剥离术的扩大适应证；食管腺癌在浸润深度＜500μm且无其他高危因素时符合治愈性内镜切除标准，一旦浸润深度≥500μm或伴有分化差、LVI，淋巴结转移风险即处于高危水平。需注意，新版NCCN指南对腺癌治愈性内镜切除的定义为“≤500μm且无其他高危因素”，与AGA文献中的“＜500μm”存在细微阈值差异。推测这一调整是指南综合考量了其他权威学会共识的结果，例如欧洲胃肠内镜学会指南更新数据显示：腺癌黏膜下浸润≤500μm、中高分化且无LVI时，淋巴结转移风险仅为1.4%～1.9%，属于低危水平[12]。无论各指南在阈值界定上存在何种细微差异，其核心共识均为：结合浸润深度与病理特征，对早期食管癌进行精细化风险分层，最终实现对高危患者的精准强化治疗，同时避免对低危患者的过度干预，从而最大化提升治疗获益与安全性。2.3局部复发患者的分层管理根治性治疗后出现局部复发虽常提示预后不良，但临床实践表明，局部复发并非意味着不可治愈。对于根治性放化疗后局部复发患者，挽救性食管切除术尽管并发症风险较高，但仍可为部分患者提供长期生存机会。Swisher等[14]及Marks等[15]的研究显示，行挽救性手术患者的5年生存率可达25%～32%。此外，部分术后局部复发的患者也有机会通过同步放化疗获得长期生存甚至实现治愈。基于上述认识，新版指南对鳞癌（ESOPH-10）和腺癌（ESOPH-21）“姑息治疗”的路径标题进行了修订，将其调整为“不可切除的局部晚期、转移性疾病”，并删除了原标题中的“局部复发”一词。这一修订旨在引导临床医生在复发处理阶段（ESOPH-9/ESOPH-20）应对患者进行充分评估，存在治愈可能的局部复发不应纳入姑息治疗，无治愈潜力的局部复发、不可切除的局部晚期及转移性疾病，方采用姑息治疗策略。2.4围术期系统治疗及术前放化疗ESOPEC研究显示，与术前放化疗（CROSS方案）相比，围术期化疗（FLOT方案）可显著改善患者的生存状况（3年总生存率：57.4%比50.7%，P=0.010）[5]。该研究中FLOT方案具体给药方式为：氟尿嘧啶2600mg/m²、亚叶酸钙200mg/m²、奥沙利铂85mg/m²、多西他赛50mg/m²，于第1天静脉给药，每14天重复1个周期，术前和术后各进行4个周期。针对ESOPEC研究中患者复发模式进行的分析显示，相较于CROSS方案组，FLOT方案组3年无复发生存率更高（54.5%比39.0%，P=0.005）；尽管两种方案的局部区域复发率相近，但FLOT方案能显著降低远处复发风险（3年累积复发率：31.5%比47.2%，P=0.002）[16]。基于上述证据，证实FLOT围术期系统治疗较术前放化疗具有明确的生存获益。故新版指南在针对腺癌（ESOPH-13）“身体适宜患者的初始治疗”路径中，对以下人群的治疗推荐进行了修订：cT2,N0（伴有高危病变：LVI、肿瘤最大直径≥3cm、低分化）、cT1b-cT2,N+或cT3-cT4a，任意N。推荐内容由原来的“围术期系统治疗（首选）”修订为“围术期系统治疗（1类推荐）（首选）”，进一步明确FLOT围术期系统治疗的优先地位，为临床提供了最高级别推荐依据。原次选推荐“计划行食管切除术的术前放化疗”现修订为“术前放化疗”，并在术前放化疗疗效评估（ESOPH-15）的路径标题“术前放化疗”中新增了脚注：“对于临界可切除肿瘤、医学上不适宜手术或不适合FLOT方案的患者，可考虑术前放化疗。术后可根据需要给予检查点抑制剂治疗（ESOPH-18）”。此次修订拓展了“术前放化疗”的适用范围，删除了“计划行食管切除术”的限定，明确其不仅适用于计划手术的患者，也可作为交界性可切除肿瘤、手术不耐受患者或无法耐受FLOT方案患者的治疗选择。术前放化疗后的治疗策略依据疗效评估（ESOPH15）制定：若评估结果为无疾病证据或局部病变持续存在，则首选食管切除术；对于无疾病证据的患者，亦可选择观察（2B类推荐）；若为不可切除或转移性病变，则转入姑息治疗。对于接受术前放化疗且R0切除后仍有病理残存病灶的患者，指南推荐使用纳武利尤单抗进行辅助治疗（ESOPH-18，1类推荐）。同时，新版指南对围术期系统治疗（ESOPH-14）中疗效评估的结局部分进行了修订。2025.V4版指南推荐：接受围术期系统治疗后，若患者拒绝手术或医学上不适宜手术，可行根治性放化疗，若评估为不可切除或转移性疾病，则进入姑息管理。修订后将“拒绝手术”与“不可切除疾病”合并，其共同治疗路径为根治性放化疗；单独列出“医学上不适宜手术”，提供“根治性放化疗”或“姑息治疗”的双重选择；而“转移性病变”予以姑息管理。由于原路径对不同临床情境区分度不足，易致临床决策混淆，此次修订通过细化分层、贴合临床实际，使疗效评估后的治疗选择更为精准。2.5增强CT疗效评估FDG-PET/CT扫描凭借其代谢与解剖双重成像优势，有助于评估放化疗患者的远处淋巴及血行转移情况，已在食管癌疗效评估中确立了首选地位[17-18]。通常情况下，若已完成FDG-PET/CT检查，可免除重复的诊断性增强CT监测。然而，新版指南在多个疗效评估路径中强调了增强CT在特定情境下不可替代的解剖学评估价值。这些路径包括：鳞癌术前放化疗、鳞癌根治性放化疗（ESOPH-5）、腺癌围术期系统治疗（ESOPH-14）、腺癌术前放化疗、腺癌根治性放化疗（ESOPH15）及微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）/错配修复缺陷（deficientmismatchrepair,dMMR）腺癌新辅助或围术期免疫检查点抑制剂治疗（ESOPH-16）。在上述路径中，针对“胸部/腹部增强CT检查（若已完成FDGPET/CT检查则非必需）”的描述后，新增脚注内容为：“如治疗前CT发现的病灶（如肺部小结节）需在治疗后进行更精确的解剖学评估，或治疗后PET检查发现了值得进一步精确评估的新病灶，则应考虑进行增强CT检查”。该修订旨在明确：对于代谢不活跃或体积微小的病变（如肺部小结节），PET/CT的空间分辨率有限，可能存在假阴性，而增强CT可弥补这一不足，提供更清晰的形态学细节以追踪病灶变化。对于PET提示的新发高代谢灶，增强CT有助于鉴别炎症等假阳性情况，并精确界定病灶与毗邻血管、器官的关系。这一更新提示，临床实践中应根据患者具体病灶特征，灵活联合应用增强CT，以确保疗效评估的精确性，从而为后续食管切除术或放化疗方案的制定提供坚实依据。3内镜分期和治疗原则3.1诊断传统的Barrett食管（Barrett’sesophagus,BE）内镜监测通常采用四象限活检。然而，由于BE病变呈灶性分布且肉眼难以识别，单纯依靠钳夹活检存在显著的采样误差。新版指南在“内镜分期和治疗原则（ESOPH-A1/8）”的诊断部分进行了修订。将第4条在原内容“应使用标准尺寸内镜活检钳进行多点活检（6～8块），以提供足够的材料用于组织学和分子学判读在BE内镜监测中，建议使用大号活检钳以检测异型增生”的基础上新增了“对于已知或疑似BE患者，可使用广域经上皮采样（wide-areatransepithelialsampling,WATS）作为活检钳活检的安全有效补充”。WATS联合计算机辅助三维分析是一种相对较新的采样技术，通过对BE黏膜进行摩擦性刷检，并结合计算机辅助病理分析以识别异常细胞，可能有助于提高BE患者食管异型增生的检出率。研究表明，活检联合WATS采样切实可行，可将高级别异型增生/食管腺癌的绝对检出率提升14.4%[19]。依据美国胃肠内镜学会发布的指南[20]及Suresh等[21]的Meta分析，新版指南明确将WATS列为活检钳活检的安全有效补充手段。第5条原内容为“内镜切除成功后，可能需要对残留BE进行切除和/或消融治疗。此外，还需进行密切的内镜监测”。现修订为：“在BE区域内或鳞状黏膜区域内发现的最大径≤2cm的结节性病变，应通过内镜切除术进行完整的组织学评估。内镜切除成功后，可能需要对残留的BE进行切除和/或消融治疗。此外，还需进行密切的内镜监测”。对于最大径≤2cm的小结节性病变，指南推荐行内镜切除术，因其相较于内镜超声能更精准地提供肿瘤浸润深度信息[22-23]。通过完整切除病变并送检，可准确获取肿瘤浸润深度、分化程度及是否存在LVI等关键信息[24-26]，从而决定后续是否需要进一步治疗（如消融术或手术切除），或是否可将内镜切除术视为根治性治疗。而对于病灶最大径＞2cm的结节性病变，由于病灶偏大、浸润风险更高，不适用于内镜优先诊疗模式。临床需结合病变分期，制定外科手术、放化疗等综合治疗方案。本次修订清晰划分不同大小结节病变的诊疗策略，既规范了小病灶早期精准评估流程，也划定了内镜治疗适用范围，有效指导临床合理选择诊疗方式。3.2筛查BE是食管腺癌的癌前病变，二者的危险因素（如反流、肥胖、吸烟等）高度重叠。基于此，新版指南对食管和食管胃结合部癌的“内镜分期和治疗原则（ESOPH-A1/8）”中的筛查部分进行了修订。第3条修订为：“2022年AGA发布的临床实践更新建议，对于具有至少3个确定的食管腺癌危险因素的个体，可考虑使用标准上消化道内镜进行筛查。这些危险因素包括：男性、非西班牙裔白人、年龄>50岁、吸烟史、慢性胃食管反流病、肥胖，或有BE/食管腺癌家族史。非内镜细胞收集装置可作为筛查BE的一个选项”。相较于既往版本，新版指南将“确定的BE和食管腺癌危险因素”修订为“确定的食管腺癌危险因素”，在强调“食管腺癌危险因素”的同时，自然也涵盖了BE的高危人群。非内镜细胞收集装置是一种微创技术。患者吞服胶囊装置后，其在胃内溶解并释放出海绵或球囊，通过牵引线回拉装置，刮取食管表层细胞，进而进行生物标志物检测。该技术可作为一种更便捷、更易被接受的BE初筛手段[27-28]。因此，新版指南认为可将非内镜细胞收集装置作为筛查BE的一个选项。随着生物工程技术的进步，新一代非内镜细胞收集装置不再局限于“海绵”形态的胶囊，而是采用气囊、三维网状结构等更高效的设计，可扩大食管黏膜采样范围、提高细胞采集量与完整性。第4条修订为：“2022年ACG指南推荐，对于患有慢性胃食管反流症状且具有3个及以上BE额外危险因素（包括男性、年龄>50岁、白人种族、吸烟、肥胖以及一级亲属有BE或食管腺癌家族史）的患者，进行一次筛查性内镜检查。AGA指南还建议，可吞咽的非内镜胶囊装置结合生物标志物是内镜筛查BE的可接受替代方案（证据质量极低，推荐强度为条件性推荐）。”该修订将“非内镜胶囊海绵装置”调整为“非内镜胶囊装置”，旨在涵盖更广泛的非内镜采样技术。3.3治疗随着内镜技术的普及，早期食管癌的内镜切除率不断提高。然而，术后如何精准评估复发风险并决定是否追加干预，始终是临床关注的焦点。新版指南在“内镜分期和治疗原则”部分，对早期鳞癌（ESOPH-A2/8）及早期食管高级别异型增生/腺癌（ESOPH-A3/8）内镜治疗后“评估是否达到根治性切除”路径进行了修订。对于鳞癌，新增浸润深度≥200μm的阈值，明确鳞癌浸润深度≥200μm属于非治愈性切除，需经多学科审查后追加手术或放化疗。对于高级别异型增生/腺癌，则直接定义了治愈性切除的特征：小病灶（最大径≤2cm）、表浅浸润（T1a期，或T1b期浸润深度≤500μm）、高分化或中分化、完整切除且侧切缘及基底切缘均为阴性。同时，将腺癌的浸润深度标准从“<500μm”调整为“≤500μm”。这一调整与鳞癌“<200μm”的严苛标准形成呼应，凸显了二者在生物学行为上的差异。在临床决策层面，指南对“内镜初始治疗原则（ESOPH-A5/8）”的第1条和第3条进行了修订，强调内镜切除后多学科审查的核心作用。修订后，要求结合肿瘤大小、分化程度、浸润深度、LVI及切缘状态5大要素进行集体研判，取代了既往由内镜医生单独决策的模式。在分期管理上，指南基于内镜切除术后病理结果制定分层治疗策略：pT1a期（肿瘤侵犯固有层或黏膜肌层）：若无高危因素，即可视为治疗充分。T1b期：实施精准分层。低危患者：需同时满足肿瘤≤2cm、无LVI、分化良好、切缘阴性，且腺癌浸润深度≤500μm或鳞癌浸润深度<200μm。此类患者无需追加治疗。高危患者：需启动补救性食管切除术，或选择系统治疗/放化疗。4病理检查与生物标志物检测原则4.1内镜病理报告鉴于内镜治疗路径中已确立了浸润深度的具体量化标准，新版指南将“内镜切除：分析/判读/报告”部分的第4条予以修订，明确内镜病理报告应常规标注黏膜下浸润深度（以μm为单位，如果可能）。该修订要求病理医师精确测量肿瘤突破黏膜肌层后向深部侵犯的距离，并以“μm”为单位报告具体数值，从而确保临床实践中能够依据确切的浸润深度，为患者制定最适宜的后续治疗方案。4.2HER2（ERBB2）过表达或扩增的评估人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）通常指代细胞表面的受体蛋白，是临床医生和病理医生在免疫组化检测中常用的术语。而ERBB2则是该受体蛋白对应的官方基因符号。随着二代测序（next-generationsequencing,NGS）技术在临床的广泛应用，NGS报告中通常使用基因名称（如“ERBB2扩增”）而非蛋白名称（如“HER2过表达”）。为统一术语并衔接不同检测平台的表达习惯，新版指南在全文范围内出现的“HER2过表达”统一增加“ERBB2”标注。例如，“食管和食管胃结合部癌HER2过表达或扩增的评估”，修订为“食管和食管胃结合部癌HER2（ERBB2）过表达或扩增的评估”。该修订旨在帮助临床医生将NGS报告中的“ERBB2扩增”与临床常规用语中的“HER2阳性”无障碍对应，消除因术语差异可能导致的理解偏差、决策困惑或治疗延误。4.3微卫星不稳定性或错配修复检测微卫星不稳定性（microsatelliteinstability,MSI）或错配修复（mismatchrepair，MMR）状态已成为指导食管及食管胃结合部癌治疗不可或缺的生物标志物。为进一步优化该标志物的临床筛查路径，新版指南在MSI或MMR检测（ESOPHB5/7）第1条中作出修订，将原有表述“通过PCR、NGS检测MSI”调整为“通过PCR或NGS检测MSI，或通过IHC检测MMR状态”。这一修改明确了临床医生可依据样本条件、实验室能力及检测目的选择适合的初筛手段。4.4程序性死亡配体1检测程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand1,PD-L1）已成为指导肿瘤免疫治疗决策的关键分子标志物。然而，不同检测平台与评分标准之间的差异常给临床判读带来困扰。新版指南在“PD-L1检测（ESOPH-B5/7）”第1条中做出了重要修订：“PD-L1检测应仅在《临床实验室改进修正案（clinicallaboratoryimprovementamendments,CLIA）》认证的实验室进行，且应使用伴随诊断测试分析福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixedparaffin-embedded,FFPE）肿瘤组织”。该修订限定了PD-L1检测试剂与平台，明确应优先采用与特定药物临床试验相匹配且经监管部门批准的伴随诊断试剂盒（如Dako22C3、VentanaSP263等），以确保临床检测结果能够真实复现临床试验中的疗效预测价值，避免因检测方法不标准化而导致的假阴性或假阳性结果。在具体评分体系的应用方面，联合阳性评分（combinedpositivescore,CPS）与肿瘤面积阳性（tumorareapositivity,TAP）均为PD-L1表达情况的评价指标，用于筛选免疫治疗获益人群。新版指南对“PD-L1检测（ESOPH-B5/7）”的第2条第②子条进行了修订，在原内容“CPS与TAP评分具有高度一致性，可互换使用”的基础上新增了“任一评分均可用于识别可能从替雷利珠单抗（tislelizumabjsgr）或度伐利尤单抗（durvalumab）治疗中获益的患者”。TAP评分为PD-L1阳性肿瘤细胞和免疫细胞（包括淋巴细胞、巨噬细胞、组织细胞、网状树突状细胞、浆细胞和中性粒细胞）所占面积除以肿瘤总面积，再乘以100%。该推荐的循证依据源自Moehler等[29]的研究，该研究基于替雷利珠单抗三项关键Ⅲ期注册临床试验（RATIONALE-305[30]、RATIONALE-302[31]及RATIONALE306[32]）的数据，采用VentanaSP263试剂盒对胃/食管胃结合部腺癌及食管鳞癌样本进行双重评分。结果显示，两种评分不仅在临床常用关键截断值上表现出显著的统计学一致性，而且在预测总生存期、无进展生存期、客观缓解率及缓解持续时间方面均观察到相似结果，证实TAP评分与CPS评分是具有临床可比性的免疫组化指标。由于TAP在操作流程、判读效率、可重复性、临床适配及技术兼容性上具有显著优势，互换使用时可简化临床检测、灵活选用评分方案。这为指南允许在识别免疫治疗获益人群时互换使用此两种评分提供了坚实的循证医学依据。4.5生物标志物检测随着食管及食管胃结合部癌治疗药物的不断丰富，临床对分子病理的依赖已从单一的基因测序逐步转向多维度的综合评估。基于这一趋势，新版指南在食管及食管胃结合部癌生物标志物检测方面做出了重要调整，指出目前美国食品药品监督管理局已批准多种靶向治疗药物（ESOPH-F）用于食管和食管胃结合部癌的诊疗。免疫组化(immunohistochemistry,IHC)/原位杂交（insituhybridization,ISH）/靶向基因PCR是测定生物标志物的首选初始方法。与此同时，该页面针对靶向生物标志物的相关内容进行了系统修订，明确按检测技术将其分为三大类：（1）IHC：用于检测蛋白表达，如HER2、PD-L1、MMR、CLDN18.2、BRAFV600E、TRK；（2）ISH：用于检测基因扩增或融合，如ERBB2、NTRK、RET；（3）分子检测（PCR、NGS）：用于检测基因突变、扩增或融合，如ERBB2、BRAF、MSI、NTRK、RET、TMB。上述更新细化了每种生物标志物所对应的推荐检测方法。值得特别关注的是，CLDN18.2和RET作为两个关键的生物标志物，分别用于指导新药Zolbetuximab[33-34]和Selpercatinib[35]的临床应用，体现了新版指南对新兴靶向治疗药物及其配套检测策略的高度重视。4.6循环肿瘤DNA在组织样本获取受限或患者无法耐受传统活检的情况下，基于外周血的分子检测已成为识别可靶向基因变异及监测肿瘤克隆演化的重要途径。“液体活检”是一个广义概念，不仅涵盖血液中循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA,ctDNA）的检测，还包括循环肿瘤细胞等多种检测类型。然而，在食管及食管胃结合部癌的临床实践中，相对而言ctDNA积累了更为充分且成熟的临床证据支持[36]。基于此，新版指南将ESOPH-B6/7页的原标题“液体活检”修订为更为精准的“ctDNA”。在具体技术推荐方面，新版指南将原有表述“当组织有限或无法进行传统活检的转移性或晚期食管/食管胃癌患者，可考虑在CLIA认证实验室进行经过验证的基于NGS的综合基因组分析检测”调整为“当组织有限或无法进行传统活检的转移性或晚期食管/食管胃癌患者，可考虑在CLIA认证实验室进行多基因组合检测”。这一修订的核心在于：只要是经过验证、涵盖关键靶点的多基因检测组合，无论其是否属于“综合基因组分析”范畴，只要能够满足临床靶点筛查需求，均可应用于ctDNA检测实践。这一调整体现了指南在技术推荐上从“特定平台”向“功能验证”导向的转变，增强了临床实践中技术选择的灵活性与可及性。5外科原则传统开放术式的食管癌根治术通常创伤较大，术后并发症发生率较高。基于此，新版指南在“外科原则（ESOPH-C2/3）”中新增条目：“鉴于微创食管切除术较开放手术改善了可切除食管癌患者的术后结局，应强烈考虑”。这一推荐得益于三项高水平多中心随机对照试验所构建的坚实证据链。在围术期安全性与术后恢复方面，微创技术展现出明显优于传统开放手术的表现。研究显示，机器人辅助微创食管切除术（robot-assistedminimallyinvasiveesophagectomy，RAMIE）可将总体手术相关并发症发生率从开放手术的80%降至59%，其中以心肺并发症的减少尤为突出，同时可显著减轻术后疼痛并加速功能恢复[37]。MIRO试验[38]进一步证实，混合微创食管切除术不仅可显著降低术后主要并发症风险，在健康相关生活质量方面也表现优异，特别是在术后两年的长期随访中，患者的社会功能和疼痛控制均显著优于开放手术组。在肿瘤疗效与长期生存方面，TIME试验[39]的3年随访数据显示，全微创食管切除术患者的3年无病生存率（40.2%比35.9%）和总生存率（50.5%比40.4%）与开放手术组无统计学差异。综上所述，微创食管切除术在不影响长期生存获益的前提下，确切降低了并发症风险并显著改善了患者的生活质量。基于这一证据，新版指南将其从“可选方案”升级为“强烈考虑”的推荐术式。6系统治疗原则6.1总体原则新版指南在“总体原则（ESOPH-F1/12）”部分对系统治疗结构与概念进行了系统梳理，移除了既往的“方案和给药计划”模块，并重点在以下三个层面做出关键修订：（1）精准靶向层面：明确HER2阳性判读标准。将原有的“HER2过表达阳性”细化为“HER2（ERBB2）阳性（IHC3+或IHC2+且ISH/FISH阳性）”，与病理原则章节相呼应，明确了HER2阳性的病理学金标准，即IHC评分为3+，或IHC评分为2+且经原位杂交（ISH/FISH）证实ERBB2基因扩增阳性。这一修订有助于统一临床实践中HER2状态的判读口径，提升靶向治疗患者筛选的准确性。（2）用药安全层面：新增二氢嘧啶脱氢酶基因（dihydropyrimidinedehydrogenasegene，DPYD）基因检测指引。该部分新增条目指出，有关DPYD检测的更多信息，可参见《NCCN结肠癌指南》。二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidinedehydrogenase，DPD）是氟尿嘧啶在体内的主要代谢酶。若患者携带DPYD基因多态性导致DPD活性缺乏，使用常规剂量的氟尿嘧啶可能引发极其严重甚至致死性的毒性反应（如重度黏膜炎、腹泻、骨髓抑制）。由于美国食品药品监督管理局在卡培他滨说明书中明确要求用药前必须进行DPYD基因检测（紧急用药情况除外），当前临床争议已从“是否需要DPYD基因检测”转向“如何基于检测结果科学调整用药剂量”。对于DPD活性完全缺乏的患者，应避免使用氟尿嘧啶；而对于临床更为常见的部分DPD缺乏患者，过度降低起始剂量可能显著削弱抗肿瘤的近期与远期疗效，而不充分的减量则使患者仍面临较高的严重毒性风险。因此，临床实践中需在规避致死性毒性与保障抗肿瘤疗效之间进行个体化权衡和动态剂量评估[40]。（3）给药便捷性层面：新增帕博利珠单抗皮下注射剂型。该部分新增条目：“皮下注射的帕博利珠单抗联合玻璃酸酶α-pmph可替代静脉注射帕博利珠单抗。其剂量和给药说明与静脉注射不同”。该更新呼应了美国食品药品监督管理局于2025年9月19日批准帕博利珠单抗联合透明质酸酶α-pmph皮下注射剂上市的进展。该剂型适用于12岁及以上成人与儿童患者，可用于所有已获批帕博利珠单抗静脉注射剂型的实体瘤适应证[41]。在保证疗效的前提下，为临床提供了一种更为便捷的给药选择，有助于提升患者治疗的便利性和依从性。6.2新辅助或围术期免疫治疗Cercek等[42]学者开展的Ⅱ期研究显示，对于可接受根治性手术的早期dMMR实体瘤（包括直肠癌与非直肠实体瘤），单用PD-1抑制剂多塔利单抗进行6个月新辅助治疗，在完成治疗的103例患者中，81.6%（84/103）达到临床完全缓解，其中82例成功避免手术并实现器官保留。更为关键的是，117例入组患者的2年无复发生存率高达92%，且95%的患者仅出现可逆的1～2级不良反应（60%）或无任何不良反应（35%），治疗期间及治疗后均未对必要时进行的根治性手术产生不利影响。基于上述突破性证据，新版指南在“新辅助或围术期免疫治疗（ESOPH-F3/12）”的“特定情况下适用”部分，针对MSI-H/dMMR肿瘤新增了治疗方案：“多塔利单抗仅用于MSI-H/dMMR食管及食管胃结合部癌患者的新辅助治疗”。该方案的引入，旨在为MSI-H/dMMR食管癌患者提供一种通过高效免疫治疗实现肿瘤降期、乃至器官保留的潜在治疗路径，体现了指南对“精准豁免手术”这一新兴治疗理念的积极响应。6.3不可手术局部晚期、复发或转移性疾病的系统治疗尽管恩曲替尼[43]、拉罗替尼[44]和瑞普替尼[45]在NTRK融合阳性实体瘤中展现出了显著疗效，但其证据主要来源于Ⅰ/Ⅱ期篮子试验，证据级别有限。随着CheckMate649[46]、KEYNOTE-590[47]、RATIONALE-305[30]及CheckMate648[48]、RATIONALE-306[32]等大型Ⅲ期随机对照试验数据的陆续发布，免疫联合化疗已确立为晚期食管癌一线治疗的最高级别循证医学证据（1类推荐）。基于此，新版指南在不可手术局部晚期、复发或转移性疾病的系统治疗中，对腺癌（ESOPH-F4/12）和鳞癌（ESOPH-F5/12）的一线治疗方案进行了调整，移除了原“特定情况下适用”的方案：“恩曲替尼、拉罗替尼或瑞普替尼用于NTRK基因融合阳性肿瘤（2B类）”。与此同时，在腺癌（ESOPH-F6/12）和鳞癌（ESOPH-F7/12）的二线治疗方案中，该方案仍予保留，但进行了修订：将“NTRK基因融合”修订为“NTRK1/2/3基因融合”，明确涵盖该家族编码TRKA/B/C三种蛋白的全部亚型；相应脚注修订为“瑞普替尼可用于既往接受过TRK靶向治疗后进展的患者”。上述调整传递了明确的临床分层策略：一线治疗应优先选择免疫联合化疗；疾病进展后，若存在NTRK1/2/3基因融合，再启用TRK靶向治疗。此外，指南将“NTRK靶向治疗”修正为“TRK靶向治疗”，精准反映了药物直接作用于细胞膜TRK蛋白激酶而非基因本身，体现了术语使用的科学严谨性。DESTINY-Gastric04研究[6]结果显示，相较于二线标准方案雷莫西尤单抗联合紫杉醇，德曲妥珠单抗为既往接受含曲妥珠单抗方案治疗期间或之后进展的、不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH阳性）食管及食管胃结合部腺癌患者带来了突破性的生存获益：中位总生存期从11.4个月延长至14.7个月，2年总生存率实现翻倍提升（29.0%比13.9%）。基于这一高水平证据，新版指南在腺癌（ESOPH-F6/12）二线治疗或后续治疗推荐中，将HER2阳性患者的首选方案修订为：“德曲妥珠单抗用于HER2阳性食管及食管胃结合部腺癌患者（1类推荐）”，推荐等级从2A类提升为1类，确立了该药在HER2阳性食管胃腺癌二线标准治疗中的核心地位。值得特别关注的是，尽管德曲妥珠单抗在乳腺癌领域已拓展至HER2低表达人群，但DESTINY-Gastric04研究[6]的入组标准严格限定为HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH阳性）。为此，新版指南将表述从“HER2过表达阳性”修订为“HER2阳性”，消除了既往术语的模糊性，明确排除IHC1+或IHC2+/ISH阴性等低表达人群，确保治疗获益仅指向靶点高丰度表达的患者。同时，这一修订也强调了HER2状态的判定不仅依赖蛋白表达水平，还需结合ISH/FISH验证ERBB2基因扩增情况，与病理原则章节的规范形成统一。7生存期原则随着食管及食管胃结合部癌综合治疗水平的不断提升，患者生存期逐渐延长，如何科学、规范地开展第二原发肿瘤的监测与筛查，已成为生存期管理的重要内容。新版指南（ESOPH-J3/4）在“癌症筛查建议（针对平均风险的幸存者）”中新增脚注，明确界定了“平均风险”的判定前提：“不存在以下情况：家族性癌症综合征（如BRCA1/2、Lynch综合征）；未检出致病性胚系变异但存在显著家族史；或其他已知比一般人群能明显增加特定癌症风险的危险因素（如结直肠癌既往史、炎症性肠病、纵隔放疗既往史）”。该新增脚注为食管癌幸存者的第二原发肿瘤筛查构建了严谨的风险分层判定基准，清晰指出“平均风险”的认定需以不具备脚注所列的三类高危情形为前提。一旦患者符合任意一种高危情况，则应执行更为积极且高频的高危人群专属筛查策略，从而最大程度降低因筛查力度不足而导致第二原发肿瘤漏诊的风险。8小结新版指南基于最新循证医学证据，在早期癌精准分层、围术期治疗优化以及晚期靶向与免疫治疗等多个关键领域进行了系统性更新。首次引入的痛苦程度评估，将健康的社会决定因素纳入考量，标志着诊疗理念从单纯的“治病”向“生物-心理-社会”医学模式的深刻转变。T1b期肿瘤浸润深度的量化，推动了早期干预策略与外科手术决策的精细化。FLOT方案地位的提升、德曲妥珠单抗推荐等级的上调以及多塔利单抗等新药的纳入，进一步拓宽了不同分子分型患者的精准治疗选择。然而，面对我国以鳞癌为主的独特流行病学特征及诊疗现状，未来仍需依托多学科协作，结合本土高质量临床研究数据，将国际指南规范与我国临床实践有机融合。通过构建“精准诊疗-人文关怀-全程管理”的综合模式，切实改善食管癌患者的生存质量与远期预后。参考文献[1]BrayF,LaversanneM,SungH,etal.Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2024,74(3):229-263.[2]ChenR,ZhengRS,ZhangSW,etal.PatternsandtrendsinesophagealcancerincidenceandmortalityinChina:ananalysisbasedoncancerregistrydata[J].JNatlCancerCent,2023,3(1):21-27.[3]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:esophagealandesophagogastricjunctioncancers(Version1.2026)[EB/OL].(2025-12-10)[2026-01-31]./guidelines/permission-to-cite-or-use-nccn-content.[4]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:esophagealandesophagogastricjunctioncancers(Version4.2025)[EB/OL].(2025-08-22)[2026-01-31]./guidelines/permission-to-cite-or-use-nccn-content.[5]HoeppnerJ,BrunnerT,SchmoorC,etal.Perioperativechemotherapyorpreoperativechemoradiotherapyinesophagealcancer[J].NEnglJMed,2025,392(4):323-335.[6]ShitaraK,VanCutsemE,GümüşM,etal.Trastuzumabderuxtecanorramucirumabpluspaclitaxelingastriccancer[J].NEnglJMed,2025,393(4):336-348.[7]FunkR,CisnerosC,WilliamsRC,etal.Whathappensafterdistressscreening?Patternsofsupportivecareserviceutilizationamongoncologypatientsidentifiedthroughasystematicscreeningprotocol[J].SupportCareCancer,2016,24(7):2861-2868.[8]KrebberAMH,JansenF,CuijpersP,etal.Screeningforpsychologicaldistressinfollow-upcaretoidentifyheadandneckcancerpatientswithuntreateddistress[J].SupportCareCancer,2016,24(6):2541-2548.[9]MehnertA,HartungTJ,FriedrichM,etal.Oneintwocancerpatientsissignificantlydistressed:prevalenceandindicatorsofdistress[J].Psychooncology,2018,27(1):75-82.[10]SunHH,LvHM,ZengHA,etal.Distressthermometerinbreastcancer:systematicreviewandmetaanalysis[J].BMJSupportPalliatCare,2022,12(3):245-252.[11]CloverKA,OldmeadowC,NelsonL,etal.Whichitemsonthedistressthermometerproblemlistarethemostdistressing?[J].SupportCareCancer,2016,24(11):4549-4557.[12]Pimentel-NunesP,LibânioD,BastiaansenBAJ,etal.Endoscopicsubmucosaldissectionforsuperficialgastrointestinallesions:EuropeanSocietyofGastrointestinalEndoscopy(ESGE)Guideline-Update2022[J].Endoscopy,2022,54(6):591-622.[13]DraganovPV,WangAY,OthmanMO,etal.Againstituteclinicalpracticeupdate:endoscopicsubmucosaldissectionintheUnitedStates[J].ClinGastroenterolHepatol,2019,17(1):16-25.e1.[14]SwisherSG,WynnP,PutnamJB,etal.Salvageesophagectomyforrecurrenttumorsafterdefinitivechemotherapyandradiotherapy[J].JThoracCardiovascSurg,2002,123(1):175-183.[15]MarksJL,HofstetterW,CorreaAM,etal.Salvageesophagectomyafterfaileddefinitivechemoradiationforesophagealadenocarcinoma[J].AnnThoracSurg,2012,94(4):1126-1133.[16]HoeppnerJ,SchmoorC,BrunnerT,etal.RecurrencepatternsofesophagealadenocarcinomainthephaseIIIESOPECtrialcomparingperioperativechemotherapywithpreoperativechemoradiotherapy[J].JClinOncol,2025,43(32):3451-3456.[17]MundenRF,MacapinlacHA,ErasmusJJ.Esophagealcancer:theroleofintegratedCT-PETininitialstagingandresponseassessmentafterpreoperativetherapy[J].JThoracImaging,2006,21(2):137-145.[18]AjaniJA,BarthelJS,BentremDJ,etal.Esophagealandesophagogastricjunctioncancers[J].JNatlComprCancNetw,2011,9(8):830-887.[19]VennalagantiPR,KaulV,WangKK,etal.IncreaseddetectionofBarrett’sesophagus-associatedneoplasiausingwide-areatrans-epithelialsampling:amulticenter,prospective,randomizedtrial[J].GastrointestEndosc,2018,87(2):348-355.[20]ASGEStandardsofPracticeCommittee.ASGEguidelineonscreeningandsurveillanceofBarrett’sesophagus[J].GastrointestEndosc,2019,90(3):335-359.e2.[21]SureshKumarVC,HarneP,PatthipatiVS,etal.Wide-areatransepithelialsamplinginadjuncttoforcepsbiopsyincreasestheabsolutedetectionratesofBarrett'soesophagusandoesophagealdysplasia:ameta-analysisandsystematicreview[J].BMJOpenGastroenterol,2020,7(1):e000494.[22]HofstetterW.TreatmentofclinicalT2N0M0esophagealcancer[J].AnnSurgOncol,2014,21(12):3713-3714.[23]ThosaniN,SinghH,KapadiaA,etal.DiagnosticaccuracyofEUSindifferentiatingmucosalversussubmucosalinvasionofsuperficialesophagealcancers:asystematicreviewandmeta-analysis[J].GastrointestEndosc,2012,75(2):242-253.[24]MaishMS,DemeesterSR.Endoscopicmucosalresectionasastagingtechniquetodeterminethedepthofinvasionofesophagealadenocarcinoma[J].AnnThoracSurg,2004,78(5):1777-1782.[25]LarghiA,LightdaleCJ,MemeoL,etal.EUSfollowedbyEMRforstagingofhigh-gradedysplasiaandearlycancerinBarrett'sesophagus[J].GastrointestEndosc,2005,62(1):16-23.[26]ThomasT,SinghR,RagunathK.Trimodalimaging-assistedendoscopicmucosalresectionofearlyBarrett'sneoplasia[J].SurgEndosc,2009,23(7):1609-1613.[27]MuthusamyVR,WaniS,GyawaliCP,etal.AgaclinicalpracticeupdateonnewtechnologyandinnovationforsurveillanceandscreeninginBarrett’sesophagus:expertreview[J].ClinGastroenterolHepatol,2022,20(12):2696-2706.e1.[28]ShaheenNJ,FalkGW,IyerPG,etal.DiagnosisandmanagementofBarrett’sesophagus:anupdatedACGguideline[J].AmJGastroenterol,2022,117(4):559-587.[29]MoehlerM,YoonHH,WagnerDC,etal.ConcordancebetweenthePD-L1tumorareapositivityscoreandcombinedpositivescoreforgastricoresophagealcancerstreatedwithtislelizumab[J].ModPathol,2025,38(9):100793.[30]QiuMZ,OhDY,KatoK,etal.Tislelizumabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyasfirstlinetreatmentforadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctionadenocarcinoma:RATIONALE-305randomised,doubleblind,phase3trial[J].BMJ,2024,385:e078876.[31]ShenL,KatoK,KimSB,etal.Tislelizumabversuschemotherapyassecond-linetreatmentforadvancedormetastaticesophagealsquamouscellcarcinoma(RATIONALE-302):arandomizedphaseIIIstudy[J].JClinOncol,2022,40(26):3065-3076.[32]XuJM,KatoK,RaymondE,etal.Tislelizumabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyasfirstlinetreatmentforadvancedormetastaticoesophagealsquamouscellcarcinoma(RATIONALE-306):aglobal,randomised,placebo-controlled,phase3study[J].LancetOncol,2023,24(5):483-495.[33]ShitaraK,LordickF,BangYJ,etal.ZolbetuximabplusmFOLFOX6inpatientswithCLDN18.2-positive,HER2-negative,untreated,locallyadvancedunresectableormetastaticgastricorgastro-oesophagealjunctionadenocarcinoma(SPOTLIGHT):amulticentre,randomised,double-blind,phase3trial[J].Lancet,2023,401(10389):1655-1668.[34]ShahMA,ShitaraK,AjaniJA,etal.ZolbetuximabplusCAPOXinCLDN18.2-positivegastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma:therandomized,phase3GLOWtrial[J].NatMed,2023,29(8):2133-2141.[35]SubbiahV,WolfJ,KondaB,etal.Tumour-agnosticefficacyandsafetyofselpercatinibinpatientswithRETfusion-positivesolidtumoursotherthanlungorthyroidtumours(LIBRETTO-001):aphase1/2,open-label,baskettrial[J].LancetOncol,2022,23(10):1261-1273.[36]KatoS,OkamuraR,BaumgartnerJM,etal.AnalysisofcirculatingtumorDNAandclinicalcorrelatesinpatientswithesophageal,gastroesophagealjunction,andgastricadenocarcinoma[J].ClinCancerRes,2018,24(24):6248-6256.[37]VanDerSluisPC,VanDerHorstS,MayAM,etal.Robot-assistedminimallyinvasivethoracolaparoscopicesophagectomyversusopentransthoracicesophagectomyforresectableesophagealcancer:arandomizedcontrolledtria