母婴分离对儿童注意缺陷多动障碍的影响及机制研究进展

母婴分离对儿童注意缺陷多动障碍的影响及机制研究进展【摘要】母婴分离是指因医疗、母亲或新生儿自身原因，导致母亲和新生儿在生后早期无法同住一室，无法进行直接母乳喂养或母婴接触的状态。注意缺陷多动障碍（attentiondeficithyperactivitydisorder，ADHD）是儿童常见的神经发育障碍疾病，其核心症状包括注意缺陷、多动和冲动，该病会引起认知、学习障碍及其他的心理问题，给公共卫生带来负担。近期研究表明，母婴分离可诱导ADHD的多动行为，加重ADHD的核心症状，但其潜在机制仍不清楚。该文综述了母婴分离动物模型，全面阐述了母婴分离对ADHD的影响及可能的发病机制，并对未来可能的研究方向进行了展望，以期为ADHD的临床干预及药物研发提供新的思路。【关键词】儿童；母婴分离；注意缺陷多动障碍；发病机制注意缺陷多动障碍（attentiondeficithyperactiv‐itydisorder，ADHD）是儿童常见的神经发育障碍疾病，其特征是持续注意力不集中、多动、冲动，并经常伴有学习和记忆障碍［1-2］。一项针对儿童和青少年ADHD的荟萃分析表明，全球ADHD患病率在儿童和青少年中为8.0%，男童的患病率估计值（10%）是女童（5%）的2倍，给全球公共卫生带来极大挑战［3］。尽管有研究表明母婴分离影响ADHD，但这种关联的生物学机制尚未明确。由于人类研究的时间和伦理限制，研究人员设计了可靠且有效的母婴分离动物模型，来模拟人类生命早期母婴联结的中断。本文对母婴分离的动物模型、母婴分离对ADHD的影响以及机制的研究进展进行综述，以期为ADHD的实验药理学研究提供理论参考，为开展ADHD的作用机制研究及临床研究提供线索。1母婴分离模型母婴分离一直被认为是子代的早期生活压力来源，这种分离会导致子代呼吸、循环和其他系统的生理稳态失衡，甚至可能产生长期影响。有研究表明，母婴分离以多种方式影响后代，包括神经发育、社交和认知行为［4］。然而，母婴分离对子代的影响在不同研究中差异较大，这可能与使用不同的分离范式有关。这些方案在啮齿动物的品系、性别、产后分离天数、分离持续时间、分离模式、对照组的选择等方面有所不同。目前有两种常见的分离模式将子鼠与其母鼠分离，一种是将母鼠移入新的笼子，让子鼠留在它们熟悉的环境中并与它们的同窝子鼠在一起；另一种是将子鼠转移到新的笼子中，此时子鼠不仅失去了母鼠，还失去了它们熟悉的环境［5-6］。关于对照组的选择，可以是断奶前留在母鼠身边而没有进行分离处理的子鼠，也可以是在断奶前经历15min或更短时间短暂分离的子鼠，以模拟母鼠必须外出觅食的自然情况［5］。遗传因素在母婴分离对子代的影响中可能起着重要作用。现有研究已经测试了不同的啮齿动物品系，包括大鼠和小鼠［7-11］。一项关于焦虑样行为的研究表明，母婴分离显著增加了大鼠的防御行为，但对小鼠没有影响［12］。另一项针对不同品系小鼠的研究表明，虽然母婴分离对焦虑和抑郁样行为的影响与小鼠品系和性别相关，但很难确定明确的模式［13］。性别也可能是探究母婴分离神经精神病学结果的一个关键因素。目前大多数关于母婴分离的研究都包括两性或仅含雄性，只有少数研究仅含雌性。据研究报道，雄性和雌性之间存在一些差异。一项评估母婴分离对大脑神经发育的影响是否与性别相关的研究表明，母婴分离压力主要破坏成年雄性大鼠海马体中的氨基酸水平，导致识别记忆缺陷［14］。一项系统评价显示，在B6小鼠品系中，所有记忆障碍的证据都来自使用雄性小鼠或两性小鼠的研究，在雄性小鼠或两性小鼠中已显示抑郁样行为的增加，但使用雌性小鼠的研究显示了相反的结果［15］。另一项研究表明，雄性大鼠在高架十字迷宫开放臂停留时间存在显著差异，而雌性大鼠之间没有显著差异；母婴分离可以诱导雌性大鼠血浆促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的增加，但在雄性大鼠中不会［16］。这些研究表明，母婴分离子代的行为轨迹可能因性别而异，但这些差异的神经基础仍不清楚。鉴于可用证据有限，仍需付出更多努力来了解潜在的性别差异及其机制。产后分离天数（postnatalday，PND）即暴露于母婴分离的出生后天数，是另一个因研究而异的方法学因素。分离过程通常从PND1开始，到PND13或PND14结束，一些研究扩展到PND20或PND21［17］。尽管由于品系、性别、产后分离天数、分离持续时间、分离模式以及对照组的选择不同而导致实验结果有所不同，但母婴分离模型仍然是模拟早期生活压力的经典动物模型。2母婴分离对ADHD的影响及机制母婴分离作为早期生活压力来源之一，与ADHD有着一定的相关性。有研究表明，小脑参与认知和数种精神疾病，例如小脑体积减少与ADHD和孤独症谱系障碍有关，而人类和动物在经历早期逆境后经常出现小脑改变［18］。据报道，母婴分离能够诱导小鼠的焦虑及多动行为，与对照组相比，母婴分离组表现出更多的焦虑样行为以及在新环境中活动水平增加［19］。此外，ADHD通常与焦虑症共病［20］。近期研究表明，雄性大鼠比雌性大鼠更容易遭受早期生活应激，表现出类似于ADHD儿童的冲动和多动行为［21］。总之，母婴分离和ADHD有着密切的联系，可能诱导ADHD的发生发展。2.1神经内分泌系统2.1.1下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamicpituitaryadrenal,HPA）轴功能异常HPA轴是哺乳动物（包括人类）应激反应系统的重要组成部分，其在调节对压力的反应和维持体内平衡方面起着关键作用。越来越多的研究表明，母婴分离对下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子系统的发育和HPA轴的反应性具有持久的影响［22］。在慢性或重度应激期间，HPA轴可能失调，表现为ACTH反应减弱、糖皮质激素（glucocorticoid，GC）异常释放以及GC受体表达和功能水平失调［23］。母婴分离可能通过诱导HPA轴失调来破坏正常的应激反应，这可能会增加患神经精神疾病的风险。据报道，早期生活压力是ADHD相关的重要环境因素，能够影响HPA轴及其高位调节中枢海马区神经细胞的成熟［24］。有研究证实ADHD患儿存在HPA轴低反应性［25］；同样有研究发现，中枢神经系统内（如前额叶、海马等区域）存在ADHD相关的HPA轴终产物GC受体广泛的低表达［26］。GC受体可通过调节单胺氧化酶活性影响单胺类神经递质水平，与ADHD核心症状的改善密切相关［27］。2.1.2神经递质失调在出生后大脑发育的早期阶段，突触发生、神经元成熟和神经胶质细胞分化等事件以高度协调的方式发生，而母婴分离会造成不利的长期或短期影响，其中就包括神经内分泌系统失衡和神经递质调节紊乱。有研究表明，多巴胺（dopamine，DA）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）以及5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等单胺类神经递质的失调参与ADHD的发病机制，GC水平改变及其受体、DA转运体在前额叶、海马等关键脑区的异常表达与ADHD显著相关［28］。ADHD的核心症状是注意缺陷、多动和冲动，DA信号通路与记忆和注意力相关，5-HT能神经传导与冲动、攻击及多动行为相关［29］。目前ADHD治疗用药如哌甲酯等可通过单胺能系统发挥一定的疗效。2.1.3性别差异性表现的神经内分泌基础有研究表明母婴分离大鼠海马体氨基酸水平，如谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸和γ-氨基丁酸（gammaaminobutyricacid，GABA），在性别特异性上存在显著差异［14］。在暴露于母婴分离的成年雌鼠中，海马体中谷氨酸水平升高，而GABA水平下降，天冬氨酸、谷氨酰胺和甘氨酸水平无显著变化；在成年雄鼠海马体中，谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸水平均下降，而GABA水平上升，天冬氨酸无显著变化。此外，N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受体是一种离子型谷氨酸受体，广泛分布于中枢神经系统，尤其在海马体、大脑皮层等与学习记忆相关的脑区高度表达。有研究发现，雌二醇能诱导海马CA1锥体细胞上新的树突棘和突触生成，从而提高了CA1锥体细胞对NMDA受体介导突触输入的敏感性［30］。有研究使用三硝基苯磺酸早期诱导母婴分离大鼠结肠炎后，发现雌性大鼠血浆中的ACTH和皮质酮升高，而雄鼠与对照组相比无显著差异，并且证实了母婴分离与肠道炎症协同刺激产生的影响取决于性别，在雄鼠中表现出多动行为，在雌鼠中有HPA轴激活［16］。此外，性激素可能通过调控催产素或精氨酸加压素启动子对HPA轴产生调控作用，雌性大鼠在压力源后皮质酮升高更高且持续较长时间［31］。因此，雌激素与HPA轴的交互作用或许能解释性别特异性对母婴分离的反应，以及雌性克服大脑发育过程中进展为ADHD的能力。2.2肠-脑轴母婴分离通过多种机制对中枢神经系统产生有害影响，其中之一是破坏肠-脑轴，如屏障通透性的变化和微生物群落的变化［32］。肠-脑轴是一个双向通信网络，将大脑与肠道微生物群连接起来。在正常情况下，肠-脑轴促进体内平衡，调节消化、食欲和新陈代谢，并影响情绪和认知过程。然而，母婴分离会导致肠道菌群失调，可显著降低大鼠肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度；同时伴随大肠杆菌等促炎菌过度增殖，导致肠道菌群结构失衡，这可能对中枢神经系统产生深远影响［33］。母婴分离引起的肠-脑轴紊乱不仅会影响即时的生理反应，还会对发育中的大脑产生长期影响。一项研究揭示了与对照组相比，与母鼠分离的小鼠的微生物群组成发生了变化。在暴露于母婴分离的小鼠中，益生菌治疗完全逆转了焦虑和抑郁样行为，并通过恢复小胶质细胞的静息状态使神经炎症状态正常化［32］。使用益生菌治疗可能是一种安全有效的策略，可以减轻早期母婴分离对肠-脑轴的影响。研究发现肠道微生物群通过产生包括5-HT、NE和DA在内的代谢产物、产生单胺类神经递质的激动剂、影响HPA轴功能进而调节单胺类神经递质水平等方式影响单胺类神经递质的作用［34-35］。此外，肠道微生物群还能通过产生短链脂肪酸等代谢产物影响海马和额叶皮质中神经营养因子的表达，进而影响行为和认知，如肠道微生物缺失及抗生素使用可降低海马内神经营养因子水平并导致与ADHD密切相关的学习记忆损伤［36］。有研究表明母婴分离能降低益生菌如乳酸菌的含量、增加肠道中肥大细胞与神经元的信息交流，通过炎症反应机制影响海马区DA转运体功能和NE的释放，益生菌的补充则能够改善行为并调节肾上腺功能。综上，母婴分离可能通过影响肠-脑轴参与ADHD的发病［37］。2.3神经炎症在啮齿动物中，母婴分离通常会激活炎症反应并影响免疫调节，这些变化可能会对子代造成不可逆转的损害，包括增加患精神疾病的风险［38］。炎性细胞因子是由免疫细胞和其他特定细胞类型分泌的多效性信号分子，这些细胞因子不仅在促进炎症方面起着至关重要的作用，而且在神经发生和突触过程中也起着至关重要的作用。有研究表明，母婴分离会增加IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，从而刺激神经元凋亡并抑制神经可塑性，最终导致对精神疾病的易感性［39］。据报道，在ADHD患者或动物模型体内均发现了中枢神经系统中的炎性细胞因子水平发生变化，表明神经炎症参与了ADHD的发病［40］。近期研究发现肥大细胞介导的神经炎症可能与ADHD的发生有关；肥大细胞会选择性释放炎症因子，进而与神经胶质细胞相互作用，引起神经元损伤。这些病理过程触发大脑中的神经炎症，导致ADHD的发生和进展［41］。3小结及展望母婴分离是ADHD重要的环境致病因素，本文综述了母婴分离可能通过HPA轴功能异常、神经递质失调、肠-脑轴、神经炎症等机制参与ADHD的发生发展。由于生物学差异及伦理限制，母婴分离动物研究结果外推至人类时具有一定的局限性，但是啮齿动物大脑发育与人类有一些相似之处，动物研究仍具有重要意义，可通过进一步完善实验设计、结合临床试验使研究结论更具有科学性。因此，基于母婴分离与ADHD的潜在关联，临床上应该意识到母婴分离的弊端，尤其是新生儿重症监护室，要尽可能减少母婴分离暴露，进行袋鼠式护理，尽量早期母乳喂养，从而最大可能地降低婴幼儿精神疾病的患病率。有研究表明ADHD患儿的大脑网络皮质存在相对广泛的网络异常，具体为前额叶皮质、基底神经节和小脑有解剖缺陷与功能改变［42］。ADHD相关核团大部分通过多巴胺能神经通路（如中脑-皮质通路、中脑-边缘通路）相互连接，普遍存在多巴胺转运体功能亢进或多巴胺受体敏感性降低，导致核团间信息传递效率下降［43］。目前对于母婴分离诱导ADHD发病的具体机制和相关通路仍处于待明确阶段，还需要更多的基础研究和临床研究来验证。现阶段国内外关于母婴分离对ADHD的影响及机制研究仍相对较少，进一步研究可深入至母婴分离诱导ADHD发生的相关神经核团以及核团之间的神经环路层面，探明核团连接机制及具体环路，定位关键脑区，将有望对探求针对性的干预策略提供治疗靶点。参考文献[1]TienT，XuX，SongJ，etal.Learningandmemoryimpairmentswithattention-deficit/hyperactivitydisorder［J］.PhysiolRes，2024，73（2）：205-216.DOI：10.33549/physiolres.935202.[2]李辉，李林娟，高雪婷，等.认知行为训练联合MPH缓释片对ADHD患儿的疗效［J］.中国综合临床，2025，41（3）：200-207.DOI：10.3760/101721-20241101-00349.[3]AyanoG，DemelashS，GizachewY，etal.Theglobalprevalenceofattentiondeficithyperactivitydisorderinchildrenandadolescents：anumbrellareviewofmeta-analyses［J］.JAffectDisord，2023，339：860-866.DOI：10.1016/j.jad.2023.07.071.[4]钟天峰，杨坚文，胡启江，等.新生期母婴分离和疼痛对机体的影响及机制研究进展［J］.国际儿科学杂志，2024，51（12）：814-818.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2024.12.005.[5]WuZ，ZhouL，SunL，etal.Briefpostpartumseparationfromoffspringpromotesresiliencetolipopolysaccharidechallenge-inducedanxietyanddepressive-likebehaviorsandinhibitsneuroinflammationinC57BL/6Jdams［J］.BrainBehavImmun，2021，95：190-202.DOI：10.1016/j.bbi.2021.03.016.[6]DengD，CuiY，GanS，etal.Sinisanalleviatesdepression-likebehaviorsbyregulatingmitochondrialfunctionandsynapticplasticityinmaternalseparationrats［J］.Phytomedicine，2022，106：154395.DOI：10.1016/j.phymed.2022.154395.[7]HuangJ，ShenC，YeR，etal.Theeffectofearlymaternalseparationcombinedwithadolescentchronicunpredictablemildstressonbehaviorandsynapticplasticityinadultfemalerats［J］.FrontPsychiatry，2021，12：539299.DOI：10.3389/fpsyt.2021.539299.[8]Gutiérrez-MenéndezA，BanqueriM，MéndezM，etal.Howdoesmaternalseparationaffectthecerebellum？Assessmentoftheoxidativemetabolicactivityandexpressionofthec-fosproteininmaleandfemalerats［J］.Cerebellum，2020，19（1）：68-77.DOI：10.1007/s12311-019-01087-5.[9]ZhangZ，GongY，SuXY，etal.Dysfunctionoftheparaventricularthalamus-prelimbiccortexcircuitunderliesmaternalseparation-induceddeficitsincontagiouspain［J］.SciAdv，2025，11（41）：eady1944.DOI：10.1126/sciadv.ady1944.[10]ZhangS，TangD，LiuY，etal.ActivationofRXRαmitigatesmaternalseparation-inducedhippocampalneurodevelopmentalimpairmentinmicebyinhibitingoxidativestressandrestoringmitochondrialhomeostasis［J］.FreeRadicBiolMed，2026，243：507-521.DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2025.11.047.[11]HuZY，WeiRM，FeiH，etal.NeonatalmaternalseparationimpairscognitivefunctionandsynapticplasticityinadultmaleCD-1mice［J］.IBRONeurosciRep，2024，17：431-440.DOI：10.1016/j.ibneur.2024.11.001.[12]WangD，LevineJ，Avila-QuinteroV，etal.Systematicreviewandmeta-analysis：effectsofmaternalseparationonanxiety-likebehaviorinrodents［J］.TranslPsychiatry，2020，10（1）：174.DOI：10.1038/s41398-020-0856-0.[13]Medina-SaldivarC，Cruz-VisalayaS，Zevallos-AriasA，etal.Differentialeffectofchronicmildstressonanxietyanddepressive-likebehaviorsinthreestrainsofmaleandfemalelaboratorymice［J］.BehavBrainRes，2024，460：114829.DOI：10.1016/j.bbr.2023.114829.[14]KotlinskaJH，GrocheckiP，MichalakA，etal.Neonatalmaternalseparationinducessexualdimorphisminbraindevelopment：theinfluenceonaminoacidlevelsandcognitivedisorders［J］.Biomolecules，2023，13（10）：1449.DOI：10.3390/biom13101449.[15]HeT，GuoC，WangC，etal.Effectofearlylifestressonanxietyanddepressivebehaviorsinadolescentmice［J］.BrainBehav，2020，10（3）：e01526.DOI：10.1002/brb3.1526.[16]HasegawaR，Saito-NakayaK，GuL，etal.MaternalseparationandTNBS-inducedgutinflammationsynergisticallyalterthesexuallydifferentiatedstressresponseinrats［J］.BiopsychosocMed，2023，17（1）：7.DOI：10.1186/s13030-022-00258-x.[17]WangS，WangS，WangY，etal.Hyperforinalleviatesthepsychiatricdisordersofadultratssufferedfromearlymaternalseparationviaactivatingautophagy［J］.NeurosciLett，2021，750：135750.DOI：10.1016/j.neulet.2021.135750.[18]MundorfA，MerkleinSA，RiceLC，etal.Earlyadversityaffectscerebellarstructureandfunction-asystematicreviewofhumanandanimalstudies［J］.DevPsychobiol，2024，66（7）：e22556.DOI：10.1002/dev.22556.[19]YuX，YaoH，ZhangX，etal.ComparisonofLPSandMS-induceddepressivemousemodel：behavior，inflammationandbiochemicalchanges［J］.BMCPsychiatry，2022，22（1）：590.DOI：10.1186/s12888-022-04233-2.[20]NgNYT，TangJY，ZhaoJV，etal.Mendelianrandomisationrevealsmodifiablepathwaysandepigeneticmarkersfromchildhoodmaltreatmenttoneuropsychiatricdisorders［J］.BrJPsychiatry，2025，2025：1-11.DOI：10.1192/bjp.2025.10433.[21]DosSantosAS，SegabinaziE，deAlmeidaW，etal.Resistanceexercisewassafeforthepregnancyandoffspring'sdevelopmentandpartiallyprotectedratsagainstearlylifestress-inducedeffects［J］.BehavBrainRes，2023，445：114362.DOI：10.1016/j.bbr.2023.114362.[22]GongZ，YangJ，WangY，etal.Thedouble-edgedswordeffectofadversechildhoodexperiencesforgingadultstressintodepressionandanxiety［J］.SciRep，2025，15（1）：43632.DOI：10.1038/s41598-025-27535-3.[23]KnezevicE，NenicK，MilanovicV，etal.Theroleofcortisolinchronicstress，neurodegenerativediseases，andpsychologicaldisorders［J］.Cells，2023，12（23）：2726.DOI：10.3390/cells12232726.[24]SheK，YuanN，HuangM，etal.Emergingroleofmicrogliainthedevelopingdopaminergicsys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