二甲双胍控制不佳的中国2型糖尿病患者司美格鲁肽片对比西格列汀的有效性与安全性：PIONEER12研究中国人群亚组分析

二甲双胍控制不佳的中国2型糖尿病患者司美格鲁肽片对比西针对二甲双胍治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者，评估司美格鲁肽片对比西格列汀治疗的有效性与安全性。第26周时体重较基线的变化。共纳入1084例中国受试者。基线时，平均年龄约为53岁，男性占比62.2%,糖尿病病程5.5年，HbA1c为8.2%,体重为74.3kg。经过26周治疗，司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg组HbA1c分别下降0.9%、1.4%和1.6%,西格列汀100mg组HbA1c下降0.7%。各组与西格列汀组的估计治疗差异分别为—0.2%(95%CI—0.4~—0.0)、分别为—0.8kg(95%CI—1.3~—0.2)、-2.1kg(95%CI—2.6~-1.6)结论对于二甲双胍治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者，所有剂量的司美格鲁肽片治疗26周降糖和减重效果均优于西格列汀100mg,且安全性和耐受性良好。糖尿病是全球重大疾病和公共卫生问题，其中2型糖尿病占糖尿病比例超90%。我国成人糖尿病患病率目前呈逐年上升趋势，由2013年的10.9%增至2018年的12.4%;2021年我国糖尿病患者达1.4亿，临床上常用的起始口服药物为二甲双胍。但由于2型糖尿病是一种进胰升糖素样肽1受体激动剂(glucagon-likepeptide1receptoragonist,GLP-1RA)和二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidylpeptidase-4inhibitors,DPP-4i)2类药物均基于肠促胰素发挥降糖作用，被《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐为二联治疗的药物，2种药尿病患者中的早期应用。司美格鲁肽分子与渗透促进剂N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠(salcaprozatesodium,SNAC)共同配制而成群(占75.2%,其他国家包括巴西、捷克共和国等),旨在比较对于二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用不同剂量司美格鲁肽片(3mg、7mg、14mg)或西格列汀(100mg)的有效性与安全性1,研计分析计划对中国人群有效性和安全性数据进行分析，旨在比较3种的中国2型糖尿病患者中的有效性和安全性。一、对象自2019年7月至2021年10月，共纳入1084例来自中国63家中心的2型糖尿病患者。中国受试者的入选和排除标准已二甲双胍(≥1500mg或最大耐受剂量)治疗持续满60d、HbA₁c水平控制在7.0%~10.5%(含界值)的中国成人2型糖尿病患者[≥18岁，中国台湾地区除外(≥20岁)];主要排除标准如下：筛选前60d内使除外);或估算的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)<60mL·min⁻¹·(1.73m²)¹[根据慢性肾脏疾病流行病学CKD-EPI)公式];或曾患或目前有急慢性胰腺炎；或多发性内分泌腺瘤2型或甲状腺髓样癌家族史或个人史；或未经控制且潜在不稳定的本试验方案经北京大学人民医院医学伦理委员会和各研究中心伦理国际协调理事会(theInternationalCouncil展。所有受试者在试验前签署知情同意书。本项临床研究登记中心研究，包含2周筛选期、26周治疗期和5周随访期。本亚组研为在二甲双胍治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，评估3个不同剂量水平司美格鲁肽片(3mg、7mg和14mg)治疗26周与西格列汀100mg相比在控制血糖和体重方面的有效性和安全性。将符合纳入标准的受试者按照1:1:1:1的比例随机分配至司美格鲁肽片3mg、7mg、14mg组或西格列汀100mg组。试验期间，受试者将继续接受试验前背景降糖药(二甲双胍),采用双盲双模拟随机分配至各治疗组。在晨起空腹状态下用最多120mL水送服司美格鲁肽片或其安慰剂，30min后服用西格列汀或其安慰剂和其他口服药分配至司美格鲁肽片3mg组的受试者接受3mg司美格鲁肽片每日1次的治疗26周；分配至司美格鲁肽片7mg组的受试者，前4周接受3mg司美格鲁肽片每日1次的治疗，此后接受7mg司美格鲁肽片每日1次治疗22周；分配至司美格鲁肽片14mg组的受试者，前4周接受3mg司美格鲁肽片每日1次的治疗，4~8周接受7mg司美格鲁肽片每日1次的治疗，直至维持剂量14mg司美格鲁肽片每日1次治疗18周。(fastingPlasmaglucose,FPG)>14.4mmol/L(第8周至第13周结束)或>13.3mmol/L(第14周至试验结束),则进行补救降糖治疗(不基线至第26周的变化，确证性次要有效性终点为体重自基线至第26周的变化。其他支持性次要有效性终点包括治疗26周时，自基线起SMPG)谱变化、体重指数(bodymassindex,BMI)变化、腰围变化、血脂谱变化及血压变化，HbA₁c达标[美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)目标<7.0%(53mmol/mol)、美国临Endocrinologists,AACE)目标≤6.5%(48mmol/mol)]的受试者比例、体重减轻≥5%及≥10%的受试者比例以及2种复合终点达标降低≥1%且体重减轻≥3%)的受试者比例。确保至少有85%的把握度确认司美格鲁肽片7mg和14mg与西格列汀100mg相比在降低HbA₁c方面的优效性，以及司美格鲁肽片3mg与西格列汀100mg相比的非劣性11。PIONEER12研究计划对共计1444例受试者进行随机分组，预先设定中国患者人群占总样本量的3/4,相当于1084例受试者。主要估计目标是基于使用自治疗期至第26周(包括治疗中无补救用药观察期)的基线后测量值的全分析集(fullanalysisset,FAS)而估计的，即试验药物估计目标，评估的是与西格列汀相比，2型糖尿的预期血糖控制受益。次要估计目标是基于使用自治疗期至第26周(无论受试者是否停用试验药物或开始使用补救治疗药物)试验阶段疗(包括潜在补救药物)相比，2型糖尿病患者开始接受治疗司美格鲁点将采用重复测量混合效应模型(mixedmodelforrepeatedmeasurement,MMRM)和受限最大似然法估计(restrictedmaximumlikelihood,REML)对主要估计目标有效性终点为第26周体重相对基线的变化，分析方法除协变量为基谱(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸)的数据在统计分析之前进用logistic回归模型分析。假设缺失数据的缺失机制为随机缺失(missingatrandom,MAR),采用多安全性分析基于安全性分析集(safetyanalysis受至少1次试验药物给药的所有受试者，按照大部分治疗期间接受的中国人群亚组分析计划在数据库揭盲前完成并获得批准。试验揭盲12研究I。结果最终入组1084例受试者。司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg剂量组各入组272例、270例和271例受试者，西格列汀100mg组入组271例(图1)。除3例受试者(司美格鲁肽片7mg组2例，西格列汀100mg组1例)在暴露于试验药物前退出试验，其余所有随机化受试者均暴露于试验药物(FAS,n=1084;SAS,n=1081)。总计969例受试者(89.4%)完成试验药物治疗，1024例受试者(94.5%)完成了试验。各治疗组完成治疗的受试者比例(83.0%~94.5%)和完成试验的受试者比例(91.5%~97.0%)均较高且相似。司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg组完成治疗且未接受补救药物的比例分别为88.6%、1348例筛选244例筛选失败1084例接受随机化司美格鲁肽片3mg组n-272接受治疗n=272司美格鲁肽片接受治疗n=268司美格鲁肽片14mg组n=271接受治疗n=271西格列汀接受治疗n=270·受试者退出n=13·不良事件n=16·违背入排n=1提前终止试验药物·不良事件n=15·违背入排n=1物n=2提前退出试验·受试者退出n=7·医生决定n=1·不良事件n-6完成试验n=257完成治疗n=245·使用补救药物完成试验n=256完成治疗n=243·使用补救药物完成试验n-248完成治疗n-225·使用补救药物完成试验n-263完成治疗n-256·使用补救药物图1受试者分组流程图均年龄53岁，男性占比62.2%,2型糖尿病病程平均5.5年，平均HbA₁c8.2%,BMI26.8kg/m²,体重74.3kg,EGFR为104mL·13.8%合并糖尿病神经病变、8.4%合并糖尿病肾病；另外分别有表1人口统计学及主要基线情况[x±s,n(%)]年龄(年)腰围65(24.1)注：FPG:空腹血糖；BMI:体重指数；eGFR:估算HbA₁c从基线至第26周呈持续降低(图2A)。第26周时，司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg组HbA₁c水平较基-1.4%和—1.6%,西格列汀100mg组则为一0.7%(图2B);司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg组较西格列汀100mg组的估计治疗差异(estimatedtreatmentdifference,ETD)及双侧95%置信区间(confidenceinterval,CI)分别为—0.2%(一0.4~—0.0)、—0.8%(—0.9~—0.6)和—0.9%(-1.1~—0.8)。司美格鲁肽片治疗组HbA₁c格列汀，差异具有统计学意义(3mg,P=0.011;7mg和14mg,P<0.001)。治疗策略估计目标与试验药物估26周降低(图2C)。第26周时，司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg组体重较基线变化分别为-1.1kg、—2.5kg和—3.4kg,西格列汀100mg组则为一0.4kg(图2D);司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg组较西格列汀100mg组的ETD及双侧95%CI分别为一0.8Kg(一1.3~—0.2)、-2.1kg(-2.6~-1.6)和—3.0kg(-3.5~—2.5)。司于西格列汀100mg组，差异均具有统计学意义(3mg,P=0.004;7mgETD(95%CD=-0.8(-0.9～-0.6),P<格ETD(95%CD=-3.0(-3.5~-2.5),P<基线HbA,8.2%B自随机化后时间(周)司美格鲁肽片3mg晋司美格鲁肽片14mg◆司美格鲁肽片7mg●西格列汀100mg自随机化后时间(周)★司美格鲁肽片3mg晋司美格鲁肽片14mg◆●司美格鲁肽片7mg西格列汀100mg图2司美格鲁肽片与西格列汀的疗效终点比较支持性次要研究终点比较(表2和表3):包括治疗26周时FPG和平均的受试者比例、体重下降≥5%及10%的受试者比例以及2种复合达糖或体重增加，以及达到HbA₁c降低≥1%且体重减轻≥3%)等方面，均显示司美格鲁肽片所有剂量组优于西格列汀100mg组(除外3mg组体重下降≥10%的受试者比例)。治疗策略估计目标与试验药物估0表2支持性次要二分类终点比较结果(试验药物估计目标)[n(%)]HbA₁c≤6.5%166/238(70.2)4.72(3126/238(52.9)6.08(3.94~164/221(74.2)5.70(35/238(14.7)2.06(1.1798/221(44.3)9.36(5.59HbA₁c<7.0%且无严重或血糖确证的HbA₁降低≥1%且体重减轻≥3%86/237(36.3)1.99(1.32~225/254(9.8)-的低血糖事件表3支持性次要连续性终点第26周相对基线变FPG相对基线的变化ETD(95%CI)P值相对基线的变化-0.4(-0.7~-0.1)相对基线的变化ETD(95%CI)P值相对基线的变化一--0.3(-0.5~-0.1)一总胆固醇相对基线的变化ETD(95%CI)P值相对基线的比值-2.8(-3.5~-2.1)一相对基线的比值EOR(95%CI)P值相对基线的比值一一极低密度脂蛋白胆固醇三酰甘油相对基线的比值EOR(95%CI)P值相对基线的比值一一相对基线的变化ETD(95%CI)P值司美格鲁肽片14mg----2432一的分析基于安全性分析集此外，与西格列汀100mg组相比(表3),司美格鲁肽片7mg和14mg组第26周的空腹三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇较基线的变化有改善，具有统计学意义血压方面，司美格鲁肽片7mg组相对于西格列汀100mg组，第26疗的受试者报告胃肠道不良反应比例高于接受西格列汀100mg治疗表4治疗期间不良事件总结[n(%)]发生≥1次不发生≥1次不低血糖“00209(77.1)0000网膜病变注：“表示根据2018年ADA分类，为需要他人帮助才能积极摄入碳水化合物、胰升糖素或采取其他纠正司美格鲁肽片14mg组发生AE导致提前终止试验药物治疗的受试者比例(11.1%)高于司美格鲁肽片3mg组(5.9%)、7mg组(5.6%)和西格列汀组(2.2%),大多数是轻或中度的胃肠道不良反应且主要发生在治疗的早期。试验期间，未报告严重低血糖事件(基于2018年2.2%~4.4%,整体SAE发生率较低。司美格鲁肽片3mg组有1例受试者在治疗期间死亡(间质性肺疾病),考虑与试验药物可能无关。糖为轻中度：司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg组分别为4.8%、3.4%和4.4%,未报告糖尿病视网膜病变或相关并发症SAE,而西格列汀100mg组为5.6%,包括1例视网膜病变SAE(表4)。司美格鲁肽片14mg组发生1例恶性肿瘤为肺腺癌，考虑与试验药物可能无关。未动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险高危或合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者的治疗5。DPP-4i药物具有较好的降糖效果13,对体重物降糖效果更强，在诸多注册临床试验如LIRA-DPP-4CHINA₁5、SUSTAIN-China¹中，被证实对于中国2型糖尿病患者每天注射1次的利拉鲁肽或每周注射1次的司美格鲁肽降糖、减重效果较西格列汀系列研究证实了司美格鲁肽片在不同治疗背景的2型糖尿病患者中的不同背景治疗的2型糖尿病患者临床研究，研究显示，司美格鲁肽片的降糖和减重作用均优于西格列汀100mg。本亚组分析验证了司美格鲁肽片3mg、7mg和14mg在二甲双胍治疗血糖不佳的中国2型糖尿病患者中的有效性：从基线至第26周，司美格鲁肽片3mg、7与西格列汀组相比，司美格鲁肽片(所有剂量)组达到2个复合终点的受试者比例也显著高于西格列汀100mg组。总体而言，在二甲双胍治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，治疗26周，与西格列汀100mg相比，司美格鲁肽片安全且耐受良好。司美格鲁肽片各剂量组整体AE的受试者比例与西格列汀100不相关。与PIONEER3研究结果相