结直肠癌舌诊客观化与多组学研究进展

结直肠癌舌诊客观化与多组学研究进展【摘要】结直肠癌的早期筛查与诊断对改善患者预后至关重要。研究发现，结直肠癌患者的舌象特征与中医辨证证型、病程分期呈显著关联，不同证型、分期存在可通过色度、腐腻指数等量化的特征性舌象模式；微观层面，舌苔菌群存在特征性差异，特定菌属与结直肠癌发生发展密切相关，舌苔脂质、蛋白质及代谢谱的异常改变，均可作为结直肠癌早期筛查、风险分层的潜在非侵入性生物标志物。目前相关研究仍存在规范不统一、多组学整合不足等局限，今后需完善标准化体系推动临床转化。【关键词】结直肠肿瘤；舌诊；舌苔多组学；综述结直肠癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，根据国际癌症研究机构（IARC）发布的2022全球癌症统计数据，结直肠癌全球发病率位列恶性肿瘤第3位，病死率居第2位［1］。患者的生存期与生活质量很大程度上依赖于早筛、早诊与早干预。目前临床常用筛查手段包括粪便免疫化学检测（FIT）和内镜检查，其中FIT对早期结直肠病变的检测灵敏度有限，内镜检查存在侵入性、成本较高、人群筛查依从性不足等局限。随着影像学与人工智能技术的发展，结直肠癌筛查的研究重点正转向开发更精准、微创的新型技术［2］。舌诊是中医“望闻问切”四诊核心组成部分，舌象（含舌质与舌苔）是望诊的重要载体，可反映机体脏腑的寒热虚实、病邪性质与病位深浅。近年来，随着生命科学技术的进步，舌象研究已逐步与宏基因组学、蛋白质组学等多组学技术融合，为阐释舌苔形成与疾病发生发展的关联提供了跨学科视角。本文从宏观表征与微观机制两方面，系统综述结直肠癌舌诊客观化与多组学的研究进展。1结直肠癌患者舌象的宏观特征1.1不同证型结直肠癌与舌象量化指标的关联金聪健［3］研究发现，结直肠癌湿毒下注证多见舌红、苔黄腻，脾虚湿滞证以白腻苔为主，肝肾阴虚证常见舌红少苔，瘀毒下注证多见舌质紫黯。陈亚栋等［4］对比分析结直肠癌湿证与非湿证患者的舌象特征，发现湿证患者多表现为舌苔腻，同时伴肠鸣、便溏等临床特征，且这类患者在TNM分期的原发肿瘤T分期、病理周围神经浸润方面的预后更差。宁世鸿［5］采用FDA-1台式舌面诊仪，对结直肠癌湿热蕴结证与脾肾阳虚证患者进行舌象分析，发现2组患者的舌苔颜色特征、纹理参数、舌苔厚薄参数均存在显著差异。兰丹丹［6］总结结直肠癌湿热蕴结证的舌象特征为紫舌、黄厚腻苔。1.2舌象量化特征与结直肠癌病程分期的相关性一项纳入377名受试者的研究采用DS01-B型舌面信息采集系统采集舌质与舌苔图像，采用Lab颜色空间法进行定量分析，发现苔腻、苔剥落与结直肠癌发生发展相关，相关系数分别为0.127和0.121；舌色的L、a、b值与苔色的L、b值，与结直肠癌病情进展呈正相关，相关系数分别为0.125、0.253、0.136、0.159、0.107［7］。周红等［8］研究发现，早中期结直肠癌患者的舌象多表现为淡红舌、黄厚腻苔、裂纹舌，晚期结直肠癌患者则以紫舌、白厚腻苔、胖大舌为主，舌下脉络增粗是晚期结直肠癌的典型舌象特征。徐钰莹等［9］对晚期结直肠癌患者的舌象进行大样本分析，发现异常舌色以黯红舌、红舌、淡黯舌为主，异常舌形以齿痕舌、裂纹舌、舌有瘀斑为主，异常舌苔以腻苔、厚苔为主；此外，患者的发病部位、转移部位、初次发病状态，与舌象特征之间差异具有统计学意义。2结直肠癌舌象的微观表象特征近年来，舌苔微生态与多组学研究已成为中医舌诊客观化的热点方向，研究发现，舌苔菌群、免疫因子、蛋白及代谢产物等，可作为疾病辨病辨证的潜在生物标志物［10］，为结直肠癌舌诊的微观机制研究提供了新方向。2.1舌苔微生态与结直肠癌的相关性研究不同舌苔形态呈现出差异化的菌群谱系特征。屈德春等［11］将结直肠癌患者的舌苔分为黄腻苔与白腻苔，通过16SrRNA测序分析发现，白腻苔患者的舌苔中，孪生球菌属（Gemella）、罗氏菌属（Roseburia）、希瓦氏菌属（Shewanella）为特征性菌属；黄腻苔患者的舌苔则以奇异菌属（Atopobium）、颗粒链菌属（Granulicatella）为特征菌属。徐思源等［12］采用16SrRNA测序技术，对结直肠癌湿热瘀毒证患者的舌苔菌群进行分析，发现链球菌属（Streptococcus）在该证型中显著富集；功能预测结果提示，其可能通过上调磷酸转移酶系统、支链氨基酸降解、肿瘤中心碳代谢、碳水化合物运输与代谢等多条通路，参与结直肠癌相关的代谢重构。该发现与金聪健［3］的研究结论相呼应，后者观察到结直肠癌患者舌苔中链球菌属丰度显著高于健康人群，健康人群舌苔中则以奈瑟菌属（Neisseria）占优势；同时指出，消化链球菌科、Vallitaleaceae可能是舌淡、苔白腻的特征性菌群，卡氏菌属更常见于舌有瘀点、舌质紫黯者，黄腻苔的形成可能与疣微菌门相关，舌红少苔则可能与心杆菌属相关。孙珍珍［13］对结直肠腺瘤患者的中医证型与舌苔菌群的相关性进行分析，发现气滞血瘀证、脾气亏虚证、湿热蕴结证患者的舌苔菌群变化，与结直肠癌患者的舌苔微生态改变趋势一致，变形菌门、梭杆菌门，以及奈瑟菌属、梭杆菌属丰度较健康对照组显著升高，拟杆菌门、厚壁菌门丰度呈下降趋势；该研究同时提示，放线菌门、罗氏菌属（Roseburia）可能是湿热蕴结证结直肠癌的潜在生物学标志，拟普雷沃菌属（Paraprevotella）有望作为结直肠腺瘤与结直肠癌发生进展的参考菌群。黄朔等［14］在大肠进展期腺瘤人群中，同样观察到放线菌门、奇异菌属（Atopobium）、放线菌属（Actinomyces）、罗氏菌属的相对丰度高于健康人群，而TM7菌门、巨球形菌属（Megasphaera）、Oribacterium属、韦荣氏球菌属丰度显著下降，提示这种舌苔菌群谱的重塑可能参与或指示腺瘤向腺癌的转化过程，有望成为腺瘤-腺癌序列进展的潜在预警信号。2.2舌苔多组学标志物与结直肠癌2.2.1宏基因组学：Chen等［15］通过宏基因组测序分析结直肠癌患者的舌苔微生物，发现结直肠癌组与健康对照组的舌苔菌群从门水平到种水平均存在显著差异，其中假丝酵母菌区分结直肠癌患者与健康人群的AUC值达0.915，是潜在的结直肠癌早期筛查生物标志物。但目前围绕舌苔微生物开展的宏基因组学研究数量仍较为有限，相关结果需在更大样本、多中心队列中进一步验证与拓展。2.2.2代谢组学：黄正阳等［16］研究发现，结直肠癌患者与健康人群的舌苔差异代谢物以脂质及脂质样分子为主，同时包含激素、神经递质、核酸、肽类等其他类型化合物，核心差异代谢物包括乙酰胆碱、胞嘧啶、L-色氨酸、5-羟色胺等；差异代谢通路主要集中于脂类代谢、氨基酸代谢、核酸代谢，以及消化系统、神经系统相关通路。与此相似，Chen等［17］在舌苔脂质组学研究中发现，甘油磷脂代谢、TG代谢、逆行性内源性大麻素信号通路，是结直肠癌患者舌苔的核心差异脂类代谢通路。上述研究提示，舌苔代谢谱可在一定程度上反映机体全身代谢与神经-内分泌状态的综合失衡。2.2.3脂质组学：Chen等［17］在上述研究中同时发现，炎症脂质12-羟基二十碳四烯酸与结直肠肿瘤的进展存在明确关联；随着结直肠腺瘤向结直肠癌演进，患者舌苔中长链不饱和甘油三酯、N-酰基乙醇胺、溶血性甘油磷脂水平升高，而单不饱和脂肪酸-磷脂酰乙醇胺、缩醛磷脂酰乙醇胺水平降低。其中，多种长链不饱和甘油三酯的检测稳定性好，具备成为结直肠癌筛查生物标志物的潜力。值得注意的是，基于舌苔脂质构建的标志物组合，在区分结直肠腺癌与腺瘤方面的鉴别性能，优于传统血液肿瘤标志物。这一发现提示，舌苔脂质不仅可作为腺瘤向腺癌进展的预警信号，也有望发展为非侵入性的进展期肿瘤筛查指标。2.2.4蛋白质组学：Chen等［18］运用数据独立采集模式，对结直肠癌的舌苔蛋白质组学展开研究，发现结直肠癌中上调的蛋白质主要在补体和凝血级联、血小板激活、中性粒细胞细胞外陷阱形成，以及胆固醇代谢途径中发挥关键作用，这些变化反映了与结直肠癌患者免疫和代谢功能相关的生物平衡出现了实质性改变；Westernblot法分析结果表明，结直肠癌舌苔标本中血凝素、纤维蛋白原β链和胱抑素C水平升高，其为结直肠癌筛查的有前景指标。且结肠癌患者舌苔中的胱抑素C和血凝素水平高于直肠癌患者，为区分结肠癌和直肠癌提供了潜在的分子依据。3舌象诊断模型构建中智能分析的现状与应用价值近年来，依托计算机视觉与深度学习技术的发展，舌象图像智能分析逐渐成为结直肠癌非侵入性筛查的重要探索方向。Sun等［19］将SegmentAnythingModel（SAM）图像分割技术与GroundingDINO相结合，通过Swin-Transformer提取舌象的颜色、纹理、形状等人工特征与深度学习特征，经特征融合与筛选构建了结直肠癌智能诊断模型；该模型在内部验证中的准确率达87.93%（F1-Score：0.9072），在独立外部队列测试中的准确率达85.18%，表明舌象图像在结直肠癌辅助筛查中的可行性与应用潜力。现有研究已基于病理图像、内镜影像、血清标志物等多维度数据，构建了多种性能优异的结直肠癌智能诊断模型［20-25］，为中医舌象的智能分析提供了成熟的技术参考与方法学支撑。但目前将人工智能技术与中医舌象结合，专门用于结直肠癌诊断的研究数量较少，存在明显的方法学与临床验证空白。相比之下，舌象智能分析在胃癌筛查中已形成相对成熟的应用路径［26-29］。现阶段，结直肠癌舌象智能诊断模型的构建需实现多层次整合，包括将舌象宏观特征的智能分析（颜色、纹理、形态等），与舌苔微观的多组学数据（宏基因组、代谢组、蛋白质组等）深度融合，通过宏观-微观关联分析，研发高灵敏度、无创性的结直肠癌早期筛查方法，既为中医舌象的生物学机制提供多组学层面的科学依据，也推动中医诊疗从传统经验模式向客观化、精准化方向转变。4小结与展望本文系统梳理了结直肠癌舌诊客观化与多组学的研究进展，现有研究表明，结直肠癌患者存在特征性舌象改变，多见腻苔、厚苔、舌下络脉增粗等表现；不同证型、病程分期的患者舌象具有稳定的特征模式，可通过腐腻指数、厚薄指数、色度参数等客观指标量化，为构建舌象量化评估体系、推进中医证候客观化奠定了基础。同时，舌苔宏观形态与特定微生物群落存在明确的对应耦合关系，既是中医证候分型的微观标志，也是反映结直肠癌发生、发展及转归的潜在生物学窗口；患者舌苔不仅在菌群层面呈现典型微生态重塑，其脂质、蛋白、小分子代谢产物也存在与疾病进展密切相关的特征性改变，为开发基于舌苔的结直肠癌多组学生物标志物体系提供了依据，也验证了舌苔作为结直肠癌早期筛查、风险分层的非侵入性信息载体的可行性。尽管相关研究已取得一定进展，但目前仍存在诸多挑战：其一，现有研究多为单中心、小样本的横断面设计，随访周期有限，难以明确舌苔改变与结直肠癌发生发展的因果关系，亦无法充分验证舌象指标对结直肠癌复发、转移及长期预后的预测价值；其二，标准化体系尚未建立，结直肠癌中医证候分型缺乏统一规范，舌象采集的设备、光源、分析流程无行业共识，导致不同研究结果的可比性与可重复性受到明显制约；其三，研究深度与临床转化存在局限，现有研究多以16SrRNA测序为主，聚焦细菌群落，对真菌、病毒等其他微生物群落及功能层面的研究不足，多组学整合分析薄弱，舌象特征、多组学数据与临床队列尚未形成稳定的多模态联合模型，也缺乏基于标准化指标的成熟检测试剂盒与多中心大样本验证数据。今后亟需在统一中医证候诊断标准与舌象采集分析规范的前提下，构建多中心、大样本前瞻性研究队列，系统整合舌象图像、舌苔多组学、肠道菌群及传统临床指标等多维度数据，采用可解释性强的人工智能方法，建立经外部多中心验证的结直肠癌风险预测与分层模型。同时，应加强舌诊技术与现有结直肠癌筛查策略（如FIT、结肠镜、血清肿瘤标志物）的互补性评估，通过成本-效果分析、诊疗流程优化，明确其在结直肠癌早期筛查、中医辨证客观化中的临床价值与适用边界，推动研究成果从概念验证走向可推广的循证临床实践。参考文献[1]BrayF,LaversanneM,SungH,etal.Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2024,74(3):229-263.DOI:10.3322/caac.21834.[2]KhanA,HasanaU,NadeemIA,etal.Advancesincolorectalcancerscreeninganddetection:anarrativereviewonbiomarkers,imagingandpreventivestrategies[J].JEgyptNatlCancInst,2025,37(1):20.DOI:10.1186/s43046-025-00277-z.[3]金聪健.大肠癌不同中医证型的舌象特征和舌苔菌群的相关性研究[D].杭州:浙江中医药大学,2024.[4]陈亚栋,赵文杰,刘译鸿,等.基于横断面调查的152例初治结直肠癌患者中医湿证特点分析[J].广州中医药大学学报,2024,41(2):271-277.DOI:10.13359/ki.gzxbtcm.2024.02.002.[5]宁世鸿.大肠癌湿热蕴结证与脾肾阳虚证舌象特征参数对比研究[D].长沙:湖南中医药大学,2022.[6]兰丹丹.大肠癌湿热蕴结证舌象特征、肠镜象特征及舌苔脱落细胞凋亡与EGFR、Caspase-3、c-Jun蛋白表达的相关性研究[D].呼和浩特:内蒙古医科大学,2019.[7]LiuF,SuD,ShiX,etal.Cross-populationtongueimagefeaturesandtonguecoatingmicrobiomechangesintheevolutionofcolorectalcancer[J].FrontMicrobiol,2025,16:1442732.DOI:10.3389/fmicb.2025.1442732.[8]周红,苏兰,郭宁栎.大肠癌患者不同分期的舌象特点分析[J].四川中医,2014,32(6):88-89.[9]徐钰莹,杨宇飞,张雪雪,等.3384例晚期结直肠癌患者中医舌象特征研究[J].世界中西医结合杂志,2024,19(3):433-440.DOI:10.13935/ki.sjzx.240302.[10]杨闪闪,娄彦妮,贾立群.舌苔形成机制的研究进展[J].中华中医药杂志,2022,37(10):5857-5860.[11]屈德春,吕琨,朱跃坤,等.结直肠癌患者舌苔变化与舌苔菌群和肠道菌群的相关性研究[J].世界中医药,2024,19(12):1802-1810.DOI:10.3969/j.issn.1673-7202.2024.12.015.[12]徐思源,张钦畅,耿雪尘,等.基于16SrRNA测序研究结直肠癌湿热瘀毒证舌苔微生态特征[J].中国中西医结合杂志,2025,45(1):32-41.DOI:10.7661/j.cjim.20240902.152.[13]孙珍珍.结直肠腺瘤中医证型分布及其与舌苔菌群的相关性研究[D].南京:南京中医药大学,2024.[14]黄朔,王林恒,江贵,等.大肠进展期腺瘤舌苔菌群微生态分析[J].胃肠病学和肝病学杂志,2024,33(7):837-843.DOI:10.3969/j.issn.1006-5709.2024.07.010.[15]ChenQ,HuangX,ZhangH,etal.Characterizationoftonguecoatingmicrobiomefrompatientswithcolorectalcancer[J].JOralMicrobiol,2024,16(1):2344278.DOI:10.1080/20002297.2024.2344278.[16]黄正阳,陈健慧,冯丹青,等.大肠癌湿热证患者舌苔代谢组学分析[J].上海中医药杂志,2025,59(4):17-24.DOI:10.16305/j.1007-1334.2025.2311105.[17]ChenQ,LinF,LiW,etal.DistinctiveLipidCharacteristicsofColorectalCancerRevealedthroughNon-targetedLipidomicsAnalysisofTongueCoating[J].JProteomeRes,2024,23(6):2054-2066.DOI:10.1021/acs.jproteome.4c00063.[18]ChenQ,LiW,GuX,etal.Human-DerivedProteomeCharacterizationofTongueCoatinginColorectalCancer[J].JProteomeRes,2025,24(6):2892-2905.DOI:10.1021/acs.jproteome.5c00120.[19]SunX,HuangL,QuL,etal.Developmentofatongueimage-basedmachinelearningtoolforthediagnosisofcolorectalcancer:aprospectivemulticentreclinicalcohortstudy[J].IEEEJBiomedHealthInform,2025,PP:10-1109.DOI:10.1109/JBHI.2025.3585552.[20]PanY,ZhangL,ZhangR,etal.ScreeninganddiagnosisofcolorectalcancerandadvancedadenomabyBionicGlycomemethodandmachinelearning[J].AmJCancerRes,2021,11(6):3002-3020.[21]ZhangY,HanJ,ChenH,etal.Deeplearning-basedfusionofnuclearsegmentationfeaturesformicrosatelliteinstabilityandtumormutationalburdenpredictionindigestivetractcancers:amulticentervalidationstudy[J].BriefBioinform,2025,26(6):bbaf580.DOI:10.1093/bib/bbaf580.[22]CaiH,FengX,YinR,etal.MIST:multipleinstancelearningnetworkbasedonSwinTransformerforwholeslideimageclassificationofcolorectaladenomas[J].JPathol,2023,259(2):125-135.DOI:10.1002/path.6027.[23]AsiriY,SenanEM,HalawaniHT,etal.AnalyzinghistopathologicalimagesusingfusedCNNfeaturesbasedonthegeometricactivecontourmethodforearlydiagnosisoflungandcoloncancer[J].DiscovOncol,2025,16(1):2036.DOI:10.1007/s12672-025-03907-z.[24]ZhouD,TianF,TianX,etal.Diagnosticevaluationofadeeplearningmodelforopticaldiagnosisofcolorectalcancer[J].NatCommun,2020,11(1):2961.DOI:10.1038/s41467-020-16777-6.[25]ZhangM,ZhangY,ZhaoL,etal.DevelopmentandMulti-centervalidationofamach