深部抗真菌药物临床合理用药及目录遴选指引总结2026

深部抗真菌药物临床合理用药及目录遴选指引总结2026本指引由广东省药学会于2023年7月13日发布，系统总结了国内临床常用的深部抗真菌药物(多烯类、三唑类、棘白菌素类、嘧啶类)的药代全球负担：近10亿人患有皮肤、指甲和头发真菌感染；每年超过3亿人感染严重真菌疾病；数千万人患黏膜念珠菌病；死亡患者数超过150万。亚洲国家发病率是西方国家的3～15倍。主要危险因素(侵袭性念珠菌感染):留置导管(尤其是中心静脉导管)、物或免疫抑制剂(包括类固醇)治疗、全肠外营养。近平滑念珠菌(23.8%)、热带念珠菌(17.6%)、光滑念珠菌(12.3%)。侵袭性曲霉病(IA):我国粗略估计年患病人数约16万。主要危险因素：恶性血液病、干细胞移植、实体器官移植、/免疫抑制剂使用、病毒感染、靶向药物治疗。感染部位：肺部(72%)、鼻窦(19%)、眼部(6.9%)、中枢神经系统(0.6%)。菌种分布：烟曲霉(59%)、黄曲霉(27.5%)、黑曲霉(5.8%)。毛霉病：全球病死率40%～80%。危险因素：糖尿病、糖皮质激素治疗、血液系统恶性肿瘤、COVID-19。我国感染部位：胃肠道(32.2%)、肺部(27.8%)、皮肤软组织(13.6%)、鼻眶脑(12.8%)。不同基础疾新挑战：季节性流感流行和COVID-19大流行给真菌感染控制带来新的作用机制两性霉素B(AmB)作用机制类唑类氟康唑、伊曲康唑、唑、艾沙康唑抗渗透压力抗代谢药5-氟胞嘧啶(5-FC)药代动力学：半衰期长(24h),分布较广，不易被透析清除。蛋白结合率91%～95%。不经CYP450代谢。经肾脏缓慢排泄，每日约2%～5%以原形排出，7日内尿排出40%,停药后排泄至少持续7周。适应证：敏感真菌所致深部真菌感染，如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括腹膜透析)、肺部感染、尿路感染和静脉用药：先试以1～5mg或按体重0.02～0.1mg/kg;后续按耐受情况每日或隔日增加5mg;增至每次0.6～0.7mg/kg时暂停加量。成人最高每日剂量≤1mg/kg;每日或隔1～2日给药1次，累积总量1.5~3.0g,疗程1～3个月(可延长至6个月)。对敏感真菌宜用小剂量(成人一次鞘内给药：首次0.05～0.1mg,以后渐增至每次0.5mg,最高不超过1mg;每周给药2～3次，总量15mg左右。应与地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给药，需用脑脊液反复稀释，边稀释边缓慢注入。仅5mg规格用于局部用药：气溶吸入：成人每次5～10mg,用灭菌注射用水溶解成0.2%~0.3%溶液。超声雾化吸入：浓度0.01%～0.02%,每日2～3次，每次5~10mL。膀胱冲洗：每天5mg(溶于1000mL灭菌注射用水),按每小时40mL速度冲洗，使用5～10日。吡咯类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等):体外具有拮抗作用。细胞性贫血、肝毒性(较少见)。静滴过快可引起心室颤动或心脏骤停。血栓性静脉炎。粒缺伴发热患者应用AmBD(0.6mg/kg/d):肾功能损害不良事件发生率33.7%,低钾血症17%～43%,输液反应25%～53%。 (吲哚美辛、异丙嗪等),同时给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg静脉滴注。每剂滴注时间至少6小时，避光。治疗中断7药代动力学：分布容积0.16±0.1L/kg(5mg/kg/d),血清浓度高，消除半衰期短(6.4±2.1h)。易被网状内皮系统巨噬细胞吞噬，较多分布在肝、脾、肺，肾组织浓度低。蛋白结合率95%～99%。不经CYP450代谢。尿中排泄少，给药1周后仅4.5%经尿液排泄，不推荐用于泌尿系念珠菌属和/或隐球菌属感染；内脏利什曼病。经验性治疗：3mg/kg/d毛霉目真菌侵袭性感染：5～10mg/kg/d特殊人群：尚未研究肾损害对AmB分布的影响。安全性：毒副反应明显低于AmBD。粒缺伴发热患者应用L-AmB(3mg/kg/d):血尿发生率14%,肾毒性18.7%,低钾血症6.7%。输液反应常见(>10%)。无需常规TDM。1.3两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物(ABCD)药代动力学：分布容积4.3L/kg(5mg/kg/d),快地从循环中清除，给药后1小时清除率超过99%。的患者，或已接受AmB治疗无效的患用法用量：3～4mg/kg/d。若无改善或感染恶化，可增至6mg/kg/d。特殊人群：平均基础肌酐清除率74(35～202)mL/min/70kg,AmB安全性：毒副反应明显低于AmBD。3～6mg/kg时，肌酐增高发生率12%,低血钾8%,输液相关不良反应35%。无需常规TDM。1.4AmB脂质制剂药物相互作用(与AmBD类似)皮质醇：不推荐合用(加重低血钾)。2.三唑类药代动力学：静脉与口服药动学相似，口服生物利用度>90%,吸收不受进食、抗酸药及H₂受体阻断剂影响。分布容积接近体内水分总量。蛋白结合率11%～12%。清除半衰期30h。放射活性剂量中仅11%发生转化。CYP2C9和CYP3A4中效抑制剂，CYP2C19强效抑制剂。接近80%剂咽、食道、念珠菌尿、慢性皮肤黏膜念珠菌病),以及急性或复发性阴道念珠菌病(缺乏合适局部方案时)。隐球菌脑膜炎：负荷第1天400mg;后续200～400mg/d,通常6～8周；危及生命可增至800mg/d;指南推荐可达1200mg/d。球孢子菌病：200～400mg/d,11个月至24个月或更长；脑膜炎可考虑800mg/d。侵袭性念珠菌病：负荷第1天800mg;后续400mg/d;念珠菌血症疗程为首次血培养阴性且症状消退后2周。预防中性粒细胞减少症患者念珠菌感染：200～400mg/d,从中性粒细胞减少发生前几天开始，持续至恢复后7天(中性粒细胞计数>1000/mm³)。特殊人群：儿童最大剂量不超过400mg/d。老年人根据肾功能调整。CrCl>50mL/min:正常剂量；CrCl<50mL/min(非透析):50%剂量；血液透析患者：每次透析后给予100%推荐剂量，非透析日按CrCl降低高、血碱性磷酸酶升高、皮疹。可致QT间期延长。无需常规TDM。2.2伊曲康唑药代动力学：胶囊绝对生物利用度约55%,餐后立即服药可提高。口服液空腹服用生物利用度增加30%,暴露量大于胶囊。药代动力学非线性。进入脑脊液浓度很低，易在皮肤和指甲等角蛋白99.8%。清除半衰期：针剂35h,胶囊口服数据未明确。肝脏经CYP3A4尿中<1%原形排出，不用于尿路感染。适应证：曲霉菌病、念珠菌病、隐球菌病(包括脑膜炎；仅一线不适用或无效时)、组织胞浆菌病。用法用量：静脉给药：第1、2天：200mgbid,每次静滴1小时；第3天起：200mgqd。静脉用药超过14天的安全性尚不明确。安全性：常见ADR:咳嗽、腹泻、呕吐、恶心、皮疹、水肿(全身性及面部)。最严重ADR:严重过敏反应、心力衰竭/充血性心力衰竭/肺水肿、胰腺炎、严重肝脏毒性(包括致命性急性肝衰竭)、严重皮肤反应。可致QT间期延长。需要TDM(Cmin1～5mg/L)。药代动力学：口服生物利用度约96%(片剂空腹),胃酸不影响吸收。脑组织浓度是血液浓度2倍。分布容积4.6L/kg。蛋白结合率58%。清除半衰期：针剂NA,片剂/干混悬剂6h。经CYP2C19(主要)、CCYP2C19、CYP2C9强效抑制剂，CYP3A4中效抑制剂。仅<2%以原形适应证：侵袭性曲霉病；非中性粒细胞减少患念珠菌(包括克柔念珠菌)严重感染；足放线病成人及15~17岁青少年：静脉负荷6mg/kgq12h×1d,维持4mg/kgq12h。口服(片剂/干混悬剂):负荷400mg(10mL)q12h×1d,维持200mg(5mL)q12h(体重≥40kg);负荷200mg(5mL)q12h×1d,维持100mg(2.5mL)q12h(体重<40kg)。12～14岁且体重≥50kg:同成人。2～12岁儿童及12～14岁体重<50kg:静脉负荷9mg/kgq12h×1d,维持8mg/kgq12h;口服(片剂/干混悬剂):未建议负荷剂量，维持9mg/kgq12h(最大单次350mg)。特殊人群：静脉剂型含磺丁倍他环糊精钠(SBECD),中重度肾功能损121mL/min、SBECD55mL/min,透析患者无需调整剂量。口服剂型无需调整剂量。轻中度肝功能不全(Child-P安全性：常见ADR:外周水肿、头痛、视觉障碍、呼吸窘迫、腹泻、呕吐、腹痛、恶心、肝功能检查异常、皮疹、发热。可致剂量加量50%后根据浓度调整。浓度高于目标上限且<10mg/L、无2级以上不良事件：维持剂量减量20%。浓度>10mg/L或发生2级不良事件：停药1次，之后维持剂量减量50%。药代动力学：口服混悬剂吸收受胃酸、质子泵抑制剂、H₂受体阻断剂影响，存在饱和吸收，需一日多次服用。肠溶片含pH敏感高分子材料，缓布容积：针剂3.72L/kg,片剂5.62L/kg,混悬剂25.3L/kg。蛋白结合率>98%。清除半衰期：针剂27h,片剂29h,混悬剂35h。经UDP葡萄糖苷酸化(2相酶)和P-gp底物代谢。主要经粪便消除(71%),肾脏清除13%。CYP3A4强效抑制剂。适应证：成人侵袭性曲霉病；因重度免疫缺陷感染风险增加患者的预防(针剂≥18岁，口服≥13岁);口咽念珠菌病 (包括伊曲康唑/氟康唑难治性)。静脉/口服片剂：负荷300mgq12h×1d,维持300mgqd(体重>120kg患者可能暴露量低，需监测突破性感染)。口服混悬剂：预防：200mg(5mL)q8h。口咽念珠菌病：负荷100mg (2.5mL)q12h×1d,维持100mg(2.5mL)qd,共13d。伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病：400mg(10mL)q12h。口服片剂与食物同服(高脂饮食使Cmax和AUC分别升高16%和51%)。口服混悬剂必须在进餐时或餐后20min内服用(高脂膳食使AUC和Cmax分别为空腹的3倍和4倍)。(SBECD蓄积),口服无需调整。肝功能不全一般无需调整剂量。需要TDM:预防IFD时谷浓度应>0.7mg/L;治疗IFD时谷浓度应>1.0~1.25mg/L。以下情况须开展TDM:1)治疗确诊IFD(尤其三唑类敏感性较差时);2)胃肠吸收功能障碍；3)疗效欠佳；4)疑似泊沙康唑不良反应；5)依从性差；6)合用/停用影响吸收、代谢或排泄的药物。混悬剂TDM更为重要。混悬剂在重度肾功能损伤患者中变异系数96%,其他肾功能损伤患者<40%。2.5艾沙康唑药代动力学：口服胶囊绝对生物利用度98%,进食及胃酸状况无显著影响。蛋白结合率>99%。清除半衰期：针剂115h,胶囊110h。经CYP3A4、CYP3A5和UGT代谢。代谢产物经尿液(45.5%)和粪便(46.1%)排针剂：负荷剂量：前48小时内，每8小时200mg(共6次);维持剂量：末次负荷后12～24小时开始，每日一次200mg。胶囊：负荷剂量：前48小时内，每8小时200mg(共6次);维持剂量：末次负荷后12～24小时开始，每日一次200mg。特殊人群：肾损害(包括终末期肾病)无需调整剂量。轻度或中度肝损伤 (Child-PughA和B)无需调整剂量。老年患者无需调整剂量(但经验有限)。未确定18岁以下安全性及疗效。安全性：最常见治疗相关ADR:肝脏生化检查结果升高、恶心、呕吐、久停药的最常见ADR:意识模糊状态、急性肾衰竭、血胆红素升高、惊厥、呼吸困难、癫痫、呼吸衰竭、呕吐。不需要常规TDM。但在特殊患ECMO等)可根据临床实际情况进行TDM。真实世界数据显示艾沙康唑暴露量<1mg/L的患者比例较低(10%),血浆浓度平均值范围2.98~2.6三唑类药物相互作用汇总洛匹那韦/利托那韦、米非司酮、达芦那韦/考比司他、奈玛特韦/利托那韦、奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦等、西柚/西柚汁)→增加三唑类血药治疗窗窄的CYP3A底物：阿芬太尼、芬太尼、环孢素、双氢麦角碱、麦其他需注意：CYP2D6强抑制剂(如帕罗西汀)、CYP2C9底物(华法林、苯妥英)、CYP3A4底物(苯二氮卓类、钙通道阻断剂、那格列奈、达比加群酯、地高辛等。UGT底物：吗替麦考酚酯。BCRP底物：甲氨氟西沙比利、匹莫齐特、奎尼丁、红素、阿司咪唑、特非那定禁止合用氟康唑伏立康唑环孢素他克莫司合用药物康唑苯妥英 利福布汀重<40kg:100mgbid→西罗莫司禁止合用泊沙康唑泊沙康唑西罗莫司1/10(西罗莫司上升9倍)他克莫司泊沙康禁止合用唑艾沙康唑环孢素、西罗莫司、他克莫司整唑禁止合用3.棘白菌素类3.1卡泊芬净0.3～2.0L/kg。蛋白结合率96%～97%。消除半衰期9～11h。经水解诱导剂。35%经粪便排泄，41%经尿液排泄(少量原形≈1.4%)。适应证：成人及儿童(≥3个月):经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热康唑)的侵袭性曲霉菌病。用法用量：负荷70mgqd×1d,维持50mgqd。不全(Child-Pugh7～9):首剂70mg,维持35mg;重度肝功能不全 环孢霉素：使卡泊芬净AUC增加约35利福平：卡泊芬净剂量应增至70mg/d。剂量考虑70mg/d。药代动力学：每日剂量50～150mg和3～8mg/kg范围内，AUC与剂蛋白结合率99.8%。消除半衰期11～17h。经芳基硫酸酯酶、儿茶酚-O-甲基转移酶代谢。CYP3A弱抑制剂和底物。主要经粪便排泄(给药7d后粪便43.8%,尿液7.36%)。曲霉病：成人一般每日50～150mg静脉滴注。严重/难治性可增至念珠菌病：成人一般每日50mg静脉滴注。严重/难治性可增至300mg/d。4.5-氟胞嘧啶(5-FC)药代动力学：口服吸收迅速完全。口服2g后2～4h血药峰浓度30~40mg/L。半衰期2.5～6h。血浆蛋白结合率约50%。广泛分布于全身主要脏器，易通过血脑屏障，脑脊液浓度为血药65%～90%。以原形从尿适应证：念珠菌属及隐球菌属感染(心内膜炎、脑膜炎、败血症、肺部感线诱导方案：AmB联合5-FC。非HIV和非移植相关隐球菌脑膜炎首选方案：AmB联合5-FC诱导治疗≥4周。用法用量：口服，一次1.0～1.5g(2～3片),一日4次。药物相互作用：与两性霉素B有明显协同作用，但后者增加5-FC毒性。胞及血小板减少。偶见肝坏死、全血细胞减血。常需TD