脊髓性肌萎缩症（SMA）诊疗指南（2025版）

脊髓性肌萎缩症（SMA）诊疗指南（2025版）1范围本指南针对5q型脊髓性肌萎缩症（以下简称SMA）的流行病学、筛查、诊断、治疗、长期管理、预防给出循证推荐，适用于各级医疗机构儿科、神经内科、遗传咨询科、康复科、骨科等相关临床医务人员使用，覆盖从新生儿到成人全年龄段SMA患者的临床诊疗。非5q型SMA仅做简要概述。2术语和定义脊髓性肌萎缩症（SMA）是一类由于运动神经元存活基因1（SMN1）致病性变异导致SMN蛋白缺乏，引起脊髓前角运动神经元变性，导致进行性骨骼肌无力、萎缩的常染色体隐性遗传性神经肌肉病。其中95%以上的SMA致病定位于5号染色体长臂1区3带（5q13），称为5qSMA；剩余不足5%的病例由其他致病基因导致，称为非5qSMA，本指南主要针对5qSMA。3流行病学与发病机制3.1流行病学中国人群SMA致病突变携带率约为1/40~1/42，活产儿发病率约为1/6000~1/10000，国内每年新增SMA患儿约1000~1500例，发病无种族、性别差异。3.2发病机制5q13区域存在高度同源的SMN1与SMN2两个基因：SMN1编码全长功能性SMN蛋白，SMN1发生双等位致病性变异（90%~95%为外显子7纯合缺失，5%~10%为1个等位基因缺失合并另1个等位基因点变异）时，体内功能性SMN蛋白合成不足，导致脊髓前角α运动神经元变性凋亡，出现进行性肌无力、肌萎缩。SMN2基因仅约10%的转录产物为全长功能性SMN蛋白，其拷贝数与SMA临床严重程度呈负相关：通常SMN2拷贝数越多，体内可合成的功能性SMN蛋白越多，病情越轻。此外NAIP、SERF1A等修饰基因也可影响SMA的表型严重程度，少数SMN2拷贝数相同的患者可出现表型差异。4筛查4.1新生儿筛查推荐对所有活产新生儿开展SMA人群筛查，采集干血斑（DBS）样本检测SMN1基因外显子7缺失，同时可检测SMN2拷贝数用于预后评估。初筛阳性者需1周内召回复检，通过静脉血基因检测确诊，确诊后72小时内转诊至SMA诊疗中心启动评估与治疗。国内多中心新生儿筛查数据显示，SMA人群筛查阳性检出率约为1/9800，与发病率一致，无症状患者早诊早治可获得接近正常的发育结局。4.2携带者筛查推荐对所有育龄人群开展孕前或早孕期SMA携带者筛查，对有SMA家族史的人群优先筛查。夫妇双方均为SMA携带者时，生育患儿的风险为25%，需提供专业遗传咨询，可选择植入前遗传学诊断或产前诊断，人群携带者筛查可降低80%以上的SMA患儿出生率。4.3高危人群筛查对存在以下表现的高危人群，无论年龄均应常规筛查SMA：①不明原因肌张力低下、肌无力；②运动发育落后或进行性运动发育倒退；③近端对称性肌萎缩；④不明原因呼吸衰竭、吞咽困难；⑤SMA家族史阳性。5诊断与分型5.1临床表型与分型目前通用分型基于起病年龄和最大获得运动能力，结合SMN2拷贝数分为5型：（1）0型：宫内起病，胎动减少（通常孕28周后胎动明显减少），出生后即出现严重全身性肌张力低下、肌无力、呼吸窘迫，出生后即需机械通气，绝大多数无法存活至6月龄，SMN2拷贝数通常为1~2个。（2）1型（Werdnig-Hoffmann病）：出生后6个月内起病，最大运动能力无法获得独坐，传统治疗中位生存期不足2岁，SMN2拷贝数通常为2个。（3）2型：出生后6~18个月起病，最大运动能力可获得独坐，但无法独立行走，多数患者可存活至成年，SMN2拷贝数通常为3个。（4）3型（Kugelberg-Welander病）：18月龄后~18岁前起病，起病时可独立行走，成年后逐渐丧失行走能力，预后较好，SMN2拷贝数通常为3~4个。（5）4型（成人型SMA）：18岁以后起病，多在30~40岁起病，病情进展缓慢，起病多年仍可保留独立行走能力，对寿命影响较小，SMN2拷贝数通常为4个及以上。5.2诊断标准SMA诊断金标准为基因检测，诊断流程为：临床疑似病例→首先采用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）检测SMN1外显子7缺失，同时检测SMN2拷贝数→检测结果为SMN1外显子7纯合缺失即可确诊；若MLPA仅检测到1个等位基因外显子7缺失，临床高度疑似，需进一步行Sanger测序或全外显子测序（WES）检测点变异，明确双等位致病性变异即可确诊；若SMN1检测正常，临床符合SMA表型，需行神经肌肉病基因panel或WES检测，明确是否为非5qSMA。所有确诊患者均需完成家系遗传验证，为家系成员携带者筛查和生育指导提供依据。5.3鉴别诊断（1）婴儿期：需与先天性肌张力低下、唐氏综合征、先天性肌营养不良、新生儿重症肌无力、脊髓性肌萎缩症伴呼吸窘迫1型（SMARD1）、先天性多发性关节挛缩鉴别；（2）儿童期：需与进行性假肥大型肌营养不良、肢带型肌营养不良、遗传性痉挛性截瘫、急性驰缓性麻痹、格林-巴利综合征鉴别；（3）成人期：需与肌萎缩侧索硬化（ALS）、肯尼迪病、腰椎间盘突出症、多发性肌炎、肢带型肌营养不良鉴别。6治疗SMA治疗遵循早诊早治、个体化治疗、多学科联合的原则，所有确诊SMA患者（包括无症状患者）均应尽早启动疾病修正治疗（DMT）。6.1疾病修正治疗（DMT）目前国内共获批3种DMT药物，均针对SMN2靶点增加体内功能性SMN蛋白合成：6.1.1诺西那生钠诺西那生钠是反义寡核苷酸（ASO）类药物，通过调节SMN2剪接增加全长SMN蛋白合成，国内获批用于全年龄段5qSMA患者。用法用量：负荷剂量为第1、14、28、63天共4次鞘内注射，维持剂量为每4个月1次鞘内注射。脊柱畸形、脊柱融合术后穿刺困难者，推荐超声引导下穿刺或选择非鞘内给药的DMT药物。安全性：常见不良反应为腰椎穿刺相关的头痛、背痛、腰痛，少数患者可出现一过性血小板减少、凝血功能异常、蛋白尿，给药前需常规检测血常规、凝血功能、尿常规、肾功能，给药后1个月复查，无异常者后续每次给药前复查即可。长期用药安全性良好，无明确严重蓄积毒性。疗效：临床研究显示，1型患者治疗后5年生存率可达82%，远高于传统治疗的25%；无症状新生儿治疗后90%以上可获得正常运动发育；成人SMA治疗后运动功能稳定率可达70%以上，可显著延缓疾病进展。6.1.2利司扑兰利司扑兰是口服小分子SMN2剪接调节剂，可通过血脑屏障同时作用于中枢和外周组织，国内获批用于全年龄段5qSMA患者。用法用量：年龄<2岁或体重<20kg者，0.2mg/kg每日1次口服；年龄≥2岁且体重≥20kg者，1mg每日1次口服，不受进食影响，依从性良好，适合长期用药。安全性：不良反应多为轻度，常见为一过性腹泻、恶心、呕吐，少数患者可出现轻度转氨酶升高，用药后前3个月每月监测肝功能，后续每6个月监测即可，多数无需停药可自行恢复。疗效：全球多中心研究显示，1型患者治疗后24个月无事件生存率可达85%，3型成人患者治疗后4年运动功能稳定率可达73%，可显著改善患者上肢功能和生活质量。6.1.3索伐瑞韦（onasemnogeneabeparvovec）索伐瑞韦是AAV9载体介导的基因治疗药物，通过一次性静脉给药将功能性SMN1基因递送至运动神经元，恢复SMN蛋白合成，国内2024年获批用于年龄<2岁、体重≤13.5kg的5qSMA患者。用法用量：一次性静脉滴注给药，剂量为1.1×10^14vg/kg，给药前1天开始口服泼尼松1mg/kg/d，持续用药30天后逐渐减量停药，预防载体相关免疫反应。安全性：最常见不良反应为一过性转氨酶升高，少数严重病例可出现急性肝损伤、血小板减少、心肌炎，给药后需每周监测肝功能、血常规、心肌酶谱，持续3个月，后续每3个月监测1年，长期安全性仍在长期随访中。禁忌证：严重肝功能不全（Child-PughB/C级）、活动性全身感染、严重凝血功能障碍。疗效：临床研究显示，<6月龄的1型患者治疗后2年生存率可达94%，80%以上可获得独立行走能力；无症状新生儿治疗后几乎全部获得正常运动发育，一次性给药长期获益显著。6.1.4DMT选择推荐（1）无症状SMA（新生儿筛查检出）：符合索伐瑞韦适应症（年龄<2岁、体重≤13.5kg）者优先推荐索伐瑞韦，也可选择利司扑兰或诺西那生钠，无论何种选择均需在确诊后1周内启动治疗。（2）0型、1型SMA（符合适应症）：优先推荐索伐瑞韦，不符合适应症者选择诺西那生钠或利司扑兰。（3）2型SMA：年龄体重不符合索伐瑞韦适应症者，推荐利司扑兰（口服依从性好）或诺西那生钠，根据患者意愿和经济情况选择。（4）3型、4型成人SMA：推荐利司扑兰或诺西那生钠，口服给药更适合长期用药，DMT治疗可显著延缓运动功能衰退，不推荐因年龄大、病程长放弃DMT。（5）非5qSMA：目前无获批DMT药物，仅给予对症支持治疗。6.2对症支持治疗与多学科管理对症支持治疗是SMA治疗的重要组成部分，可显著降低并发症发生率，提高生活质量：6.2.1运动与骨关节管理SMA患者普遍存在肌无力、关节挛缩、脊柱侧凸、骨质疏松，需常规管理：①康复训练：每日进行关节被动活动，维持关节活动度，根据运动能力进行针对性肌力训练、平衡训练，避免过度劳累；②脊柱侧凸：每6个月拍摄脊柱全长正侧位片，Cobb角<20°定期观察，20°~40°佩戴支具矫正，>50°或进展迅速者建议手术矫正；③骨质疏松：SMA患者骨质疏松发生率：1型为95%，2型为78%，3型为42%，推荐每日补充元素钙1000~1200mg、维生素D800~1000IU，每1~2年检测骨密度，T值<-2.5或合并病理性骨折者加用双膦酸盐治疗。6.2.2呼吸管理呼吸衰竭是SMA患者首位死亡原因，占死因的80%以上，需早期干预：①常规监测：每6个月检测用力肺活量（FVC）、咳嗽峰流速，每年拍摄胸片，常规接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗；②排痰干预：肌无力排痰困难者常规使用机械排痰，指导咳嗽辅助技术，预防肺部感染；③呼吸支持：静息FVC<60%预计值或夜间低氧血症者，早期使用无创正压通气（NIPPV）夜间支持，可显著延长生存期，改善生活质量。6.2.3吞咽与营养管理延髓受累患者常出现吞咽困难、误吸、营养不良，需定期评估：每3~6个月评估吞咽功能、体重增长情况，轻度吞咽困难调整食物稠度，小口进食，重度吞咽困难或反复误吸、营养不良者，尽早行经皮内镜下胃造瘘（PEG），1型SMA建议1岁前完成评估，有指征尽早置管。6.2.4其他系统管理①心脏管理：0型、1型SMA约30%合并心肌受累，需每12个月检查心脏超声、心肌酶，出现心功能异常及时抗心衰治疗；②消化道管理：便秘是最常见的消化道症状，发生率超过60%，推荐增加膳食纤维摄入，适当活动，必要时使用缓泻剂，预防麻痹性肠梗阻；③心理管理：SMA患者普遍存在焦虑、抑郁情绪，患病率超过40%，需常规心理评估，及时干预，提高社会适应能力。7长期随访所有SMA患者均需长期规律随访，随访频率根据病情严重程度调整：①0型、1型：每1~3个月随访1次；②2型：每3~6个月随访1次；③3型、4型：每6~12个月随访1次。每次随访内容包括：①运动功能评估：<6月龄采用婴儿神经肌肉疾病评估量表（CHOP-INTEND），6月龄以上采用亨默斯米尔运动功能评估量表（HFMSE），上肢功能采用上肢运动功能量表（RULM），可独立行走者加做6分钟步行试验（6MWT）；②脏器功能评估：呼吸功能、吞咽功能、营养状态、脊柱关节、心脏功能；③DMT安全性监测：根据所用DMT药物的要求监测相关指标，及时调整治疗方案。8特殊人群诊疗8.1成人SMA成人SMA起病隐匿，病情轻，平均诊断延迟时间超过10年，对所有不明原因近端对称性肌无力、肌萎缩，无上运动神经元受累体征的患者，均应常规筛查SMA。成人SMA患者DMT治疗可显著获益，无论病程长短，均推荐启动DMT治疗，稳定运动功能，延缓疾病进展。8.2围生育期SMA病情稳定的SMA女性患者，在DMT治疗和多学科监测下可安全妊娠，妊娠前需完成全面的呼吸功能、心功能评估，夫妇双方需完成SMA基因检测和遗传咨询，必要时行产前诊断。目前DMT药物对胎儿发育的临床数据有限，需充分告知风险后个体化决策。8.3脊柱融合术后SMA脊柱融合术后诺西那生钠鞘内注射穿刺难度增加，优先推荐选择口服利司扑兰治疗；若选择诺西那生钠，推荐在超声或CT引导下经L5/S1间隙或颈椎间隙穿刺，穿刺成功率可达90%以上。9预后SMA预后主要与起病年龄、SMN2拷贝数、治疗时机相关：DMT时代SMA预后已得到显著改