脊髓性肌萎缩症诊疗指南（2025版）

脊髓性肌萎缩症诊疗指南（2025版）一、定义与流行病学脊髓性肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy,SMA）是一类由运动神经元存活基因1（SurvivalMotorNeuron1,SMN1）纯合缺失或致病性突变导致的常染色体隐性遗传性神经肌肉病，以脊髓前角α运动神经元变性凋亡为核心病理改变，临床以进行性对称性骨骼肌无力、萎缩为主要表现，严重者可因呼吸肌受累致死。我国大样本人群研究显示，SMA致病变异的人群携带者频率为1/42（南方人群）~1/53（北方人群），整体人群携带率约1/48，活产儿发病率为1/6000~1/10000。2018-2024年我国13个省市120万例新生儿SMA筛查多中心数据显示，SMA实际发病率约为1/7229活产儿，是仅次于苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减退症的第三常见婴幼儿致死性常染色体隐性遗传病，约80%的患儿在儿童期起病，40%的患儿在1岁内起病。二、病因与发病机制（一）病因95%以上的SMA患者为SMN1基因外显子7纯合缺失，剩余约5%的患者为一个等位基因外显子7缺失，另一个等位基因携带致病性点突变，仅不足1%的患者为两个等位基因均致病性点突变。同源基因SMN2与SMN1同源性达99%，仅存在c.840C>T的剪接位点差异，约90%的SMN2转录产物为截短的不稳定SMN蛋白，仅约10%可产生全长功能性SMN蛋白。SMN2的拷贝数与SMA临床严重程度呈显著负相关，即SMN2拷贝数越多，产生的全长SMN蛋白越多，临床症状越轻。此外，NAIP、ZPR1、PMM2等修饰基因可进一步调控疾病表型，部分SMN2高拷贝患者仍可出现早发重症表型，与修饰基因变异相关。（二）发病机制核心发病机制为全长功能性SMN蛋白缺乏，导致脊髓前角α运动神经元转录、剪接功能异常，神经元骨架破坏，最终发生凋亡。近年研究证实，SMN蛋白缺乏还可累及多系统：①肌肉组织：影响肌肉干细胞增殖分化，导致肌纤维萎缩、脂肪替代；②骨骼系统：影响成骨细胞活性，导致骨量减少、脊柱发育异常；③心血管系统：影响心肌细胞代谢，增加传导异常、心肌病风险；④呼吸系统：导致呼吸肌发育不良，顺应性下降，进一步加重缺氧。多系统共同参与疾病进展，是SMA临床表现异质性的重要原因。三、临床表现与分型SMA临床表型异质性极大，根据起病年龄、获得的最大运动功能，分为5型，具体如下：（一）0型（先天性SMA）宫内起病，特征为孕期胎动减少，出生时即存在严重全身性肌张力低下、肢体无力、呼吸窘迫，需要气管插管维持呼吸，腱反射消失，多数患者伴先天性关节挛缩。95%以上的0型患者SMN2拷贝数为1，绝大多数在出生后6个月内因呼吸衰竭死亡，极少存活超过1岁。（二）1型（Werdnig-Hoffmann病，早发型婴儿SMA）起病年龄<6月龄，占所有SMA患者的约50%，临床特征为出生后逐渐出现进行性全身肌张力低下、肢体近端无力，无法获得独坐能力，抬头不稳，伴吞咽困难、喂养困难、舌肌震颤，呼吸肌早期受累，胸廓塌陷。未接受治疗的1型患者80%在2岁内死亡，中位生存期仅10个月。超过90%的1型患者SMN2拷贝数为2。（三）2型（中间型SMA）起病年龄6~18月龄，占所有SMA患者的约30%，临床特征为患者可获得独坐能力，但始终无法独立行走，出生后1~2岁逐渐出现肢体近端无力、步态不稳（辅助行走下），多数患者在青少年期逐渐丧失独坐能力，常伴发脊柱侧弯、关节挛缩、呼吸功能不全。未接受治疗的2型患者中位生存期约25岁，约50%在30岁前死亡。约80%的2型患者SMN2拷贝数为3。（四）3型（Kugelberg-Welander病，晚发型儿童SMA）起病年龄>18月龄，多在儿童期或青少年期起病，占所有SMA患者的约15%，临床特征为起病初期可独立行走，主要表现为进行性肢体近端无力，下蹲起立困难，爬楼梯困难，约50%的患者在起病20年后逐渐丧失独立行走能力，进展速度个体差异大，多数患者成年后仍可保留部分运动功能。未接受治疗的3型患者预期寿命较正常人缩短约10~15年，主要死因为肺部感染、呼吸衰竭。多数3型患者SMN2拷贝数为3~4。（五）4型（成人型SMA）起病年龄>30岁，占所有SMA患者的约5%，临床症状轻微，仅表现为轻度肢体近端无力，不影响日常活动能力，多数患者仅在体检或因其他疾病检查时发现，进展极缓慢，预期寿命与正常人无差异。绝大多数4型患者SMN2拷贝数≥4。（六）不典型SMA约3%~5%的SMA患者表现为不典型表型，包括：单肢体起病型、远端型SMA、肩腓型SMA、呼吸肌首发SMA，成人起病的不典型SMA误诊率可达60%以上，误诊时间平均长达8年，需提高临床警惕性。四、诊断与鉴别诊断（一）临床疑诊指征符合以下任意一项者需高度怀疑SMA，进一步完善检查：①婴幼儿不明原因肌张力低下、进行性对称性肢体近端无力，腱反射减弱或消失，无感觉障碍；②儿童/青少年不明原因发育里程碑落后、步态异常、肌萎缩，血清肌酸激酶轻中度升高；③成人不明原因近端肌无力，排除肌病、腰椎病变、颈椎病者；④有SMA家族史或不良生育史（曾生育SMA患儿）的高危人群。（二）辅助检查1.血清生化检查：约70%的患者血清肌酸激酶（CK）轻度升高，1型患者多正常或仅升高1~2倍，2~3型患者多升高2~10倍，极少超过10倍以上，显著高于10倍者需首先排除进行性肌营养不良。2.肌电图检查：典型表现为神经源性损害，静息状态下可见大量纤颤电位、正锐波，轻收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增高，重收缩时募集减少，运动神经传导速度多正常，感觉神经传导正常，可与周围神经病、肌病鉴别。3.影像学检查：肌肉MRI可见对称性近端肌肉脂肪替代、肌萎缩，典型表现为大腿近端的“水滴征”，可帮助鉴别肌源性疾病；脊柱X线可见不同程度脊柱侧弯，脊髓MRI可见脊髓前角变细，排除脊髓病变。4.基因检测：基因检测是SMA确诊的金标准，检测流程推荐：①一线检测采用多重连接依赖探针扩增（MLPA），可同时准确检测SMN1、SMN2的外显子7拷贝数，95%的SMA患者可通过MLPA检测到SMN1外显子7纯合缺失直接确诊；②MLPA检测仅发现SMN1单等位缺失者，进一步行Sanger测序或全外显子测序检测SMN1点突变，可确诊剩余约5%的病例，总体确诊率可达98%以上。所有确诊SMA的患者均需行SMN2拷贝数检测，用于预后评估和治疗决策，条件允许者可行修饰基因检测进一步明确预后。（三）特殊人群筛查与诊断1.新生儿筛查：推荐将SMA纳入国家新生儿常规筛查目录，对所有活产儿出生后72小时行干血斑SMN1拷贝数筛查，筛查阳性者7天内完善确诊基因检测，实现早诊早治。我国多中心研究显示，新生儿筛查确诊的无症状SMA患者，治疗后运动功能达标率较有症状后治疗者提高4倍以上。2.产前诊断：对于夫妇双方均为SMA携带者，或已生育SMA患儿的高风险家庭，推荐行产前诊断：妊娠10~13周行绒毛膜绒毛活检，妊娠16~22周行羊水穿刺，检测胎儿SMN1拷贝数及变异，明确诊断。（四）鉴别诊断SMA需根据不同起病年龄与多种疾病鉴别：1.婴幼儿期：需与先天性肌营养不良、新生儿型重症肌无力、脊髓灰质炎、Prader-Willi综合征、唐氏综合征、先天性肌张力低下鉴别。先天性肌营养不良CK多显著升高，基因检测可发现相关致病突变；Prader-Willi综合征伴智力发育异常、肥胖，基因检测可发现15q11-13缺失；新生儿型重症肌无力对胆碱酯酶抑制剂治疗有效，乙酰胆碱受体抗体阳性可鉴别。2.儿童青少年期：需与Duchenne型/Becker型肌营养不良、脊肌萎缩症伴呼吸窘迫1型（SMARD1）、腓骨肌萎缩症、多发性肌炎、脊髓空洞症鉴别。DMD肌营养不良CK多升高10倍以上，DMD基因检测可确诊；SMARD1以呼吸窘迫起病，SMN1基因正常，IGHMBP2基因突变可确诊。3.成人期：需与肌萎缩侧索硬化（ALS）、多发性肌炎、颈椎病性脊髓病、腰椎管狭窄、重症肌无力鉴别。ALS同时累及上下运动神经元，伴病理征阳性、球部受累进展快；颈椎病性脊髓病伴感觉障碍、病理征阳性，颈椎影像学可见脊髓压迫可鉴别。五、治疗SMA的治疗原则为：早诊早治，所有确诊SMA的患者无论年龄、分型，均应尽早启动疾病修正治疗（DMT），同时联合多学科对症支持治疗，改善运动功能，延长生存期，提高生活质量。（一）疾病修正治疗目前我国已有3种获批的SMA疾病修正治疗药物，具体如下：1.诺西那生钠：属于反义寡核苷酸类药物，通过结合SMN2pre-mRNA，调节剪接过程，增加全长SMN蛋白合成。给药方案：负荷剂量为第0、14、28、63天共4次鞘内注射，维持剂量为每4个月1次鞘内注射。适应症：获批用于所有年龄段、所有分型的SMA患者，包括新生儿。安全性：不良反应主要为腰椎穿刺相关的头痛、背痛，发生率约15%，多可自行缓解；少数患者可出现血小板减少、凝血功能异常、肾毒性，因此每次给药前需完善血小板计数、凝血功能、尿常规检查，给药后1个月需再次复查，严重肾病、出血性疾病患者慎用。长期随访数据显示，诺西那生钠治疗5年以上，1型患者存活率达92%，78%的1型患者可获得独坐能力，35%可获得独立行走能力，晚发型患者90%以上可维持原有运动功能。2.利司扑兰：属于口服小分子剪接调节剂，可透过血脑屏障，全身作用调节SMN2剪接，增加全长SMN蛋白合成。给药方案：无需负荷剂量，按体重每日口服一次，体重<20kg者剂量为0.25mg/kg/d，体重≥20kg者剂量为60mg/d。适应症：获批用于2月龄及以上所有分型的SMA患者。安全性：整体耐受性良好，不良反应多为轻中度，最常见为轻度腹泻、呕吐（发生率约8%）、一过性转氨酶升高（发生率约5%），多在用药1个月内自行缓解，无需停药，用药期间每6个月监测肝功能即可。长期随访数据显示，利司扑兰治疗4年，早发型SMA患者71%可获得独坐能力，32%可获得独立行走能力，晚发型患者94%可维持运动功能，无进展生存率达88%。对于有脊柱手术史、存在椎管畸形、鞘内注射困难的患者，优先推荐利司扑兰治疗。3.索伐瑞珠单抗（Onasemnogeneabeparvovec）：属于AAV9载体介导的基因替代治疗药物，通过一次静脉输注将功能性SMN1基因导入宿主运动神经元，持续表达全长SMN蛋白。给药方案：单剂静脉输注，剂量为1.1×10^14vg/kg，仅需给药一次。适应症：我国获批用于2岁以下、体重≤13.5kg、SMN1基因纯合缺失的SMA患者。安全性：最常见不良反应为一过性转氨酶升高（发生率约30%），少数可出现血小板减少、心肌酶升高，因此用药前需完善肝功能、血小板、心肌酶检查，排除活动性肝病，用药后需常规给予保肝治疗，每月监测肝功能至少3个月，多数患者肝功能异常可在1~2个月内恢复正常。长期随访数据显示，索伐瑞珠单抗治疗后5年存活率达91%，出生后1个月内开始治疗的无症状患者，90%可达到正常同龄儿童的运动发育水平，运动功能达标率远高于其他DMT。治疗选择推荐：①新生儿筛查确诊的无症状SMA、有症状的<2岁且体重≤13.5kg的SMA患者，优先推荐索伐瑞珠单抗治疗，也可根据患者意愿、经济情况选择诺西那生钠或利司扑兰；②≥2岁或体重>13.5kg、不符合索伐瑞珠单抗适应症的患者，推荐利司扑兰口服治疗或诺西那生钠鞘内注射治疗；③存在椎管畸形、脊柱手术史、鞘内注射操作困难者，优先选择利司扑兰治疗。无论SMN2拷贝数多少、临床严重程度如何，DMT治疗均可使患者获益，即使是无症状患者、成人4型SMA也推荐启动DMT治疗。（二）对症支持多学科治疗对症支持治疗是SMA治疗的重要组成部分，需多学科协作：1.运动骨骼系统管理：①康复锻炼：推荐早期规律进行关节被动活动、低强度有氧运动，维持关节活动度，改善肌肉力量，避免过度劳累；②脊柱侧弯管理：每6个月复查脊柱全长X线，Cobb角>20°者需佩戴支具矫正，Cobb角>50°或进展迅速者推荐外科手术矫正，避免严重胸廓畸形影响呼吸功能；③关节挛缩：早期康复牵拉，严重者可行关节松解术；④骨质疏松管理：每年监测一次骨密度，2岁以上患者常规补充维生素D（1000IU/d）和钙剂，T值<-2.5者给予双膦酸盐治疗，降低骨折风险，研究显示规范抗骨质疏松治疗可使SMA骨折风险降低40%以上；⑤辅助器具：根据运动功能选择合适的轮椅、助行器、支具，维持日常活动能力。2.呼吸系统管理：呼吸衰竭是SMA最主要的死亡原因，规范呼吸管理可降低病死率30%以上。随访方案：1型每3个月、2型每6个月、3型每年评估一次肺功能，监测肺活量、咳嗽峰流速，常规拍摄胸片；预防：每年接种流感疫苗、23价肺炎球菌疫苗，避免呼吸道感染；干预：对于咳嗽无力者常规拍背排痰，必要时应用机械排痰，夜间血氧饱和度<95%或肺活量低于预计值50%者，早期应用无创正压通气维持呼吸，可显著延长生存期。3.消化营养管理：每6个月评估一次吞咽功能、营养状态，监测体重指数；吞咽障碍、反复误吸者，尽早行经皮胃造瘘进食，保证营养摄入，降低吸入性肺炎风险；便秘是SMA常见并发症，可给予膳食纤维、缓泻剂对症处理；定期监测营养指标，纠正营养不良。4.心血管系统管理：每年常规检查心电图、心脏超声，排查传导异常、心肌病，异常者及时心内科干预。5.心理与社会支持：定期评估患者及家属的心理状态，及时干预焦虑、抑郁等情绪问题，提供社会支持，改善生活质量。（三）特殊人群治疗妊娠SMA患者：计划妊娠前需多学科评估心肺功能、运动功能，DMT药物目前缺乏足够的妊娠安全数据，需充分告知风险，孕期定期监测母儿情况，分娩方式根据产科指征选择。SMA携带者夫妇：需行遗传咨询，明确再发风险，提供产前诊断或植入前遗传学诊断选择。六、预后SMA的预后与起病年龄、SMN2拷贝数、治疗启动时机密切相关：未接受DMT治疗的患者中，0型中位生存期<6个月，1型中位生存期10个月，2岁病死率80%，2型中位生存期25岁，3型中位生存期约60岁，4型预期寿命与正常人无差异。接受早期规范DMT治疗后，预后得到显著改善：1型患者5年存活率超过90%，中位生存期超过30岁，约60%可获得独立行走能力；2型患者中位生存期超过50岁，80%可保留独坐能力；3型和4型患者治疗后预期寿命接近正常人，运动功能可长期维持。早诊断早治疗是改善预后的核心，出生后1个月内启动治疗的无症状患者，90%可达到正常同龄儿童的运动发育水平，