疟疾规范化诊疗指南(试行)

疟疾规范化诊疗指南(试行)1适用范围本指南基于世界卫生组织（WHO）《疟疾治疗指南（第4版）》、我国《消除疟疾行动计划（2021-2030年）》及近年国内输入性疟疾诊疗实践制定，适用于各级各类医疗机构、疾病预防控制机构对疟疾病例的诊断、治疗和管理，旨在为我国消除疟疾阶段疟疾规范化处置提供依据，提高疟疾诊疗水平，降低病死率。2病原学与流行病学2.1病原学感染人体的疟原虫共5种，分别为恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫，我国现阶段病例以境外输入为主，输入病例中恶性疟占约60%，间日疟占约30%，诺氏疟原虫输入病例近年呈上升趋势，多源自东南亚。疟原虫生活史分为按蚊体内的有性繁殖阶段和人体内的无性繁殖阶段，人体内阶段分为红外期（肝细胞内发育）和红内期（红细胞内发育繁殖）；间日疟原虫、卵形疟原虫存在肝内休眠子，可在感染后数月至数年重新激活引发复发，恶性疟原虫、三日疟原虫、诺氏疟原虫无肝内休眠子，无复发，仅可发生再燃（治疗不彻底残留红内期原虫引发再次发作）。2.2流行病学我国自2017年起已连续多年无本土原发感染疟疾病例，现阶段99%以上病例为境外输入，输入来源依次为非洲（约占75%）、东南亚（约占20%），恶性疟是疟疾死亡的主要病因。疟疾的主要传染源为疟疾患者和无症状带虫者，主要传播途径为按蚊叮咬，也可经输注带虫血液、共用针具、母婴垂直传播。我国疟疾传播媒介主要为中华按蚊、嗜人按蚊，云南边境、海南岛存在大劣按蚊。人群对疟疾普遍易感，感染后可获得不完全免疫力，反复感染者症状较轻，可无症状。3临床表现3.1潜伏期不同疟原虫感染潜伏期差异明确：恶性疟7~14d，间日疟12~18d（部分长潜伏期株可达6~12个月），三日疟18~35d，卵形疟12~26d，诺氏疟原虫10~13d；输血传播疟疾潜伏期为7~10d。3.2普通型疟疾典型发作表现为周期性的寒战-高热-出汗退热三个阶段：①寒战期：突发寒战、畏寒，持续数分钟至1h，伴体温迅速升高；②高热期：体温达39~41℃，伴头痛、全身酸痛、乏力，部分患者出现恶心呕吐，持续数小时；③出汗退热期：全身大汗，体温骤降，症状缓解，患者感乏力困倦，休息后可恢复。发作周期性因疟原虫红内期裂体增殖周期不同存在差异：间日疟、卵形疟为48h发作1次，三日疟为72h发作1次，恶性疟发作周期不规则，多为持续发热，诺氏疟原虫为24h发作1次。非典型病例可表现为持续低热、不规则发热，仅伴乏力、头痛等非特异性症状，易漏诊误诊。常见体征为脾大、贫血，80%以上恶性疟患者早期即可出现血小板减少。3.3凶险型疟疾多由恶性疟原虫感染引起，少数可由间日疟原虫、诺氏疟原虫引发，多见于未及时诊断治疗的输入性病例，符合以下一项或以上临床表现，排除其他病因，且实验室检出疟原虫，即可诊断：①神经系统异常：意识障碍、嗜睡、昏迷、惊厥，脑型疟最为常见；②重度贫血：血红蛋白（Hb）<70g/L；③急性肾损伤：血肌酐>176.8μmol/L，血尿素氮>10.7mmol/L，可出现少尿无尿；④急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或肺水肿；⑤低血糖：空腹血糖<2.8mmol/L；⑥代谢性酸中毒：动脉血pH<7.3，碳酸氢根<18mmol/L；⑦循环衰竭：收缩压<90mmHg，舒张压<60mmHg，休克；⑧黄疸：血清总胆红素>50μmol/L；⑨凝血功能异常：自发性出血，如消化道出血、皮肤瘀斑；⑩超高热：持续性体温>41℃。凶险型疟疾病死率可达10%~30%，未及时治疗可在发病数日内死亡。3.4复发与再燃复发指红内期疟原虫被彻底清除后，肝内休眠子激活重新繁殖引发的发作，仅见于间日疟、卵形疟，多发生在根治后1~2年内；再燃指治疗不彻底，红内期残留疟原虫重新繁殖引发的发作，可见于所有种类疟原虫。4诊断4.1诊断思路对于不明原因发热患者，需首先询问发病前1个月内是否有疟疾流行区旅行、居住史，近半年是否有输血、器官移植史，有上述流行病学史者需立即开展疟疾筛查，不得排除诊断后仅按其他发热性疾病处理。4.2实验室检查4.2.1厚薄血膜涂片镜检是疟疾诊断的金标准，厚血膜涂片用于筛查疟原虫，可提高低原虫血症检出率，薄血膜涂片用于疟原虫种类鉴定，检测下限为10~50个原虫/μL全血，灵敏度受检测人员技术水平影响，约为85%~95%。4.2.2快速诊断检测（RDT）是临床急诊、基层医疗机构首选筛查方法，通过检测疟原虫特异性抗原检出感染，15~20min即可获得结果，对恶性疟检测灵敏度约为94%~99%，对非恶性疟灵敏度约为80%~90%，检测下限为100~200个原虫/μL全血。缺点：无法区分活原虫与死原虫，治愈后数周内仍可呈阳性，不能用于疗效评估；低原虫血症病例易漏检，部分恶性疟原虫株存在抗原缺失可出现假阴性。4.2.3核酸扩增检测（PCR）灵敏度最高，检测下限可达0.01~1个原虫/μL全血，可准确鉴定疟原虫种类，检出混合感染，是低原虫血症病例、疑难病例确诊的金标准，多用于确诊复核和流行病学调查。4.2.4辅助检查多数病例可见血小板减少、贫血，恶性疟患者血小板减少发生率可达80%以上；部分病例可见血清转氨酶升高、胆红素升高、肌酐升高等肝肾功能异常。4.3诊断分类①疑似病例：具有疟疾流行病学史+不明原因发热，不能排除疟疾者；②临床诊断病例：疑似病例+RDT检测阳性，排除假阳性；③确诊病例：疑似或临床诊断病例，厚薄血膜涂片检出疟原虫，或PCR检测疟原虫核酸阳性。按照感染来源分为输入性病例（发病前1个月内有境外疟疾流行区旅行史，或明确境外感染来源）和本土病例（无境外输入史，无明确境外感染来源）。5规范化治疗5.1治疗原则①早诊早治：所有确诊病例立即启动规范治疗，疑似病例不能排除者需在完善检测的同时做好抢救准备，凶险型疟疾需立即开展抢救；②分层分类治疗：根据疟原虫种类、病情严重程度、患者基础情况选择治疗方案，间日疟、卵形疟需根治，预防复发；③全程规范用药：严格按疗程给药，密切监测原虫清除情况和药物不良反应；④所有确诊病例需在24h内上报传染病监测系统。5.2普通型疟疾治疗5.2.1恶性疟感染青蒿素联合疗法（ACT）为首选治疗方案，由于全球多数恶性疟原虫已对氯喹产生耐药性，不推荐单用氯喹治疗恶性疟，常用ACT方案如下：①双氢青蒿素哌喹：适用于成人及5kg以上儿童，按体重给药：体重<50kg：总剂量为双氢青蒿素120mg+哌喹960mg，分2d口服，每日1次分服；体重≥50kg：总剂量为双氢青蒿素160mg+哌喹1280mg，第1天口服2片，第2天口服2片。本方案耐受性好，疗程短，应用广泛。②蒿甲醚-本芴醇：成人（体重≥50kg）用法：蒿甲醚第1天80mg每日2次，第2~3天40mg每日2次，总剂量320mg；本芴醇第1天480mg每日2次，第2~3天240mg每日2次，总剂量1920mg；儿童按体重调整剂量，适用于各年龄段普通型病例。③青蒿琥酯-阿莫地喹：成人（体重≥35kg）用法：青蒿琥酯100mg（第1天）+50mg/d（第2、3天），总剂量200mg；阿莫地喹（基质）每日270mg，连服3d，儿童按1.7mg/kg青蒿琥酯+4.5mg/kg阿莫地喹每日给药，连服3d。不能耐受ACT或妊娠早期病例，可选用奎宁联合克林霉素：奎宁0.6g（基质）口服每日3次，联合克林霉素0.6g口服每日3次，连服7d。5.2.2间日疟、卵形疟感染治疗需同时杀灭红内期原虫（控制发作）和肝内休眠子（根治预防复发），方案如下：①红内期治疗：氯喹敏感株选用氯喹，成人总剂量1200mg（基质），第1天600mg顿服，第2、3天各300mg顿服；耐氯喹株或混合感染选用上述ACT方案控制发作。②根治治疗：所有间日疟、卵形疟感染者，排除葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏后，给予伯氨喹根治，伯氨喹成人剂量为15mg（基质）口服每日1次，连服14d，儿童按0.25mg/kg（基质）每日给药，连服14d。用药前必须常规检测G6PD活性，G6PD缺乏者禁用伯氨喹。5.2.3三日疟、诺氏疟原虫感染无肝内休眠子，无需根治，仅需杀灭红内期原虫，首选ACT方案，氯喹敏感株也可选用氯喹，用法同间日疟红内期治疗，无需加用伯氨喹。5.3凶险型疟疾治疗5.3.1抗疟治疗凶险型疟疾必须立即给予静脉抗疟治疗，首选青蒿素类静脉制剂，用法如下：①青蒿琥酯静脉注射：为首选药物，按体重给药：2.4mg/kg/次，首剂给药后12h重复1次，之后每24h给药1次，直至患者临床表现好转、可以口服给药后，转换为全疗程ACT口服治疗，总疗程不少于7d。成人常规剂量：首剂120mg静脉推注，12h后重复60mg，之后每日60mg静脉推注，直至转换口服。②蒿甲醚肌内注射：无青蒿琥酯时选用，成人首剂160mg肌内注射，之后每日80mg肌内注射，连续3~5d后转换为口服ACT完成7d总疗程，儿童剂量为首剂3.2mg/kg，之后每日1.6mg/kg。③二盐酸奎宁静脉滴注：无青蒿素类药物时选用，首剂10mg/kg（基质），加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注4h以上，之后每8h给予5mg/kg（基质）静脉滴注，直至可口服后转换为口服奎宁完成7d总疗程，每日总量不超过1800mg（基质），对于7d内用过奎宁者首剂量减半。5.3.2支持对症治疗支持治疗是降低凶险型疟疾病死率的关键，需常规开展：①发热管理：以物理降温为主，超高热可给予对乙酰氨基酚降温，避免使用大剂量退热药物引发虚脱，严重脑型水肿可短期给予糖皮质激素；②低血糖监测与处理：凶险型疟疾尤其是使用奎宁治疗者易发生低血糖，需每4~6h监测血糖，及时补充葡萄糖；③纠正水电解质酸碱平衡紊乱，合理补液，避免过度补液诱发肺水肿；④贫血处理：Hb<70g/L时输注浓缩红细胞；⑤脑型疟处理：积极给予甘露醇、呋塞米脱水降颅压，控制惊厥，防止脑疝；⑥呼吸衰竭处理：给予氧疗，出现ARDS及时给予机械通气；⑦急性肾损伤处理：维持水电平衡，符合透析指征及时给予肾脏替代治疗；⑧凝血功能障碍处理：补充凝血因子、血小板，合并DIC给予低分子肝素抗凝治疗；⑨循环衰竭处理：积极补液，必要时给予血管活性药物维持循环稳定。5.4不良反应监测与处理青蒿素类药物安全性良好，不良反应轻微，少数可出现轻度恶心、头晕、皮疹，无需特殊处理，严重过敏反应罕见；奎宁常见不良反应为金鸡纳反应，表现为耳鸣、头痛、视力听力下降，停药后多可恢复，大剂量可引发严重心律失常、低血糖；伯氨喹最严重不良反应为急性溶血性贫血，仅发生于G6PD缺乏者，轻度溶血停药、补液后可缓解，严重溶血需立即碱化尿液、监测肾功能，必要时给予换血治疗。6特殊人群规范化诊疗6.1妊娠合并疟疾妊娠是疟疾进展为凶险型的独立高危因素，无论孕周大小均需尽早启动治疗：①妊娠中晚期：首选ACT方案治疗，安全性良好，凶险型首选静脉青蒿琥酯；②妊娠早期：轻症病例可选择奎宁联合克林霉素治疗，也可在充分告知风险后使用ACT，凶险型无论孕周均首选静脉青蒿琥酯；③伯氨喹禁忌：妊娠期间禁用伯氨喹，间日疟、卵形疟感染者可在分娩后，排除G6PD缺乏再给予根治治疗；④加强产科监护，妊娠合并疟疾易引发流产、早产、死胎、胎儿生长受限，需密切监测胎儿情况。6.2儿童疟疾儿童疟疾进展快，易发展为凶险型，需尽早治疗，所有抗疟药物均按体重计算剂量，禁止按年龄估算剂量；ACT可安全用于体重5kg以上儿童，体重<5kg患儿需在住院监护下使用；伯氨喹给药前必须常规检测G6PD活性；重症患儿尽早给予静脉青蒿琥酯治疗。6.3G6PD缺乏合并疟疾G6PD缺乏者禁用伯氨喹，间日疟、卵形疟感染者仅用ACT控制发作，出现复发再给予治疗，不常规开展根治治疗；若发生伯氨喹诱发溶血，按重症溶血处理，立即停药，补液碱化尿液，保护肾功能，必要时换血。6.4免疫功能低下人群HIV感染者、长期使用免疫抑制剂、器官移植者，疟原虫清除缓慢，复发风险高，治疗需适当延长疗程，治疗后需多次复查原虫血症，确认原虫清除，对于间日疟感染者，G6PD正常者仍需给予规范伯氨喹根治。6.5输血传播疟疾输入性的疟原虫仅含有红内期原虫，无肝内感染，因此仅需杀灭红内期原虫控制发作，无需加用伯氨喹根治。7病例管理与预防7.1病例管理所有确诊疟疾病例，需在诊断后24h内通过《中国传染病报告信息管理系统》进行网络直报，属地疾病预防控制机构需在1周内完成流行病学调查，明确感染来源，对位于有传播媒介地区的输入病例，开展疫点媒介监测和处置，防止继发本地传播。7.2预防①个人防护