强直性脊柱炎诊疗指南（2023版）

强直性脊柱炎诊疗指南（2023版）一、定义与流行病学强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis,AS）是一种主要累及中轴骨骼的慢性炎症性疾病，属于血清阴性脊柱关节病（spondyloarthritis,SpA）范畴，以骶髂关节炎、附着点炎为核心病理特征，最终可导致脊柱骨性强直、畸形。根据2022年中华医学会风湿病学分会全国流调数据，我国AS患病率约为0.32%，受累人群超400万，发病高峰年龄为15~35岁，男性患病率约为女性的2倍，既往认为女性患病率低，实际是因为女性患者病情多较轻、进展缓慢，诊断延迟率普遍高于男性。AS是青年男性致残的主要风湿性疾病之一，发病10年未规范治疗的患者，致畸致残率可达50%以上，20年以上病程致残率超过70%，严重影响患者生活质量，增加社会经济负担。二、病因与发病机制（一）遗传因素AS具有高度遗传倾向性，遗传对发病的贡献度可达90%以上，人类白细胞抗原HLA-B27是AS最主要的易感基因，约90%的AS患者HLA-B27阳性，而普通人群HLA-B27阳性率仅为6%~8%。除HLA-B27外，目前已发现超过100个易感基因位点，包括ERAP1、IL23R、ANTXR2等，分别参与抗原呈递、炎症通路调控、成骨分化等过程，共同影响AS的发病与进展。（二）环境因素遗传基础上的环境触发是AS发病的必要条件，目前已明确肠道菌群紊乱与AS发病密切相关，克雷伯杆菌、大肠杆菌、双歧杆菌等菌群失调可通过分子模拟、肠道屏障损伤诱发自身免疫反应；此外，泌尿生殖道沙眼衣原体感染、耶尔森菌、沙门菌感染也被证实与AS发病相关；吸烟、肥胖、外伤是AS病情进展的明确可逆危险因素，吸烟可使AS发病风险升高2倍以上，且会降低治疗应答、加快骨结构进展。（三）免疫与炎症机制AS核心炎症通路为IL-23/IL-17轴，活化的TH17细胞分泌IL-17A等炎症因子，招募炎症细胞浸润，诱导附着点炎症、骨吸收异常，最终导致异常新骨形成、韧带骨赘和脊柱强直；TNF-α也是AS炎症的重要介导因子，参与炎症级联反应放大过程，目前上述通路均已成为AS治疗的主要靶点。三、临床表现（一）中轴关节表现约80%的AS患者首发症状为炎性下腰背痛，其核心特征为：①发病年龄<45岁；②隐匿起病，症状逐渐加重；③休息后疼痛加重，活动后症状明显减轻；④夜间痛明显，可影响睡眠，严重者需起床活动后才能重新入睡；⑤对非甾体抗炎药治疗反应良好，用药后疼痛可明显缓解。随着病情进展，炎症从骶髂关节逐渐向上蔓延至腰椎、胸椎、颈椎，患者逐渐出现脊柱活动受限：腰椎受累表现为弯腰、转身受限，临床常用Schober试验评估，阳性判断标准为：直立位标记双侧髂后上棘连线中点，向上10cm、向下5cm做标记，嘱患者最大程度前屈弯腰，两标记间距增加<4cm即为阳性；胸椎受累表现为胸廓活动受限、胸痛，正常成年人深吸气与深呼气的胸围差≥5cm，AS患者多<2.5cm，晚期可限制肺通气功能；颈椎受累表现为抬头、转头受限，严重者无法平视前方。疾病晚期脊柱完全骨性强直，形成典型的驼背畸形，部分患者驼背角度可超过60°。（二）外周关节表现约30%~40%的AS患者以外周关节炎为首发症状，主要累及下肢负重大关节，多为不对称性寡关节炎，常见受累关节为髋关节、膝关节、踝关节，上肢小关节受累少见。其中髋关节受累是AS预后不良的最强独立预测因素，约25%~30%的AS患者会出现髋关节受累，其中40%以上最终会发展为髋关节骨性强直，需要接受全髋关节置换术，严重影响患者的劳动能力。附着点炎是AS的特征性病理表现，最常见于足跟部跟腱附着点、足底筋膜附着点，表现为局部疼痛、肿胀，活动后加重，约30%~40%的患者会出现反复发作的附着点炎。部分患者可出现指/趾炎（腊肠指/趾），表现为整个指/趾弥漫性肿胀，提示预后不良。（三）关节外表现1.急性前葡萄膜炎：是AS最常见的关节外表现，发生率约20%~30%，其中约10%的患者急性前葡萄膜炎发生在AS诊断之前，多为单侧反复发作，表现为眼痛、畏光、流泪、视力下降，若治疗不及时可遗留视力障碍，反复发作提示预后不良。2.炎症性肠病：约5%~10%的AS患者合并明确的克罗恩病或溃疡性结肠炎，另有约30%的患者存在亚临床肠道炎症，表现为间断腹痛、腹泻、便血，肠道炎症活动度与AS疾病活动度平行，控制肠道炎症可改善AS病情。3.银屑病：约10%的AS患者合并银屑病，皮肤病变多发生在AS之前，也可出现在AS诊断之后，皮肤病变活动度与AS活动度相关。4.心血管病变：是AS患者远期首位死亡原因，发生率约15%~20%，主要表现为主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全、心脏传导阻滞，此外AS患者动脉粥样硬化、高血压的发生率是普通人群的2~3倍，心血管事件风险升高1.5倍。5.骨质疏松与椎体骨折：超过50%的AS患者合并不同程度的骨质疏松，晚期患者骨质疏松发生率可达70%以上，AS相关骨质疏松与慢性炎症、活动减少、维生素D缺乏相关，椎体骨折的发生风险是普通人群的4倍，部分轻微外伤即可诱发骨折，且漏诊率可达30%以上，骨折压迫神经可导致瘫痪。6.肺部病变：晚期AS可出现肺尖纤维化、胸廓活动受限导致的限制性通气障碍，发生率约5%~10%，严重者可出现呼吸衰竭。7.肾脏受累：少见，发生率约<5%，主要表现为IgA肾病、肾淀粉样变，可出现血尿、蛋白尿、肾功能不全。四、辅助检查（一）实验室检查1.遗传标志物：HLA-B27检测对AS诊断有重要参考价值，约90%的AS患者HLA-B27阳性，但HLA-B27阳性不能确诊AS，约5%~10%的普通人群HLA-B27阳性，其中仅不到5%会发病；同样HLA-B27阴性也不能排除AS诊断，约10%的确诊AS患者HLA-B27阴性。2.炎症标志物：活动期AS患者血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）升高，约50%~70%的活动期患者出现CRP升高，CRP水平与疾病活动度显著相关，可用于评估病情、监测治疗反应；静止期患者ESR、CRP可正常；类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体多为阴性，符合血清阴性脊柱关节病特征。3.其他：常规行骨密度检测，早期筛查骨质疏松；合并肾受累者可出现尿常规异常、肾功能异常。（二）影像学检查影像学发现骶髂关节炎是AS诊断的核心依据，常用检查方法包括：1.X线片：是AS筛查和骶髂关节炎分期的首选方法，价格低廉，辐射量小，1984年修订的纽约标准将骶髂关节炎X线分为5级：0级：正常骶髂关节；Ⅰ级：可疑骶髂关节炎，无明确骨侵蚀；Ⅱ级：轻度异常，可见局限性侵蚀、硬化，关节间隙无改变；Ⅲ级：中度异常，存在明显侵蚀、硬化，关节间隙增宽或狭窄，部分关节强直；Ⅳ级：重度异常，骶髂关节完全性骨性强直。脊柱X线晚期可见典型的“方形椎”“韧带骨赘”“竹节样脊柱”改变。2.CT检查：CT对骨侵蚀的分辨率高于X线，适合X线检查可疑骶髂关节炎的患者，可更早发现轻微的骨侵蚀改变，提高早期诊断率。3.MRI检查：MRI可以清晰显示骶髂关节的骨髓水肿、滑膜炎、附着点炎，是早期AS诊断、疾病活动度评估的核心手段，对X线和CT正常的可疑早期患者，MRI发现活动性骶髂关节炎可以明确诊断；常用SPARCC评分评估MRI炎症活动度，评分越高提示炎症越活跃。4.全身骨显像：对于怀疑多发附着点炎、隐匿性椎体骨折的患者可以辅助诊断。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准目前推荐采用2009年国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）制定的中轴型脊柱关节炎分类标准，适用于AS的早期诊断，具体为：纳入标准：年龄<45岁，腰背痛病程≥3个月；确诊标准：符合以下任意一条即可确诊：1.影像学提示骶髂关节炎[X线分级≥Ⅱ级，或MRI提示活动性（骨髓水肿）骶髂关节炎]+至少1个SpA临床特征；2.HLA-B27阳性+至少2个其他SpA临床特征。SpA临床特征包括：炎性腰背痛、关节炎、附着点炎、急性前葡萄膜炎、指/趾炎、银屑病、炎症性肠病、NSAIDs治疗反应良好、SpA家族史、HLA-B27阳性、CRP升高。根据受累部位分为中轴型AS（仅累及中轴关节）和外周型AS（合并外周关节受累），分型对治疗方案选择有指导意义。（二）鉴别诊断1.机械性腰背痛：是最需要鉴别的疾病，多由腰肌劳损、腰椎间盘突出症引起，核心鉴别点为：机械性腰背痛多在40岁以后发病，突然起病，休息后疼痛减轻，活动后加重，夜间痛少见，CRP、HLA-B27多正常，影像学无骶髂关节炎改变。2.致密性骨炎：多见于育龄期女性，多有产后慢性腰骶痛，影像学仅表现为骶髂关节髂骨侧对称性硬化，无骨侵蚀、关节间隙改变，HLA-B27多阴性，预后良好，无需特殊抗炎治疗。3.弥漫性特发性骨肥厚（DISH）：多见于老年男性，主要表现为脊柱韧带钙化，影像学可见连续至少3个椎体前纵韧带钙化，骶髂关节无侵蚀性改变，CRP正常，HLA-B27多阴性。4.类风湿关节炎：多累及对称性双手近端指间关节、掌指关节，类风湿因子、抗CCP抗体阳性，中轴受累少见，骶髂关节无侵蚀性改变，容易鉴别。5.肿瘤性腰痛：多发性骨髓瘤、脊柱转移瘤也可表现为慢性腰骶痛，疼痛特点为夜间持续性加重，活动后不缓解，伴随体重下降，影像学可见椎体破坏，肿瘤标志物异常，可鉴别。六、病情评估与预后分层（一）病情评估AS治疗前及治疗过程中需要规范评估病情，常用评估工具包括：1.疾病活动度：推荐采用AS疾病活动度评分（ASDAS）和BathAS疾病活动指数（BASDAI），ASDAS是目前首选的活动度评估工具，ASDAS<1.3提示疾病非活动（临床缓解），1.3~2.1提示中度活动，>2.1提示高度活动；BASDAI评分<2提示缓解，≥4提示疾病活动。2.功能评估：采用BathAS功能指数（BASFI）评分，评分越高提示关节功能越差。3.结构损伤评估：定期行骶髂关节、脊柱影像学检查，评估骨侵蚀、新骨形成进展，明确髋关节受累情况。4.合并症评估：常规筛查骨质疏松、葡萄膜炎、心血管病变、炎症性肠病等合并症，评估治疗禁忌证。（二）预后分层存在以下因素提示预后不良，需要更积极的强化治疗：①发病年龄<16岁；②髋关节受累；③反复发作的附着点炎、指/趾炎、葡萄膜炎；④CRP持续升高>3倍正常上限；⑤MRI提示活动性骶髂关节炎；⑥诊断延迟超过2年；⑦吸烟、肥胖；⑧已经出现骨侵蚀、韧带骨赘等结构损伤。七、治疗AS治疗目标为：控制炎症，缓解症状，阻止结构损伤进展，保护关节功能，改善生活质量，降低致残率，预防合并症，目前推荐达标治疗策略，即以达到疾病缓解或最低疾病活动度为治疗目标，不达标者及时调整治疗方案。（一）非药物治疗非药物治疗是AS治疗的基础，贯穿治疗全程：1.患者教育：告知患者疾病特点，坚持规范治疗的重要性，纠正认知误区，明确戒烟的重要性，吸烟会显著增加疾病活动度，降低生物制剂疗效，加快骨结构进展，因此所有AS患者必须严格戒烟，包括避免二手烟暴露。2.规律运动：循证医学证实规律运动可降低BASDAI评分0.5~1分，改善脊柱活动度，推荐每周至少5次，每次30分钟以上的有氧运动，优先选择对脊柱负荷小的运动，如游泳、瑜伽、慢跑、广播体操，避免剧烈对抗运动、重体力劳动；日常生活中保持正确的站姿坐姿，睡硬板床，用低枕，避免长期弯腰驼背姿势。3.物理治疗：对于局部疼痛、活动受限的患者，可给予热疗、体外冲击波、牵引等物理治疗，缓解症状。（二）药物治疗1.非甾体抗炎药（NSAIDs）：是AS的一线首选用药，适用于所有活动期AS患者，可快速缓解疼痛、改善晨僵，整体有效率可达70%~80%，长期规范使用可抑制炎症进展。强调足量足疗程使用，而非仅按需止痛，常用药物包括：依托考昔120mg每日1次，塞来昔布200mg每日2次，双氯芬酸钠75mg每日2次，美洛昔康15mg每日1次。炎症控制达到缓解后，可改为最小维持量长期使用，或者按需使用。不良反应主要为胃肠道损伤、心血管风险，对于有胃肠道溃疡史、高龄的患者，推荐选择性COX-2抑制剂，降低胃肠道不良反应；有严重心血管疾病、肾功能不全的患者，避免大剂量长期使用NSAIDs。2.改善病情抗风湿药（DMARDs）（1）传统合成DMARDs：传统DMARDs对AS中轴病变无明确疗效，因此不推荐用于中轴型AS的治疗，仅用于合并外周关节炎的患者：常用柳氮磺吡啶，起始剂量0.5g每日2次，每周递增0.5g，目标剂量2~3g/d，维持治疗，用药期间监测血常规、肝肾功能；对于柳氮磺吡啶无效的外周关节炎，可选用甲氨蝶呤（10~15mg/周）或来氟米特（20mg/d）。（2）生物制剂：对于足量NSAIDs治疗4周无效，疾病仍处于中度以上活动（BASDAI≥4，ASDAS>1.3），或存在预后不良因素的患者，应尽早启用生物制剂治疗。目前常用生物制剂包括以下几类：①TNF-α抑制剂：是AS治疗的经典生物制剂，包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗，均已纳入国家医保目录，治疗AS的ASAS20应答率可达50%~70%，可有效抑制影像学进展，降低致残率，对于合并炎症性肠病的患者也有良好疗效。用药前必须常规筛查活动性结核、活动性病毒性肝炎、严重感染，禁忌用于活动性感染患者，用药过程中定期监测感染风险。②IL-17A抑制剂：是AS治疗的新型靶向药物，包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗，目前也已纳入医保，多项循证医学研究证实其疗效不劣于TNF-α抑制剂，对于合并银屑病、反复发作急性前葡萄膜炎的患者疗效更优，且结核潜伏感染激活风险低于TNF-α抑制剂，更适合有结核病史的患者。③IL-23抑制剂：乌司奴单抗已获批AS适应症，对于合并炎症性肠病、银屑病的AS患者疗效优异，适合对TNF-α抑制剂原发或继发无效的患者。（3）靶向合成DMARDs（JAK抑制剂）：托法替布、乌帕替尼已获批AS适应症，为口服制剂，使用方便，对于生物制剂治疗无效的AS患者仍有40%以上的应答率，适合不愿意接受注射治疗的患者，但不良反应风险高于生物制剂，禁用于有血栓病史、恶性肿瘤病史、高龄（≥65岁）的患者，用药过程中监测血脂、血栓事件。3.糖皮质激素：不推荐全身长期使用糖皮质激素治疗AS中轴病变，仅用于以下情况：①急性前葡萄膜炎发作，局部使用糖皮质激素滴眼，严重者可球旁注射或短期全身使用；②外周关节炎急性发作、关节腔积液，可给予关节腔局部注射糖皮质激素，快速缓解症状；③生物制剂诱导治疗期，短期小剂量使用糖皮质激素快速控制炎症。长期全身使用激素会增加骨质疏松、感染风险，无明确获益。4.合并症治疗：对于合并骨质疏松的AS患者，常规补充钙剂（1000mg/d）和维生素D（800~1000IU/d），确诊骨质疏松者加用双膦酸盐治疗；对于急性前葡萄膜炎，除局部激素治疗外，反复发作的患者用生物制剂维持治疗可减少复发；合并炎症性肠病的患者联合消化科规范治疗。（三）外科治疗外科手术是AS晚期改善功能的重要手段：1.全髋关节置换术：是髋关节强直、顽固性疼痛、严重功能障碍患者的首选治疗，术后80%以上的患者可明显缓解疼痛，改善关节功能，显著提高生活质量，即使是年轻患者也推荐尽早手术，避免长期残疾影响生活能力。2.脊柱矫形术：对于严