溶血性贫血诊疗指南

溶血性贫血诊疗指南1疾病定义与分类正常红细胞寿命为120d，当红细胞寿命缩短至<15~20d时，红细胞破坏速率超过骨髓红系的代偿能力（正常骨髓红系代偿增生能力可达正常造血的6~8倍），即发生溶血性贫血（hemolyticanemia,HA）；若仅存在红细胞寿命缩短、破坏增加，骨髓可通过代偿维持血红蛋白在正常水平，则称为溶血性疾病。HA总体可分为遗传性（先天性）和获得性两大类：1.1遗传性溶血性贫血①红细胞膜缺陷：最常见为遗传性球形红细胞增多症（hereditaryspherocytosis,HS），其次为遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、遗传性棘形红细胞增多症等；②红细胞酶缺陷：最常见为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症，全球约4亿人群受累，其次为丙酮酸激酶（PK）缺乏症；③血红蛋白病：分为珠蛋白肽链合成数量异常的地中海贫血，以及珠蛋白结构异常的异常血红蛋白病（如镰刀细胞贫血）。1.2获得性溶血性贫血①自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）：为最常见的获得性HA，占所有HA的45%~50%，其中温抗体型占AIHA的80%~90%，冷抗体型占10%~20%（包括冷凝集素综合征、阵发性冷性血红蛋白尿）；②阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH）：为获得性红细胞膜糖化肌醇磷脂锚连蛋白缺陷导致的血管内溶血；③药物诱导的免疫性溶血性贫血（drug-inducedimmunehemolyticanemia,DIIHA）：年发病率约为(10~15)/100万，常见诱发药物包括头孢类抗生素、青霉素类、奎尼丁、对乙酰氨基酚等；④机械性溶血性贫血：包括人工心脏瓣膜相关溶血、微血管病性溶血性贫血（microangiopathichemolyticanemia,MAHA），后者包括血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征（TTP/HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）等；⑤其他：感染相关溶血、烧伤相关溶血等。2临床表现根据溶血起病缓急、破坏部位可分为急性溶血和慢性溶血：2.1急性溶血多为血管内溶血，起病急骤，常见于血型不合输血、G6PD缺乏症进食蚕豆或氧化剂药物、PNH急性发作等。典型表现为寒战、高热、腰背部酸痛、头痛、呕吐，随后出现贫血、皮肤巩膜黄染，大量红细胞破坏释放血红蛋白可出现酱油色或浓茶色尿，严重者可出现急性肾衰竭、休克、弥散性血管内凝血，血清总胆红素多>34.2μmol/L，以游离胆红素升高为主。2.2慢性溶血多为血管外溶血，起病缓慢，病程迁延，典型表现为贫血、黄疸、脾大三大特征。长期高胆红素血症可导致胆石症、慢性肝功能损伤；遗传性HA可因骨髓红系长期增生导致骨骼变形、生长发育迟缓；部分患者可无明显症状，感染、劳累等诱因可诱发溶血急性加重，称为溶血危象，表现为贫血、黄疸短时间内快速加重，伴发热、腹痛、少尿，严重可危及生命。不同类型HA有特征性临床表现：PNH多表现为睡眠后诱发的阵发性血红蛋白尿；AIHA可伴随原发病表现（如系统性红斑狼疮的皮肤关节损害、淋巴瘤的淋巴结肿大）；HS可自幼出现贫血黄疸脾大，新生儿期即可出现高胆红素血症。3诊断与鉴别诊断HA诊断遵循“确定溶血存在→明确溶血类型→明确病因”的三步流程：3.1确定溶血存在需同时具备红细胞破坏增加、骨髓红系代偿增生两类证据：3.1.1红细胞破坏增加的证据①血清乳酸脱氢酶（LDH）升高：红细胞内LDH含量为血浆的150倍，溶血时红细胞破坏释放LDH，正常血清LDH参考范围为100~250U/L，溶血发作时多>400U/L，血管内溶血升高更显著；②血清间接胆红素升高：总胆红素多为17.1~85.5μmol/L，溶血危象时可超过171μmol/L，结合胆红素水平正常，尿胆红素阴性，尿胆原排出量增加；③血浆游离血红蛋白升高：正常血浆游离血红蛋白<40mg/L，血管内溶血时可>100mg/L；④血红蛋白尿：当血浆游离血红蛋白超过肾阈值（约130mg/L）时，血红蛋白经肾脏排出，尿常规潜血阳性，镜检无红细胞，为血管内溶血特征性表现；⑤含铁血黄素尿（Rous试验阳性）：慢性血管内溶血时，肾小管上皮细胞吞噬游离血红蛋白形成含铁血黄素，随尿脱落排出，PNH患者多见持续阳性；⑥血清结合珠蛋白降低：正常参考范围0.5~1.5g/L，溶血发作后结合珠蛋白与游离血红蛋白结合后被单核-巨噬系统清除，发作后2~3d降至最低，1周左右逐渐恢复，需注意肝脏疾病可导致结合珠蛋白降低，妊娠、糖皮质激素可导致结合珠蛋白升高，需结合临床解读；⑦红细胞寿命测定：为诊断溶血的金标准，采用51Cr标记红细胞检测，正常红细胞半衰期为25~32d，半衰期<15d即可确诊溶血。3.1.2骨髓代偿增生的证据①网织红细胞升高：正常网织红细胞比例为0.5%~1.5%，绝对值为(24~84)×10^9/L，HA发作时网织红细胞比例多升高至5%~20%，重症溶血可达50%以上，绝对值升高；需注意，当发生再生障碍危象（感染、病毒诱发骨髓造血停滞）时，网织红细胞可显著降低，避免误诊；②骨髓形态学检查：红系增生明显活跃，粒红比例倒置（正常粒红比为2~4:1，溶血时可降至1:1甚至更低），可见幼红细胞增生，红细胞形态异常，可见Howell-Jolly小体、Cabot环等。3.2明确溶血类型与病因诊断区分血管内与血管外溶血：血管内溶血多急性起病，存在血红蛋白尿、血浆游离血红蛋白升高、Rous试验阳性、LDH显著升高，常见于G6PD缺乏症、PNH、血型不合输血；血管外溶血多慢性起病，脾大明显，血浆游离血红蛋白轻度升高，无明显血红蛋白尿，常见于HS、AIHA。在此基础上针对不同病因选择特异性检查：①遗传性红细胞膜缺陷：HS行红细胞渗透脆性试验，HS多表现为渗透脆性增加，0.50%氯化钠低渗溶液中即开始溶血，流式细胞术检测红细胞膜蛋白（锚蛋白、带3蛋白等）表达异常，二代基因测序可明确致病基因突变，为确诊金标准；②红细胞酶缺陷：G6PD缺乏症行G6PD活性测定，发作期因网织红细胞（新生G6PD活性高）增多可导致假阴性，需2~3个月后复查，G6PD活性降至正常参考值30%以下即可确诊，基因测序可明确突变类型；③血红蛋白病：行血红蛋白电泳，β地中海贫血轻型可见HbA2>3.5%，HbF不同程度升高，镰状细胞贫血行红细胞镰变试验，基因测序可确诊；④AIHA：直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）为确诊金标准，温抗体型多为抗IgG或抗IgG+抗C3阳性，冷抗体型多为抗C3阳性；需注意，约3%~4%的AIHA为Coombs试验阴性，多因红细胞表面抗体浓度低、亚型抗体被封闭导致，采用流式细胞术检测红细胞结合IgG、抗体放散试验可提高检出率，不能仅凭Coombs阴性排除诊断；确诊后需排查原发病，约40%~50%的AIHA为继发性，继发于淋巴增殖性疾病、自身免疫病、感染、恶性肿瘤；⑤PNH：流式细胞术检测外周血粒细胞、红细胞CD55、CD59表达，联合FLAER检测（嗜水气单胞菌溶素前体变异体）为目前首选诊断方法，FLAER敏感性显著高于传统CD55/CD59检测，可检出<5%的微小PNH克隆，CD55/CD59阴性细胞比例>10%即可确诊；⑥MAHA：表现为溶血、血小板减少、乳酸脱氢酶显著升高，可见破碎红细胞，TTP患者ADAMTS13（血管性血友病因子裂解蛋白酶）活性<10%即可确诊，典型HUS多有大肠杆菌O157:H7感染前驱史，儿童多见。3.3鉴别诊断①缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血：可出现网织红细胞轻度升高，但无胆红素升高、LDH升高等红细胞破坏证据，骨髓细胞形态、铁代谢、维生素B12/叶酸检测可鉴别；②黄疸型肝炎：以黄疸、肝功能损伤为主要表现，无贫血或仅轻度贫血，尿胆红素阳性，无溶血的实验室证据，容易误诊，需注意鉴别；③骨髓增生异常综合征、急性白血病：可出现贫血、胆红素轻度升高，但是骨髓可见病态造血或原始细胞增多，无溶血的典型证据；④急性肾衰竭：急性溶血诱发的肾衰竭需与原发性肾衰竭鉴别，追问病史、完善溶血相关检查可明确。4治疗HA治疗原则为去除诱因、控制溶血发作、对症支持、防治并发症，不同类型HA治疗方案不同：4.1对症支持治疗①红细胞输注：仅用于血红蛋白<60g/L、合并明显缺氧症状的患者，AIHA、PNH患者优先输注洗涤红细胞，避免输入外来补体、抗体加重溶血；严格掌握输注指征，避免不必要输注，长期反复输注者需监测铁负荷；②急性溶血发作的处理：立即补液、碱化尿液，维持尿量>100ml/h，避免游离血红蛋白堵塞肾小管，防治急性肾衰竭；③感染防治：感染是溶血危象最常见诱因，需积极控制感染，去除诱发因素。4.2遗传性HA的特异性治疗①HS：脾切除是目前最有效的治疗方法，可显著改善贫血、减少输血需求；适应症为血红蛋白<100g/L、网织红细胞>8%、存在明显临床症状者；建议手术年龄在5岁以上，5岁以下儿童脾切除后发生暴发性感染的风险显著升高，仅重症病例才考虑提前手术；脾切除术前需接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌疫苗，术后终身预防性使用青霉素预防感染；对于年龄较小、不能耐受全切的患者，可选择腹腔镜脾切除或部分脾动脉栓塞，创伤小、保留部分脾功能；轻度HS无需手术，定期观察即可。②G6PD缺乏症：无根治方法，预防为主，终身避免接触氧化剂药物（磺胺类、抗疟药、解热镇痛药、硝基呋喃类）、避免进食蚕豆、避免感染，急性发作时予补液、碱化尿液、输注红细胞，多数患者1周左右即可恢复，新生儿G6PD缺乏发生核黄疸需及时蓝光治疗、换血，及时处理的患者死亡率<5%。③地中海贫血：轻型患者无需治疗，中间型、重型β地中海贫血需规律输注红细胞，维持血红蛋白在90~110g/L，保证儿童生长发育；长期输注红细胞会导致铁过载，需规律祛铁治疗，维持血清铁蛋白<1000μg/L，常用药物包括去铁胺、去铁酮、地拉罗司，每3个月监测血清铁蛋白，每年行心脏T2*MRI评估心肌铁沉积；异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前唯一可以根治重型β地中海贫血的方法，HLA全合同胞供者移植的5年总生存率可达80%~90%，近年来基因治疗在临床应用中取得突破，输血依赖型β地中海贫血的持续缓解率可达70%以上，为无法获得合适供者的患者提供了新选择。4.3获得性HA的特异性治疗①AIHA：首先治疗原发病，继发性AIHA控制原发病后溶血多可缓解；原发性温抗体型AIHA的一线治疗为糖皮质激素，起始予泼尼松1mg/(kg·d)，多数患者1周后血红蛋白开始上升，4~6周血红蛋白恢复正常后逐渐减量，每周减量5~10mg，减至10~15mg/d维持3~6个月后逐渐停药，约70%~80%的患者初始治疗有效，但停药后约50%会复发；最新研究显示，初治中重度AIHA采用泼尼松联合利妥昔单抗（375mg/m²，每周1次，共4次）的1年持续缓解率可达75%~80%，显著高于单用激素；二线治疗用于激素无效、激素依赖（泼尼松需要10mg/d以上维持）、不能耐受激素副作用的患者，利妥昔单抗为二线首选，有效率70%~80%，其次为脾切除，有效率约60%，也可选择环磷酰胺、环孢素、达那唑等免疫抑制剂；冷抗体型AIHA以保暖为基础治疗，重症患者首选利妥昔单抗，激素疗效差；AIHA输血需严格谨慎，仅在危及生命的贫血时输注，优先选择洗涤红细胞，交叉配血选择抗体反应最弱的红细胞输注，避免加重溶血。②PNH：无症状、小克隆PNH无需特殊治疗，定期观察即可；溶血发作的控制首选糖皮质激素，泼尼松0.25~1mg/(kg·d)，控制后逐渐减至最低维持量；抗C5补体抑制剂依库珠单抗为目前PNH的一线治疗，可快速控制溶血发作，减少血栓事件，提高生活质量，10年总生存率可从传统治疗的50%提升至85%以上；血栓是PNH最常见的死亡原因，发生率约15%~40%，有血栓病史或大克隆PNH患者需长期抗凝治疗，维持INR在2~3；异基因造血干细胞移植是唯一可以根治PNH的方法，适合年轻、合并严重骨髓衰竭、补体抑制剂无效的患者，移植后5年总生存率约60%~70%。③DIIHA：立即停用所有可疑诱发药物，多数患者停药后1~3周溶血可逐渐缓解，重症患者可予糖皮质激素、静脉丙种球蛋白冲击治疗，输注洗涤红细胞纠正贫血，发生急性肾衰竭予透析治疗，总体死亡率<5%，停药后不会复发。④TTP：血浆置换为一线治疗，确诊后立即启动血浆置换，可补充ADAMTS13、清除自身抗体，将病死率从原来的90%降至目前的10%~20%；ADAMTS13活性显著降低、难治复发患者加用利妥昔单抗，可有效提高缓解率，减少复发。5并发症防治①溶血危象：诱因以感染最常见，表现为血红蛋白骤降、黄疸加深、少尿、低血压，治疗需立即去除诱因、补液扩容、碱化尿液、输注洗涤红细胞、大剂量糖皮质激素冲击，发生急性肾衰竭及时予肾脏替代治疗，及时处理死亡率可控制在15%以内。②铁过载：长期反复输血的HA患者发生率可达80%以上，可导致心力衰竭、肝硬化、糖尿病、甲状腺功