肾病综合征诊疗指南

肾病综合征诊疗指南一、定义与流行病学肾病综合征（NephroticSyndrome,NS）是一组由多种病因导致肾小球滤过膜通透性升高，血浆蛋白大量漏出，以大量蛋白尿（＞3.5g/24h）、低白蛋白血症（血清白蛋白＜30g/L）、水肿、高脂血症为临床表现的综合征，其中大量蛋白尿与低白蛋白血症为诊断必备条件。我国原发性NS占所有原发性肾小球疾病的20%~30%，2021年全国多中心肾活检数据显示，原发性NS中膜性肾病占比已升至30.8%，近20年发病率上升约13%，成为我国成人原发性NS最常见的病理类型；继发性NS占成人NS的20%~30%，占老年NS的50%以上，其中糖尿病肾病为老年继发性NS首位病因。不同年龄NS病理分布存在差异：儿童以微小病变肾病为主，中青年以系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化多见，老年以膜性肾病、继发性肾病多见。二、病因与分型NS按病因分为三类：1.原发性NS：病因不明，占成人NS的70%~80%，主要病理类型包括：①微小病变肾病（MCD）：占儿童NS的70%~80%，占成人NS的10%~15%；②局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：占成人NS的20%~25%；③特发性膜性肾病（IMN）：占成人NS的25%~30%；④系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）：占我国原发性NS的15%~20%；⑤系膜毛细血管性肾小球肾炎（MPGN）：占原发性NS不足10%，预后最差。2.继发性NS：指继发于全身系统性疾病或明确病因的NS，不同年龄段筛查重点不同：儿童青少年需排查过敏性紫癜肾炎、系统性红斑狼疮肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎；中青年需排查系统性红斑狼疮肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、药物性肾损害；中老年需排查糖尿病肾病、肾淀粉样变性、肿瘤相关性肾病。3.遗传性NS：由足细胞相关基因突变（如NPHS1、NPHS2）、遗传性肾病（如Alport综合征、先天性肾病综合征芬兰型）导致，占儿童NS的10%~20%，占成人难治性NS的5%左右。三、诊断流程与标准（一）诊断步骤1.明确NS诊断：满足①24小时尿蛋白定量＞3.5g，或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）＞300mg/g；②血清白蛋白＜30g/L，即可确诊NS，水肿与高脂血症为非必备条件。2.排除继发性/遗传性NS：通过病史采集、辅助检查排查病因：①病史：询问用药史（非甾体抗炎药、锂剂、金制剂、抗TNF-α抑制剂等可诱发膜性肾病）、肿瘤史、过敏性疾病史、系统性疾病史、家族肾病史；②辅助检查：常规完善血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖、抗核抗体谱、补体、乙肝/丙肝/艾滋病毒血清学标志物、肿瘤标志物（中老年膜性肾病必须筛查）、泌尿系统超声；③肾活检：明确病理类型、指导治疗，指征包括：继发性NS需明确病理分期；原发性NS激素治疗无效/依赖/抵抗；合并急性肾损伤病因不明；怀疑遗传性肾病；无禁忌证的成人原发性NS均推荐行肾活检。肾活检绝对禁忌证：活动性出血、凝血功能障碍、未控制的严重高血压、孤立肾、肾脏萎缩的终末期肾病；相对禁忌证：肾积水、肾周脓肿、活动性尿路感染。3.病理诊断：根据光镜、免疫荧光、电镜结果明确病理分型，为个体化治疗提供依据。（二）鉴别诊断需重点鉴别常见继发性NS：1.狼疮性肾炎：好发于青年女性，多伴发热、皮疹、关节痛、多系统受累，抗核抗体、抗ds-DNA抗体阳性，补体C3/C4降低，病理多见“满堂亮”免疫复合物沉积，可明确鉴别。2.糖尿病肾病：好发于中老年，多有10年以上糖尿病病史，90%以上伴糖尿病视网膜病变，尿蛋白多从微量白蛋白尿逐渐进展至大量蛋白尿，符合NS诊断，是老年继发性NS首位病因，占比约40%。3.过敏性紫癜性肾炎：好发于儿童青少年，发病前多有上呼吸道感染史，特征性四肢对称性皮肤紫癜，可伴腹痛、关节痛，肾损害多发生于皮疹后1~4周，表现为血尿伴蛋白尿，部分可达NS范围，典型皮疹可资鉴别。4.乙型肝炎病毒相关性肾炎：患者多有慢性乙肝病毒感染史，血清乙肝病毒标志物阳性，病理多表现为膜性肾病，肾组织切片中找到HBV抗原沉积即可确诊。5.AL型肾淀粉样变性：好发于中老年，多伴多系统受累，表现为巨舌、体重下降、心脏扩大、胃肠道功能异常，尿蛋白多为非选择性大量蛋白尿，刚果红染色阳性可确诊，容易漏诊，中老年不明原因NS需常规排查。6.肿瘤相关性肾病：中老年多见，NS可出现在肿瘤发现前数月，最常见病理类型为膜性肾病，可继发于肺癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤等，规律排查肿瘤可明确诊断。四、常见并发症1.感染：为NS最常见并发症，发生率20%~40%，也是NS首位死亡原因。因免疫球蛋白丢失、低蛋白血症、糖皮质激素/免疫抑制剂抑制免疫导致，好发部位为呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤，激素治疗阶段感染临床表现多不典型，易漏诊。感染是NS复发、治疗失败的主要诱因。2.血栓栓塞并发症：为NS最严重的致死性并发症，因NS时凝血因子合成增加、抗凝因子丢失、高脂血症、利尿剂使用导致血液高凝状态。最常见为肾静脉血栓，特发性膜性肾病肾静脉血栓发生率达30%~50%，其中50%以上为无症状血栓；其次为下肢深静脉血栓、肺栓塞，肺栓塞是NS猝死的主要病因。按血栓风险分层：低危：血清白蛋白＞30g/L，血栓风险＜1%；中危：血清白蛋白20~30g/L，血栓风险5%~10%；高危：血清白蛋白＜20g/L，血栓风险＞20%。3.急性肾损伤（AKI）：发生率3%~10%，为NS严重并发症，可分为肾前性氮质血症（有效循环容量不足导致）、特发性AKI（MCD多见，肾间质严重水肿压迫肾小管导致）、梗阻性AKI（大量蛋白管型阻塞肾小管导致，多见于大量蛋白尿患者），多数及时干预可逆转。4.代谢紊乱：长期低蛋白血症可导致营养不良、儿童生长发育迟缓、免疫力下降；持续高脂血症可促进动脉粥样硬化，增加心血管事件风险，也可加重肾小球硬化进展。五、治疗（一）一般治疗水肿明显伴低蛋白血症者需卧床休息，水肿消退、一般情况稳定后可适当活动，每日进行轻度活动预防血栓；饮食调整：①蛋白质：推荐0.8~1.0g/(kg·d)优质蛋白质（奶、蛋、瘦肉、鱼类），禁止高蛋白饮食（＞1.2g/(kg·d)），避免加重肾小球高滤过损伤；②钠摄入：水肿者每日钠摄入＜3g，严重水肿＜2g；③水摄入：量出为入，每日入水量为前1日尿量加500ml；④脂肪：低脂饮食，每日胆固醇摄入＜300mg，不饱和脂肪占总脂肪比例不低于1/3。（二）对症治疗1.利尿消肿：原则为避免过度利尿，防止诱发容量不足、血栓栓塞、电解质紊乱。轻度水肿可予噻嗪类利尿剂联合保钾利尿剂：氢氯噻嗪25mg每日3次，螺内酯20mg每日3次；重度水肿加用袢利尿剂：呋塞米20~100mg/d，或托拉塞米10~40mg/d，监测电解质与肾功能；严重低蛋白血症（白蛋白＜25g/L）利尿效果差者，可临时输注白蛋白提高胶体渗透压后利尿，不推荐常规输注白蛋白，避免加重肾小球损伤。2.减少蛋白尿：所有NS患者无禁忌证均需使用ACEI/ARB类药物，无论血压是否升高，可通过降低肾小球内压减少尿蛋白，剂量可高于常规降压剂量：如贝那普利10~20mg/d，缬沙坦80~160mg/d，用药期间监测血肌酐与血钾，血肌酐较基线升高＞30%需暂停用药，排除肾灌注不足后调整方案。3.调脂治疗：NS患者LDL-C＞2.6mmol/L即启动他汀类药物治疗，控制目标为LDL-C＜1.8mmol/L，合并心血管疾病者控制目标为＜1.4mmol/L；他汀控制不佳加用依折麦布，严重高甘油三酯血症加用非诺贝特；NS持续缓解、血脂恢复正常后可停药，长期血脂异常者需长期用药。（三）免疫抑制治疗1.糖皮质激素（基础用药）：作用为抗炎抑制免疫，用药原则：初始足量、缓慢减量、长期维持：初始剂量泼尼松1mg/(kg·d)，每日最大剂量不超过60mg，晨起顿服，维持8~12周；起效后每2~3周减量10%，减至10mg/d时维持半年，之后缓慢减量至停药。不良反应包括感染、血糖升高、消化道溃疡、骨质疏松、股骨头坏死，用药期间常规补充钙剂与维生素D，合并消化道溃疡者加用质子泵抑制剂。2.环磷酰胺：为常用细胞毒药物，用于激素依赖/抵抗、高危膜性肾病等，用法：口服2mg/(kg·d)，分2次服用，累积总剂量不超过150mg/kg；或静脉冲击治疗，每月0.5~0.75g/m²，共6次，累积总剂量不超过12g。不良反应包括骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎、致畸性，用药期间多饮水、定期监测血常规，育龄期患者需提前告知生育风险。3.钙调磷酸酶抑制剂（CNI）：包括环孢素A（CsA）与他克莫司（FK506），用于激素不耐受/抵抗、微小病变复发、特发性膜性肾病等，用法：CsA3~5mg/(kg·d)，分2次空腹服用，谷浓度维持100~150ng/ml；FK5060.05~0.1mg/(kg·d)，分2次空腹服用，谷浓度维持5~10ng/ml。不良反应包括肾毒性、高血压、高血糖、高尿酸，需定期监测血药浓度与肾功能。4.吗替麦考酚酯（MMF）：用于狼疮性肾炎、特发性膜性肾病、激素抵抗FSGS，不良反应较轻，用法：1.5~2.0g/d，分2次空腹服用，用药期间监测血常规。5.利妥昔单抗（RTX）：抗CD20单克隆抗体，目前已成为难治性NS、高危特发性膜性肾病、频繁复发微小病变的一线推荐用药，用法：375mg/m²每周1次，共4次；或1g第1天、第15天各1次，后续根据CD19+B细胞计数维持治疗，每3~6个月重复给药，维持缓解，总体缓解率可达60%~70%，不良反应低于传统免疫抑制剂，主要为轻度输液反应。（四）不同病理类型的个体化治疗1.微小病变肾病：儿童初治：足量激素治疗4周，90%可获得完全缓解，频繁复发（1年复发≥2次，半年复发≥2次）或激素依赖者，首选利妥昔单抗，次选环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂；成人初治原则同儿童，80%激素敏感，复发率达50%，激素抵抗者需加用免疫抑制剂，首选利妥昔单抗。2.特发性膜性肾病：按风险分层治疗：低危（尿蛋白＜3.5g/d，肾功能正常）：仅予RAS阻断剂，观察6个月，不启动免疫抑制；中危（尿蛋白3.5~6g/d，肾功能正常）：RAS阻断剂观察3~6个月，未缓解者启动免疫抑制；高危（尿蛋白＞6g/d，或肾功能异常，或病理III~IV期）：立即启动免疫抑制，一线方案推荐利妥昔单抗，次选激素联合环磷酰胺，或钙调磷酸酶抑制剂联合激素，抗PLA2R抗体滴度可用于监测治疗反应。3.特发性局灶节段性肾小球硬化：足量激素延长使用至8~16周（起效慢于MCD），约50%可获得缓解，激素抵抗者加用钙调磷酸酶抑制剂，难治性病例推荐利妥昔单抗；继发性FSGS（如肥胖相关性、病毒相关性）仅需RAS阻断剂、病因治疗，无需激素/免疫抑制剂。4.系膜增生性肾小球肾炎：轻度尿蛋白（＜3.5g/d）仅予RAS阻断剂；NS范围蛋白尿予激素联合细胞毒药物，多数治疗反应好，预后佳。5.系膜毛细血管性肾小球肾炎：对激素/免疫抑制剂反应差，10年进展至终末期肾病风险达50%，治疗以RAS阻断剂、控制血压尿蛋白为主，仅青少年NS可尝试激素联合环磷酰胺，无效及时停药，以保护肾功能为主。（五）并发症防治1.感染：一旦疑似感染立即完善病原学检查，予敏感抗生素治疗，避免使用肾毒性氨基糖苷类抗生素，严重感染时才考虑减量或停用免疫抑制剂，不推荐常规预防性使用抗生素；预防方面，推荐每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，长期免疫抑制治疗者定期监测免疫球蛋白，严重低丙种球蛋白血症可予静脉丙种球蛋白支持。2.血栓栓塞：高危患者（白蛋白＜20g/L）常规预防性抗凝，首选低分子肝素，后续过渡为华法林或新型口服抗凝药（NOAC），华法林目标INR2.0~2.5；中危患者予小剂量阿司匹林（75~100mg/d）预防；低危无需预防性抗凝；已经发生血栓栓塞者，24小时内无禁忌证予溶栓治疗，之后长期抗凝至少6个月。3.急性肾损伤：首先纠正有效循环容量，特发性AKI利尿无效者及时予肾脏替代治疗（透析）过渡，多数患者NS缓解后肾功能可恢复，无需长期维持透析。六、预后与随访管理影响NS预后的主要因素包括：病理类型：微小病变预后最好，系膜毛细血管性