特发性血小板减少性紫癜诊疗指南

特发性血小板减少性紫癜诊疗指南一、定义与流行病学特发性血小板减少性紫癜（IdiopathicThrombocytopenicPurpura，ITP），目前国际血液学标准化委员会统一命名为原发免疫性血小板减少症，仍保留原命名用于临床，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，核心发病机制为抗血小板自身抗体介导的血小板过度破坏，同时合并巨核细胞成熟障碍导致血小板生成不足，最终引起外周血血小板计数减少，临床以皮肤黏膜出血为主要表现，重型患者可出现内脏甚至颅内出血。流行病学数据显示，全球ITP年发病率为5~10/10万人口，2021年中华医学会血液学分会全国流调数据显示，我国ITP年发病率约为5.8/10万，其中儿童年发病率约4.5/10万，成人约6.2/10万，≥60岁老年人群占成人ITP病例的33%以上，是发病的第二高峰；育龄期女性发病率高于同年龄段男性，60岁以上人群男女发病率无显著差异。儿童ITP多为急性自限性，成人ITP多为慢性反复发作性。二、病因与发病机制ITP的病因尚未完全阐明，目前公认是自身免疫功能紊乱导致，主要发病机制包括两方面：1.血小板过度破坏：约50%~70%的ITP患者血浆或血小板表面可检测到抗血小板膜糖蛋白（GP）特异性自身抗体，以抗GPⅡb/Ⅲa、抗GPⅠb/Ⅸ抗体最为常见。自身抗体结合血小板后，通过Fc段被脾脏、肝脏的单核-巨噬细胞系统识别吞噬，导致血小板寿命显著缩短：健康人血小板寿命为7~10天，ITP患者血小板寿命可缩短至1~3天，严重者仅数小时。近年研究证实，细胞免疫也参与血小板破坏：CD4+辅助性T细胞亚群失衡，Th1、Th17细胞过度活化，调节性T细胞功能缺陷，CD8+细胞毒性T细胞可直接杀伤血小板，进一步加重血小板减少。2.血小板生成不足：自身抗体不仅破坏外周血小板，还可结合骨髓中的巨核细胞，抑制巨核细胞的成熟分化，导致产板型巨核细胞数量减少，血小板生成障碍。研究显示，ITP患者骨髓巨核细胞的产板率较健康人群降低40%~60%，血小板生成素（TPO）水平多正常或轻度升高，无明显生成不足，这是ITP与其他血液系统疾病导致血小板减少的重要差异。诱因与危险因素：①感染：儿童ITP发病前1~3周，约80%存在上呼吸道病毒感染史，常见包括EB病毒、巨细胞病毒、流感病毒、风疹病毒等；成人ITP与幽门螺杆菌（Hp）感染密切相关，成人ITP患者Hp感染率为40%~60%，根除Hp治疗后，30%~50%的患者血小板计数可恢复至正常范围；②药物：部分药物可通过诱导免疫机制诱发ITP，常见包括肝素、奎宁、对乙酰氨基酚、卡马西平、万古霉素等；③遗传易感性：研究证实HLA-DRB1*04、HLA-DQB1*03等位基因多态性与ITP易感性相关，存在家族聚集倾向；④雌激素：育龄期女性发病率升高，提示雌激素可通过促进自身免疫应答参与ITP发病。三、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准参照中华医学会血液学分会血栓与止血学组2020版《原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南》，ITP的诊断符合以下标准：1.至少2次血常规检查提示外周血血小板计数减少，血细胞形态无异常；需常规排除EDTA抗凝剂诱导的假性血小板减少，对无出血表现的孤立血小板减少，需改用枸橼酸钠抗凝复查血常规，避免误诊。2.体格检查脾脏一般不增大，仅约10%的患者可出现轻度脾大，明显脾大需排除其他疾病导致的继发性血小板减少。3.骨髓细胞学检查：巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍，产板型巨核细胞占比<10%，无其他造血系统疾病的细胞形态异常。4.排除所有继发性血小板减少性疾病以及遗传性血小板减少症，方可诊断ITP。（二）辅助检查1.血小板自身抗体检测：抗血小板糖蛋白抗体检测可辅助诊断，特异性约90%，敏感性约60%，不作为常规诊断必备项目，用于疑难病例鉴别。2.TPO水平检测：ITP患者TPO水平多正常或轻度升高，再生障碍性贫血、骨髓衰竭、血液系统恶性肿瘤导致的血小板减少多伴随TPO显著升高，可用于鉴别诊断。3.病因筛查：所有患者均需完善Hp检测、HIV/HCV检测、抗核抗体谱、抗磷脂抗体检测、腹部超声检查，明确有无继发性血小板减少的病因。（三）鉴别诊断1.继发性血小板减少：①药物性免疫性血小板减少：有明确的相关用药史，停药后1~2周血小板计数可自行恢复正常；②感染相关性血小板减少：多伴随急性感染症状，感染控制后血小板1~4周内恢复；③脾功能亢进：多有肝硬化、血液系统疾病基础，伴随明显脾大、白细胞减少、红细胞减少；④自身免疫病相关血小板减少：如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征，伴随多系统受累表现，自身抗体阳性；⑤淋巴增殖性疾病相关血小板减少：如慢性淋巴细胞白血病，存在克隆性淋巴细胞增多，淋巴结肿大，可通过免疫分型鉴别。2.血液系统原发疾病：①再生障碍性贫血：多伴随全血细胞减少、网织红细胞比例降低，骨髓增生低下，无巨核细胞增多表现；②骨髓增生异常综合征：存在病态造血，染色体核型异常，可出现原始细胞增多；③急性白血病：骨髓可见大量原始白血病细胞，伴随发热、贫血、肝脾淋巴结肿大，容易鉴别。3.其他：遗传性血小板减少症多幼年起病，有明确家族史，伴随血小板体积、形态异常，如巨大血小板综合征；妊娠相关血小板减少多发生于妊娠晚期，血小板计数多>70×10^9/L，无出血表现，产后1~2周自行恢复，可与妊娠合并ITP鉴别。四、分型与分期ITP根据病程分为3期：1.新诊断ITP：确诊后病程<3个月；2.持续性ITP：确诊后病程3~12个月，血小板持续减少，未达到自发缓解或治疗后未获得完全缓解；3.慢性ITP：确诊后病程>12个月，血小板持续减少。根据血小板计数及出血情况分为：1.重型ITP：血小板计数<10×10^9/L，伴随活动性出血，需要住院治疗；2.极重度ITP：血小板计数<10×10^9/L，无活动性出血；3.轻度ITP：血小板计数≥30×10^9/L，无明显活动性出血；难治性ITP定义：同时满足以下3项：①一线糖皮质激素、静脉免疫球蛋白治疗无效；②脾切除术后仍未获得缓解；③排除其他继发性血小板减少，血小板计数仍<30×10^9/L，伴随出血风险需要治疗。五、治疗（一）治疗原则ITP的治疗目标不是将血小板计数提升至正常范围，而是将血小板提升至安全水平，预防严重出血，降低死亡率，减少治疗相关不良反应。ITP为良性疾病，多数患者可长期带病生存，需避免过度治疗。治疗指征：①血小板计数<30×10^9/L，或伴随活动性出血，需启动治疗；②血小板计数≥30×10^9/L，无活动性出血者，可临床观察，无需治疗；③特殊人群调整：≥65岁老年患者、需要接受手术/有创操作的患者、合并抗凝抗血小板治疗的患者，出血风险显著升高，可适当放宽治疗指征，对于血小板计数30~50×10^9/L伴高出血风险者，也需积极治疗。（二）一线治疗1.糖皮质激素：为初治ITP的一线首选药物，有效率为70%~80%，推荐两种方案：（1）大剂量地塞米松（HD-DXM）：40mg/d，口服，连用4天，无需减量维持，停药后观察血小板变化；对于治疗无效的患者，可间隔14~28天重复1个疗程，连续治疗2个疗程无效者需更换治疗方案。大剂量地塞米松的优势是疗程短，激素相关不良反应少，长期缓解率约20%~30%。（2）泼尼松：1mg/(kg·d)，分次口服，血小板计数恢复正常后（多在用药1~2周后起效）逐渐减量，每周减少5~10mg，减至10~15mg/d维持，总疗程不超过6个月，逐渐停药，避免长期大剂量应用糖皮质激素。糖皮质激素常见不良反应包括高血压、高血糖、消化道溃疡、骨质疏松、股骨头坏死、感染风险升高，老年患者需密切监测不良反应，不建议长期维持治疗。2.静脉输注免疫球蛋白（IVIG）：一线备选方案，主要用于：①重型/极重型ITP合并活动性出血，需要快速提升血小板；②ITP合并妊娠、手术前准备；③糖皮质激素治疗不耐受或无效者。推荐剂量：1g/(kg·d)，静脉滴注，连用2天；或0.4g/(kg·d)，连用5天，有效率为60%~80%，疗效维持时间多为2~4周，不良反应轻微，可见头痛、发热、过敏反应，少数肾功能不全、血栓事件，肾功能异常患者需减量慎用。（三）二线治疗一线治疗无效、复发、激素依赖需要长期大剂量激素维持者，进入二线治疗，目前指南推荐促血小板生成药物为二线首选。1.促血小板生成药物（TPO受体激动剂，TPO-RA）：通过结合巨核细胞TPO受体，促进巨核细胞增殖分化，增加血小板生成，起效快，有效率为60%~85%，不良反应轻微，适合长期维持治疗：（1）艾曲泊帕：初始剂量25mg/d，空腹口服（餐前1小时或餐后2小时），根据血小板计数调整剂量，最大剂量不超过75mg/d，东亚人群起始剂量低于欧美推荐，可降低肝毒性不良反应，中位起效时间为7~14天，长期用药的持续缓解率可达50%以上，用药期间需监测肝功能、血栓风险。（2）阿伐曲泊帕：初始剂量20mg/d，口服，无需空腹，肝功能不全患者无需调整剂量，不良反应更少，有效率可达70%~85%，中位起效时间为5~10天，目前临床应用逐步增加。（3）海曲泊帕：我国原研TPO受体激动剂，初始剂量2.5mg/d，口服，有效率约70%，安全性与艾曲泊帕相当。（4）重组人血小板生成素（rhTPO）：300U/(kg·d)，皮下注射，连用14天，有效率约60%~70%，起效快，多用于短期提升血小板，适合不能耐受口服药物的患者，目前也推荐用于重症ITP一线联合糖皮质激素治疗。2.利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）：通过清除循环B细胞，减少自身抗体生成，用于难治复发ITP，有效率约40%~60%，长期完全缓解率约20%~30%，中位起效时间为1~2个月。推荐剂量：标准剂量375mg/m²，静脉滴注，每周1次，连用4次；或小剂量方案100mg/次，每周1次，连用4次，疗效与标准剂量相当，治疗费用更低。用药前需常规筛查乙肝病毒，避免乙肝再激活，不良反应包括过敏反应、感染风险升高，低丙种球蛋白血症。3.脾切除术：脾脏是血小板破坏的主要场所，有效率约60%~70%，长期完全缓解率约40%~50%，指征为：一线二线药物治疗无效，难治性ITP，持续血小板<30×10^9/L，反复出血，无手术禁忌证。目前由于TPO-RA等药物的进展，脾切除术的应用较前减少，多用于药物治疗无效的难治性ITP。术前需提前2周接种肺炎球菌疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗，降低术后荚膜细菌感染风险，目前多采用腹腔镜脾切除术，创伤小，恢复快，围手术期死亡率<1%。4.其他免疫抑制剂：用于上述治疗无效的难治性ITP，包括环孢素A（3~5mg/(kg·d)，分2次口服，监测血药浓度，有效率约40%）、硫唑嘌呤（1~2mg/(kg·d)，口服，有效率约30%~40%）、达那唑（400~800mg/d，口服，适合激素无效患者，有效率约30%），这类药物不良反应较多，包括肝肾功能损害、骨髓抑制、内分泌紊乱，不作为常规二线推荐。（四）急诊处理重型ITP合并活动性出血，尤其是疑似颅内出血的患者，需紧急处理：①联合用药：静脉免疫球蛋白1g/kg/d连用2天联合大剂量甲泼尼龙1g/d静脉滴注连用3天，快速提升血小板；②输注单采血小板：虽输入血小板可被自身抗体破坏，但可短期提升血小板计数，发挥止血作用，活动性出血者需常规输注；③应用氨甲环酸等止血药物，局部出血予局部压迫止血；④药物治疗无效的危及生命的出血，可紧急行脾切除术。ITP合并颅内出血的死亡率约为30%，需早期积极干预。（五）特殊人群治疗1.儿童ITP：儿童ITP多为急性自限性，80%以上患儿可在6个月内自发缓解，因此治疗需更保守，血小板计数≥20×10^9/L，无出血表现者，观察随访即可，无需治疗；血小板<20×10^9/L伴出血者，予一线糖皮质激素或IVIG治疗，不推荐长期应用免疫抑制剂，仅慢性难治性ITP才考虑二线治疗。2.老年ITP：老年ITP出血风险是年轻患者的4倍，死亡率约为年轻患者的3倍，治疗指征适当放宽，血小板<30×10^9/L即需启动治疗，优先选择TPO-RA，避免长期大剂量应用糖皮质激素，减少激素相关不良反应，合并高血压、消化性溃疡的患者需加强出血监测。3.妊娠合并ITP：治疗目标为妊娠期血小板计数>50×10^9/L，分娩期血小板计数>80×10^9/L，一线治疗首选IVIG和泼尼松，禁用免疫抑制剂避免胎儿致畸，分娩方式根据血小板计数决定，血小板>50×10^9/L可阴道分娩，<50×10^9/L推荐剖宫产，产后需监测新生儿血小板计数，母体IgG抗体可通过胎盘导致新生儿一过性血小板减少，多在1~2周内自行恢复。六、预后与随访管理预后方面，儿童急性ITP预后良好，约80%在6个月内获得完全缓解，仅10%~20%转为慢性ITP，总死亡率<1%；成人ITP仅10%~30%经一线治疗获得长期缓解，约70%转为慢性或持续性，难治性ITP总死亡率约为5%~10%，主要死亡原因为颅内出血、严重感染。出血风险与血小板计数、年龄、基础疾病相关：血小板<10×10^9/L、年龄>60岁、既往出血史、正在接受抗血小板/抗凝治疗、高血压、消化性溃疡均为高出血风险因素，高风险患者需积极治疗。随访管理：新诊断ITP治疗期间，每周复查1~2次血常规，评