新生儿持续肺动脉高压诊疗指南（2025版）

新生儿持续肺动脉高压诊疗指南（2025版）1定义与流行病学1.1定义新生儿持续肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN）是指新生儿出生后肺血管阻力不能正常下降，胎儿循环向正常新生儿循环过渡障碍，导致肺动脉压力持续升高，出现经卵圆孔、动脉导管水平的右向左分流，临床表现为难治性低氧血症的一组临床综合征，可累及足月儿、近足月儿，少数可发生于晚期早产儿。1.2流行病学国内外近年大样本流行病学数据显示，PPHN的发病率为活产儿的1.9‰~5‰，中国2021-2023年全国17家三级新生儿重症监护病房（NICU）多中心队列研究显示，国内PPHN发病率为2.8‰活产儿，其中足月儿（孕周≥37周）占78.2%，近足月儿（34周≤孕周<37周）占18.7%，孕周<34周仅占3.1%。随着诊疗技术的进步，PPHN整体病死率已从2000年的25%~30%降至目前国内三级NICU的8%~12%，但仍有15%~20%的存活患儿遗留远期神经发育异常。2病因与发病机制2.1病因分类根据病理生理特征，PPHN可分为三类：（1）肺血管发育不良：约占PPHN病因的12%~15%，主要包括先天性膈疝、先天性肺发育不全、先天性肺腺瘤样畸形、严重羊水过少导致的肺发育受限等，此类患儿肺血管床面积减少，即使出生后肺血管充分舒张，肺血管阻力仍持续升高，治疗反应差，预后不良。（2）肺血管适应不良：为PPHN最常见病因，占比约70%~75%，此类患儿肺血管结构发育正常，仅存在出生后肺血管舒张功能障碍，常见诱因包括围产期窒息、胎粪吸入综合征（MAS）、新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、绒毛膜羊膜炎、酸中毒、低体温、高碳酸血症等；母体相关危险因素包括孕晚期使用非甾体类抗炎药（吲哚美辛、布洛芬）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），研究显示孕晚期暴露SSRIs可使PPHN发病风险升高2.1~3.2倍，此外妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、过期产也会使PPHN发病风险升高1.4~1.8倍。（3）肺血管阻塞性病变：约占PPHN病因的8%~10%，主要包括围产期肺血栓栓塞、先天性肺静脉狭窄、先天性肺血管畸形等，临床较少见。2.2发病机制近年研究证实，PPHN的核心发病机制为血管内皮功能障碍：胎儿期慢性缺氧、炎症刺激导致内皮细胞损伤，一氧化氮（NO）合酶表达下调，内源性NO生成减少，舒张血管功能障碍；同时内皮素-1（ET-1）合成增加，导致肺血管平滑肌收缩、重构。此外，氧化应激、活性氧（ROS）大量生成，进一步加重内皮损伤，促进血管收缩。遗传易感性研究显示，NOTCH3、BMPR2、FOXC1等基因变异与特发性PPHN的发病相关，约12%的特发性PPHN可检测到致病基因变异，为遗传咨询提供了依据。3诊断3.1临床表现PPHN多在出生后12小时内出现典型临床表现，主要包括：（1）发绀：与低氧血症相关，常规氧疗后发绀无明显改善，症状轻重与肺动脉高压程度相关；（2）呼吸系统表现：合并原发肺部疾病时可出现呼吸急促、三凹征、呻吟等，胎粪吸入综合征可表现为胸廓膨隆；（3）心血管体征：肺动脉第二心音亢进，合并动脉导管水平右向左分流时可闻及胸骨左缘第二肋间收缩期杂音，右心功能不全时可出现肝大、外周水肿；（4）差异性发绀：为PPHN典型体征，动脉导管前（右上肢）与动脉导管后（下肢）经皮血氧饱和度（SpO2）差值>10%，提示动脉导管水平右向左分流；若卵圆孔水平分流为主，或右锁骨下动脉异位起源于动脉导管远端，差值可小于10%，不能排除PPHN诊断。3.2辅助检查（1）床旁氧饱和度监测：作为初筛手段，常规监测右上肢和下肢SpO2，差值>10%高度提示PPHN。（2）血气分析：表现为低氧血症，吸入氧浓度（FiO2）=1.0时PaO2<50mmHg提示重度低氧，可合并高碳酸血症、代谢性酸中毒。（3）胸部X线：多表现为心影大小正常，肺野纹理减少（肺血管痉挛）；合并MAS可见肺野斑片状浸润影、肺气肿；合并RDS可见双肺细颗粒影、支气管充气征；先天性膈疝可见胸腔内肠管影、纵隔移位，可明确肺发育畸形病因。（4）心电图：多表现为电轴右偏、右心室肥厚、ST-T段改变，无特异性。（5）超声心动图：为PPHN确诊的金标准，推荐生后6小时内完成床旁超声心动图检查，诊断要点包括：①明确分流方向与水平：可探及卵圆孔、动脉导管水平右向左分流或双向分流；②估测肺动脉压力：通过三尖瓣反流法估测肺动脉收缩压（PASP），PASP>体循环收缩压的2/3，或PASP>40mmHg即可诊断肺动脉高压；③排除其他发绀型先天性心脏病，如完全性大动脉转位、肺动脉闭锁、左心发育不良综合征等；④评估心功能：测量左心室舒张末期面积比（LVEDA/A），LVEDA/A<0.8提示右心扩大压迫左心室，提示病情较重，预后不良。（6）生化指标：血清N端脑钠肽前体（NT-proBNP）可评估右心功能，NT-proBNP>5000pg/ml提示重度右心功能不全，预后不良，动态监测可评估治疗反应。（7）影像学检查：怀疑肺血管畸形、肺发育异常时可行胸部CT血管成像或磁共振成像检查，不推荐作为常规检查。3.3诊断标准与严重度分层3.3.1诊断标准同时满足以下两项即可确诊：①新生儿出生后早期出现发绀、难治性低氧血症，氧疗后改善不明显，多见于足月儿、近足月儿；②超声心动图证实肺动脉压力升高，存在卵圆孔/动脉导管水平右向左分流，排除其他发绀型先天性心脏病。3.3.2严重度分层根据氧合情况、肺动脉压力、心功能分为三度：轻度：FiO2≤0.4时SpO2≥90%，无右心功能不全，PASP30~40mmHg；中度：FiO20.4~0.8时SpO2≥85%，合并轻度右心功能不全，PASP40~50mmHg；重度：FiO2>0.8时SpO2<85%，合并中重度右心功能不全，PASP>50mmHg，所有肺发育不良合并PPHN均归为重度。3.4鉴别诊断主要需与两类疾病鉴别：①发绀型先天性心脏病：如完全性大动脉转位、肺动脉闭锁、左心发育不良综合征等，通过超声心动图可明确鉴别；②原发性肺部疾病：如重症RDS、重症新生儿肺炎、气胸等，此类疾病低氧血症经氧疗、呼吸支持后多可改善，超声心动图无肺动脉高压及右向左分流可鉴别。4治疗PPHN治疗原则为：维持内环境稳定，降低肺血管阻力，维持体循环压力，纠正右向左分流，改善氧合，针对病因治疗，重症及时给予体外生命支持。4.1一般管理（1）环境与体温：维持中性温度，减少氧耗，避免低体温。（2）液体管理：PPHN早期严格限制液体入量，避免容量过多加重肺水肿、右心负荷，足月儿生后第1天液体入量60~80ml/（kg·d），第2天80~100ml/（kg·d），维持出入量轻度负平衡，直至病情稳定，监测尿量、体重、中心静脉压调整入量。（3）内环境管理：维持血糖4.4~6.7mmol/L，维持血钠、血钙在正常范围，维持pH7.35~7.45，不推荐常规过度碱化治疗（pH>7.45），过度碱化会增加脑血管痉挛、脑损伤风险，仅严重酸中毒时适当纠正。（4）镇静镇痛：机械通气或操作时适当镇静镇痛，避免烦躁哭闹导致氧耗增加、肺动脉压力升高，推荐芬太尼1~4μg/（kg·h）持续泵入，必要时联合咪达唑仑，不推荐常规使用肌肉松弛剂，仅严重人机对抗时短时间使用，避免肌肉松弛导致静脉回流减少、气压伤风险增加。4.2呼吸支持呼吸支持目标：维持SpO290%~95%，PaCO240~55mmHg，避免肺过度膨胀或肺不张，二者均可升高肺血管阻力。（1）无创呼吸支持：仅适用于轻度PPHN，FiO2<0.4时SpO2可维持在90%以上者，采用经鼻持续气道正压（NCPAP），压力设置4~6cmH2O，避免压力过高影响静脉回流。（2）常频机械通气：适用于中重度PPHN，采用保护性肺通气策略，潮气量设置4~6ml/kg，吸气峰压（PIP）20~25cmH2O，呼气末正压（PEEP）4~5cmH2O；合并MAS肺过度充气者PEEP下调至2~3cmH2O，合并RDS肺不张者PEEP可上调至5~6cmH2O，呼吸频率30~50次/分，根据血气结果调整参数，避免高氧损伤肺血管。（3）高频振荡通气（HFOV）：推荐常频机械通气治疗效果不佳时及时转换为HFOV，指征为：常频通气下FiO2>0.6，PIP>25cmH2O，SpO2<85%持续30分钟以上；HFOV可在保证氧合的同时降低气压伤，平均气道压设置较常频通气高2~3cmH2O，偏压不超过30cmH2O，频率8~10Hz，可有效改善氧合，降低肺血管阻力。4.3特异性靶向治疗4.3.1吸入一氧化氮（iNO）iNO为PPHN一线特异性治疗药物，可选择性扩张肺血管，不影响体循环压力，推荐尽早用于中重度PPHN。适应症：中重度PPHN，排除严重左心发育不良等禁忌症；起始剂量20ppm吸入，维持12~24小时，待氧合改善后逐渐减量至5~10ppm维持，总疗程3~5天，逐渐减量停药，每次减量2~5ppm，每4~6小时减量1次，降至1ppm后维持2~4小时再停药，避免突然停药导致肺动脉压力反跳。疗效判断：吸入iNO后1~2小时，PaO2升高>20mmHg或SpO2升高>10%提示治疗有效，30%~40%的PPHN对iNO无反应，需联合其他药物治疗。循证医学证据显示，iNO可降低PPHN患儿体外膜肺（ECMO）使用率约40%，显著降低病死率。不良反应：主要为高铁血红蛋白血症，发生率<2%，若高铁血红蛋白占比>5%，需减量或停药，给予维生素C或亚甲蓝治疗；少数可出现血小板功能轻度抑制，增加出血风险，合并颅内出血高危因素者需密切监测。4.3.2磷酸二酯酶抑制剂（1）西地那非：为一氧化氮通路下游调节剂，适应症包括：iNO治疗无效的PPHN，无iNO条件的医疗机构，iNO撤离后的序贯治疗；给药剂量：静脉给药：负荷量0.5mg/kg，1小时内泵入，维持量0.25~1.5μg/（kg·min）；口服给药：负荷量1~2mg/kg，维持量1~2mg/kg，每6小时1次，口服生物利用度达80%，疗效与静脉给药相当；不良反应主要为体循环低血压，起始剂量需偏小，密切监测血压，总体安全性良好。（2）米力农：为磷酸二酯酶III抑制剂，同时具有扩张肺血管和增强右心肌收缩力的作用，尤其适用于合并右心功能不全的PPHN；给药剂量：负荷量50μg/kg，30~60分钟内泵入，维持量0.25~0.75μg/（kg·min），不良反应为低血压，需纠正容量不足后使用，低血压者需减量或联合升压药物。4.3.3其他靶向药物伊洛前列素（前列环素类似物）：雾化吸入给药，可选择性扩张肺血管，对体循环影响小，推荐用于iNO无效的重度PPHN，剂量为1~2ng/（kg·min）雾化吸入；内皮素受体拮抗剂（波生坦）：口服给药，起效慢，不推荐用于急性期PPHN，推荐用于出院后慢性持续性PPHN的序贯治疗，剂量为2~4mg/（kg·d），分2次口服。4.4心功能支持PPHN多合并右心功能不全，管理核心为维持体循环压力高于肺动脉压力，减少右向左分流：（1）容量管理：仅明确存在低血容量时给予扩容，予10ml/kg生理盐水或白蛋白输注，30分钟内输注完成，避免过度扩容，过度扩容会增加右心负荷，加重右心室扩大，反而增加右向左分流。（2）维持体循环压力：维持足月儿平均动脉压45~55mmHg，近足月儿40~50mmHg，扩容后血压仍低者给予升压药物，首选去甲肾上腺素0.05~0.2μg/（kg·min）持续泵入，可有效升高体循环压力，减少右向左分流，也可选择多巴胺5~10μg/（kg·min）或肾上腺素0.05~0.1μg/（kg·min）。（3）右心功能不全处理：合并右心功能不全、肺水肿者，给予呋塞米1mg/kg静脉推注利尿，减轻心脏负荷，联合米力农强心扩血管。4.5病因治疗针对原发疾病治疗：合并RDS者尽早给予肺表面活性物质（PS）100~200mg/kg气管内注入，可改善肺顺应性，降低肺血管阻力，研究显示RDS合并PPHN早期应用PS可降低ECMO使用率约30%；合并MAS者尽早通畅气道，吸引胎粪，合并PS缺乏时也可给予PS治疗，可降低iNO需求；合并感染性肺炎者给予敏感抗生素抗感染；先天性膈疝者予稳定呼吸循环后择期手术治疗；肺血栓栓塞者酌情给予低分子肝素抗凝治疗。4.6体外生命支持（ECLS）ECMO为重度PPHN经规范药物和呼吸支持治疗无效后的挽救性治疗，可显著提高存活率。适应症：经优化呼吸支持和药物治疗后，FiO2=1.0时PaO2<50mmHg超过2小时，或氧合指数（OI）>40持续12小时，或OI>60持续6小时，合并严重酸中毒、低血压、心功能不全对药物无反应；满足以下条件可开展：孕周≥34周，出生体重≥2kg，无严重颅内出血（≥Ⅱ级颅内出血），无无法矫正的严重先天畸形。禁忌症：孕周<34周，出生体重<2kg，严重未控制的颅内出血，严重凝血功能障碍，无法存活的严重先天畸形。模式选择：首选静脉-动脉（V-A）ECMO，可有效支持心肺功能；目前国内外数据显示，ECMO治疗PPHN的总体存活率达70%~80%，国内多中心数据为74.6%，推荐有条件的中心尽早评估ECMO指征，及时转诊，避免延误治疗。5并发症防治PPHN常见并发症包括：（1）神经系统并发症：为最常见的近期并发症，包括缺氧缺血性脑病、颅内出血、脑积水等，推荐生后3天、7天常规行床旁头颅超声检查，异常者生后4周行头颅MRI检查，早期干预；（2）支气管肺发育不良（BPD）：多见于长期机械通气的近足月儿、早产儿，推荐采用保护性肺通气，尽早拔管改用无创支持，早期给予肺保护策略，降低BPD发生率；（3）院内感染：多见于长期有创操作、ECMO治疗患儿，推荐严格无菌操作，合理使用抗生素，定期筛查感染指标；（4）慢性持续性肺动脉高压：约5%的存活患儿出院后肺动脉高压持续存在，需长期药物治疗，定期随访。6长