中国阿尔茨海默病诊疗指南（2024版）

中国阿尔茨海默病诊疗指南（2024版）一、流行病学与疾病定义阿尔茨海默病（AD）是一种病因未明的中枢神经系统退行性疾病，以进行性认知功能减退、精神行为异常和日常生活能力下降为核心临床表现，是老年期痴呆最常见的类型，占所有老年期痴呆的60%~80%。根据2023年中国阿尔茨海默病协会发布的全国流调数据，我国60岁及以上人群中AD患者约为1048万，轻度认知障碍（MCI，AD病程前驱阶段）患病率约为15.5%，患病人数超过3800万；随着人口老龄化程度加深，我国AD年新增确诊病例超36万，疾病相关直接经济负担已突破1.2万亿元，居全球首位，已成为影响我国老年人群健康的重大公共卫生问题。AD的发病是遗传、环境和生活方式共同作用的结果，目前已明确其核心病理改变为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成老年斑、细胞内过度磷酸化tau蛋白聚集形成神经原纤维缠结，伴随神经元丢失和脑萎缩；病理改变早在临床症状出现前15~20年即可发生，为早期干预提供了充足时间窗。二、风险分层与筛查评估（一）风险分层目前已明确AD的危险因素分为不可控因素和可控因素两类：1.不可控危险因素：①年龄：AD患病率随年龄增长显著升高，65岁以下人群患病率不足1%，65~74岁约为3%，75~84岁约为11%，85岁及以上可达35%以上，年龄≥65岁为AD核心高危因素；②遗传因素：约5%~10%的早发型AD（发病年龄<65岁）由明确的致病基因突变导致，主要为APP、PSEN1、PSEN2基因，一级亲属携带致病基因突变者，终身发病风险接近100%；晚发型散发性AD的主要遗传危险因素为APOEε4等位基因，携带1个APOEε4等位基因发病风险升高3~4倍，纯合子发病风险升高8~12倍；③性别：女性AD患病率约为男性的1.8~2倍，除寿命差异外，绝经后雌激素水平下降也参与发病进程。2.可控危险因素：2024年柳叶刀痴呆预防委员会更新为14项可干预危险因素，涵盖全生命周期：青少年期低教育水平、中年高血压、中年肥胖、糖尿病、听力损失、视觉损伤、头部外伤、吸烟、酗酒、老年期抑郁、社交隔离、缺乏体力活动、空气污染、高精制糖饮食。控制上述14项危险因素可降低40%以上的AD发病风险。基于上述因素，AD高危人群界定为：①年龄≥65岁；②有AD家族史或明确的AD致病/易感基因携带；③存在1项及以上可控AD危险因素；④存在主观认知下降（SCD，即自我感觉认知功能下降，但常规筛查未达到MCI诊断标准）。（二）筛查流程与工具推荐对普通人群50岁起每2年进行1次认知筛查，对高危人群每年进行1次认知筛查，筛查分为一级初筛和二级评估两个层级：1.一级初筛（适合基层医疗机构）：常用工具及诊断截点为：①简易精神状态检查（MMSE）：文盲≤17分、小学文化≤20分、中学及以上文化≤24分，提示存在认知异常；②蒙特利尔认知评估（MoCA）：受教育年限≤12年总分加1分，总分<26分提示认知异常，对轻度认知障碍的检出率高于MMSE；③AD8量表：总分≥2分提示存在有临床意义的认知下降；④简明认知评估量表（Mini-Cog）：总分≤2分提示认知异常，适合5分钟内完成快速筛查。2.二级全面评估：初筛异常者需进一步开展全面评估，包括：①认知域评估：涵盖记忆力（Rey听觉言语学习测验）、执行功能（连线测验A/B）、语言功能（波士顿命名测验、词语流畅性测验）、视空间能力（画钟测验），明确认知损伤的范围和程度；②精神行为症状评估：采用神经精神问卷（NPI）评估幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越等常见精神行为症状，得分越高提示症状越严重；③日常生活能力评估：采用日常生活能力量表（ADL）评估基础日常生活能力，工具性日常生活能力量表（IADL）评估复杂日常活动能力，明确疾病对生活的影响程度；④临床分期评估：采用临床痴呆评定量表（CDR），CDR0.5为可疑AD，CDR1为轻度AD痴呆，CDR2为中度AD痴呆，CDR3为重度AD痴呆。（三）生物标志物检查生物标志物检查是AD早期诊断和鉴别诊断的重要依据，推荐对怀疑AD的患者根据层级选择：1.外周血生物标志物：血Aβ42/40比值、磷酸化tau（p-tau217、p-tau181）检测已进入临床应用，其中p-tau217对AD的诊断准确性与脑脊液生物标志物相当，曲线下面积（AUC）可达0.92~0.95，可有效鉴别AD与其他类型痴呆，推荐作为AD生物标志物检测的一线选择，检测阴性基本可排除AD病理改变。2.脑脊液生物标志物：核心表现为Aβ42水平降低，p-tau181、p-tau217水平升高，对AD诊断的敏感性和特异性均超过90%，推荐用于外周血检测结果不明确、需要进一步确诊的患者。3.影像学检查：①结构磁共振成像（MRI）：推荐常规行3.0T结构MRI，典型AD表现为内侧颞叶（海马、内嗅皮层）不对称萎缩，可采用Scheltens视觉评分评估萎缩程度，同时可排除脑肿瘤、脑血管病、脑积水等导致认知下降的其他疾病；②Aβ-PET：可直观显示脑内Aβ沉积的分布和程度，是AD病理诊断的金标准之一，推荐用于生物标志物不明确、需要早期诊断的病例；③氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET：典型AD表现为双侧颞顶叶葡萄糖代谢减低，可反映神经元功能损伤程度，辅助诊断。三、诊断标准、分型与鉴别诊断（一）诊断标准本指南采用2018年NIA-AAAD生物学诊断框架，结合中国临床实践，将AD分为三个连续阶段：1.临床前AD：无明显临床症状，仅存在AD病理生物标志物阳性，为疾病最早阶段，对应CDR0分。2.AD源性轻度认知障碍（MCIduetoAD）：出现轻度认知功能下降，未影响日常生活独立性，存在AD病理生物标志物阳性，对应CDR0.5分。3.AD痴呆阶段：认知功能下降已经影响日常生活独立性，存在AD病理生物标志物阳性，根据严重程度分为轻、中、重度，对应CDR1~3分。对于不具备生物标志物检测条件的医疗机构，可采用中国痴呆与认知障碍工作组推荐的临床诊断标准：①存在痴呆，即认知或精神行为异常影响日常工作生活，且功能水平较既往显著下降；②隐源性起病，缓慢进展，病程超过6个月；③排除其他导致痴呆的疾病。（二）分型1.按发病年龄分型：①早发型AD：发病年龄<65岁，占AD的5%~10%，多为家族性，携带明确致病基因突变，进展速度快，多以非记忆认知域损伤起病；②晚发型AD：发病年龄≥65岁，占AD的90%以上，多为散发，以近记忆力下降为首发症状。2.按临床表现和病理分布分型：①典型AD：占AD的80%以上，首发症状为近记忆力下降，病理改变以内侧颞叶受累为主，符合经典的AD病理进展模式；②非典型AD：占AD的20%左右，包括：后皮质萎缩（首发症状为视空间障碍、视物变形、失读，早期记忆力保留）、原发性进行性失语（首发症状为语言功能障碍，表现为找词困难、命名障碍，早期其他认知域保留）、额叶变异型AD（首发症状为行为改变、执行功能下降，人格改变明显）、枕叶变异型AD（首发症状为视觉障碍，如皮质盲）。（三）鉴别诊断AD需要与以下常见疾病鉴别：1.血管性痴呆：占老年期痴呆的15%~20%，多有明确的脑卒中病史，认知下降呈阶梯样进展，伴随局灶性神经系统体征，头颅MRI可见多发脑梗死、广泛脑白质病变，无AD特征性病理生物标志物改变。2.路易体痴呆：占老年期痴呆的10%~15%，核心表现为波动性认知下降、反复发作的视幻觉、自发性帕金森综合征，对抗精神病药物敏感，容易出现严重不良反应，病理特征为脑内α-突触核蛋白沉积，AD核心生物标志物多为阴性。3.额颞叶痴呆：占老年期痴呆的5%~10%，发病年龄多<65岁，首发症状为人格改变、行为异常、语言障碍，早期记忆力下降不明显，结构MRI显示显著额颞叶萎缩，AD核心生物标志物阴性。4.获得性可逆性认知损伤：包括维生素B12缺乏、甲状腺功能减退、神经梅毒、自身免疫性脑炎、正常颅压脑积水、药物性认知损伤，通过血液生化检查、脑脊液检查、影像学检查可明确鉴别，此类认知损伤多可通过病因治疗逆转。四、治疗AD治疗分为疾病修正治疗（DMT，针对AD核心病理改变）、对症治疗、共病管理和中医药治疗四个部分，推荐早期诊断、早期干预，全程规范治疗。（一）疾病修正治疗疾病修正治疗可延缓AD病理进展，推迟认知下降和功能丧失速度，推荐用于AD早期阶段：1.仑卡奈单抗：人源化抗Aβ单克隆抗体，2023年获我国国家药品监督管理局批准上市，适应症为AD源性MCI和轻度AD痴呆阶段（CDR0.5~1分），是目前唯一被证实可降低AD临床进展风险的抗Aβ药物，大型三期临床研究显示，仑卡奈单抗可延缓轻度AD患者认知下降速率27%，减少脑内Aβ负荷，降低临床失能风险。用法：10mg/kg，每2周1次静脉输注；用药前需完善基线头颅MRI，排除活动性脑出血、严重脑损伤；用药后第3、6、12个月需复查头颅MRI，监测淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），ARIA总体发生率约为12.5%，其中严重有症状ARIA发生率不足1%，APOEε4纯合子ARIA发生率升高至30%左右，无症状ARIA可暂停用药后自行恢复，严重ARIA需永久停药。本指南优先推荐生物标志物阳性的早期AD患者使用仑卡奈单抗。2.甘露特钠胶囊（GV-971）：我国原研的AD治疗药物，2019年获批上市，适应症为轻中度AD，通过调节脑肠轴、抑制脑内神经炎症发挥作用，三期临床研究显示，甘露特钠可显著改善轻中度AD患者的认知功能，安全性良好。用法：450mg/次，每日1次口服，不良反应多为轻度胃肠道反应，发生率不足3%，适合无法接受静脉输注治疗的早期轻中度AD患者。（二）对症改善认知治疗对于所有阶段AD患者，均推荐给予对症改善认知治疗：1.胆碱酯酶抑制剂：通过抑制乙酰胆碱分解改善认知功能，适用于轻中重度AD：①多奈哌齐：起始剂量5mg，每日1次口服，4周后加量至10mg每日1次维持，最大推荐剂量10mg/d，不良反应多为轻度恶心、腹泻、心动过缓，严重哮喘、二度及以上房室传导阻滞患者禁用；②卡巴拉汀透皮贴剂：适合存在口服给药不良反应、吞咽困难的患者，起始剂量4.6mg/24h，每4周加量至9.5mg/24h，最大推荐剂量13.3mg/24h，全身不良反应发生率低于口服制剂；③加兰他敏：起始剂量4mg，每日2次口服，4周后加量至8mg每日2次，最大推荐剂量12mg每日2次，适用于轻中度AD。2.N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂：通过调节谷氨酸水平发挥神经保护作用，适用于中重度AD：①美金刚：起始剂量5mg每日1次口服，每周递增5mg，至20mg每日1次维持，不良反应轻微，主要为头晕、嗜睡；②美金刚多奈哌齐复方制剂：每日1次口服，可显著提高患者用药依从性，适用于中重度AD患者。（三）精神行为症状（BPSD）治疗AD患者病程中80%以上会出现BPSD，包括抑郁、焦虑、激越、攻击性、幻觉、妄想、睡眠障碍等，治疗遵循非药物干预优先、最低有效剂量原则：1.非药物干预：为BPSD一线治疗方案，包括认知刺激疗法、心理疏导、环境调整、行为干预、音乐疗法、光照疗法等，可改善约50%的轻度BPSD，避免药物不良反应。2.药物干预：非药物干预无效的中重度BPSD给予药物治疗：①激越、幻觉、妄想：首选低剂量非典型抗精神病药物，推荐利培酮起始0.5mg每日1次，最大剂量不超过2mg/d；奥氮平起始2.5mg每日1次，最大剂量不超过10mg/d，此类药物存在黑框警告，可增加老年痴呆患者心脑血管事件和全因死亡率，需严格掌握适应症，采用最低有效剂量，最短疗程，症状控制后逐步停药，不推荐长期维持使用；②抑郁、焦虑：首选选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），推荐舍曲林（起始25mg每日1次，最大100mg/d）、西酞普兰（起始10mg每日1次，最大20mg/d），此类药物心脏毒性低，抗胆碱能不良反应轻，避免使用三环类抗抑郁药，以免加重认知损伤；③睡眠障碍：推荐非苯二氮䓬类催眠药物，如唑吡坦、右佐匹克隆，避免使用长效苯二氮䓬类药物，减少跌倒、认知恶化等不良反应。（四）共病管理AD患者多合并多种老年慢性疾病，规范控制共病可延缓AD进展，降低死亡率：①高血压：推荐将血压控制在130/80mmHg以下，优先选择钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂，避免使用可导致认知下降的中枢性降压药物；②糖尿病：推荐将糖化血红蛋白控制在7%左右，避免低血糖发生，低血糖可加重神经元损伤；③脑血管病：合并脑动脉狭窄、房颤的患者，规范开展抗血小板或抗凝治疗，控制血脂，将低密度脂蛋白胆固醇控制在1.8mmol/L以下；④营养不良：定期评估营养状态，体重下降超过5%/年者及时给予营养干预，保证每日热量摄入30~35kcal/kg。（五）中医药治疗中医药治疗AD遵循辨证论治原则，可改善轻中度AD患者的认知功能和全身症状，常见证型及治疗方案为：①髓海不足证：表现为记忆力减退、头晕耳鸣、腰膝酸软，治以补肾填精，方用七福饮加减；②脾肾两虚证：表现为记忆力减退、倦怠乏力、纳差便溏，治以健脾补肾，方用还少丹加减；③痰浊蒙窍证：表现为记忆力减退、头重如裹、呕恶痰涎，治以化痰开窍，方用涤痰汤加减；④瘀血内阻证：表现为记忆力减退、头痛头晕、唇甲紫暗，治以活血化瘀开窍，方用通窍活血汤加减。此外，针灸治疗选取百会、四神聪、内关、三阴交、足三里等穴位，可改善轻度AD患者的认知功能，安全性好。五、全程管理AD是慢性进展性疾病，需要基于疾病分期开展全程管理：1.早期阶段（临床前AD、AD源性MCI、轻度AD）：核心目标是早诊断早干预，延缓疾病进展，维持患者社会功能。指导患者控制可控危险因素，戒烟限酒，坚持地中海饮食，增加全谷物、蔬菜、水果、深海鱼类摄入，减少红肉、精制糖摄入；推荐每周完成至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、慢跑、游泳），每周开展3次以上认知训练（如记忆训练、下棋、拼图、社交活动），提高认知储备；督促患者规律服药，每6个月随访评估一次认知功能和药物不良反应。2.中期阶段（中度AD）：核心目标是控制精