黏多糖贮积症诊疗指南（2025版）

黏多糖贮积症诊疗指南（2025版）一、概述黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis,MPS）是一组由于溶酶体中降解糖胺聚糖（glycosaminoglycans,GAG，旧称黏多糖）的特异性酶缺乏，导致GAG在全身多组织器官溶酶体中贮积，进而引起多系统进行性损害的单基因遗传性溶酶体贮积病，呈常染色体隐性遗传（仅MPSII型为X连锁隐性遗传）。本病多在儿童期起病，呈进行性发展，可累及神经、骨骼、心血管、呼吸等多个系统，致残致死率高，早期诊断早期干预可显著改善预后。本指南基于近年国内外MPS领域的诊疗进展、大型临床研究数据以及我国人群的临床特征，更新诊疗规范，指导临床实践。二、分型与流行病学根据缺乏的酶种类不同，目前MPS共分为7型，含11种临床亚型：MPSI型（α-L-艾杜糖苷酶缺乏，分Hurler、Hurler-Scheie、Scheie三个表型）、MPSII型（艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏，又称亨特综合征，X连锁隐性遗传）、MPSIII型（Sanfilippo综合征，分A/B/C/D四个亚型，均为硫酸乙酰肝素降解相关酶缺乏）、MPSIV型（Morquio综合征，分A/B两个亚型，硫酸角质素降解酶缺乏）、MPSVI型（Maroteaux-Lamy综合征，芳基硫酸酯酶B缺乏）、MPSVII型（Sly综合征，β-葡萄糖醛酸酶缺乏）、MPSIX型（透明质酸酶1缺乏，近年新增分类，极为罕见）。全球范围内MPS整体活产儿发病率约为1/100000~1/28000，不同地区存在差异。我国2018-2024年覆盖12省120万例活产儿的多中心新生儿筛查队列研究显示，MPS总发病率为1/96200活产儿，各分型发病率分别为：MPSI1/480000、MPSII1/144000、MPSIII1/240000、MPSIVA1/210000、MPSVI1/1200000，MPSII是我国最常见的分型，占所有确诊病例的45%左右，其次为MPSI、MPSIV、MPSIII。三、病因与发病机制MPS为单基因遗传病，不同分型对应不同的致病基因突变，导致编码的溶酶体GAG降解酶活性完全或部分缺失，不同类型酶缺乏对应不同种类GAG的贮积：MPSI、MPSII主要贮积硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素；MPSIII仅贮积硫酸乙酰肝素；MPSIV主要贮积硫酸角质素；MPSVI主要贮积硫酸皮肤素；MPSVII可贮积所有类型GAG；MPSIX仅贮积透明质酸。传统观点认为GAG贮积通过占位效应直接损伤组织细胞，近年研究进一步明确了后续病理过程：贮积的GAG可激活Toll样受体2/4（TLR2/4）介导的固有免疫通路，诱导TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子持续释放，导致全身慢性炎症损伤；同时GAG贮积会诱发自噬通路障碍、内质网应激、线粒体功能异常，进一步加重细胞凋亡和组织纤维化；血管内皮GAG沉积会导致内皮功能损伤、动脉粥样硬化提前发生，心肌细胞沉积诱发心肌肥厚、心功能下降，中枢神经细胞沉积则会导致神经元凋亡、髓鞘发育异常，最终引发进行性认知退化。四、临床表现MPS为进行性多系统疾病，多数患儿出生时无症状，生后1~3岁逐渐出现症状，少数轻型病例可成年后起病。（一）共性多系统受累表现1.神经系统：认知发育落后、进行性智力倒退、脑积水、颅颈交界区脊髓压迫、外周神经病、癫痫，脊髓压迫是MPS最常见的猝死原因，约30%未干预的死亡病例源于脊髓压迫导致的呼吸心跳骤停。2.骨骼肌肉：特征性多发性骨发育不良（dysostosismultiplex），表现为身材矮小、椎体发育畸形、脊柱后凸侧弯、髂骨发育不良、髋关节脱位、短指畸形、关节僵硬或活动受限，部分亚型可出现运动发育落后。3.头面部：特征性粗糙面容，表现为头大、前额突出、鼻梁低平、嘴唇厚大、牙齿稀疏、牙龈增生。4.眼部：角膜浑浊、视网膜色素变性、青光眼，严重者可致盲。5.耳鼻咽喉：反复中耳炎、传导性或混合性耳聋、腺样体扁桃体肥大、上气道狭窄，是反复呼吸道感染的常见原因。6.心血管：心脏瓣膜增厚反流（以主动脉瓣、二尖瓣受累最常见）、心肌肥厚、冠状动脉狭窄、高血压，晚期可出现心功能衰竭。7.呼吸系统：上气道狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、反复肺炎，严重者可出现呼吸衰竭。8.消化系统：肝脾肿大、脐疝、腹股沟疝、胃肠功能紊乱，肝脾严重肿大可压迫胸腔影响呼吸。9.皮肤：MPSII型可出现特征性的肩背部、四肢腹股沟区磨砂样皮肤结节，是重要的鉴别要点。（二）各分型临床特点1.MPSI型：根据临床严重程度分为三型：①重型Hurler型：1岁内起病，智力严重落后、明显角膜浑浊、肝脾肿大、严重骨骼畸形、心脏瓣膜病，多在10岁前死于心肺并发症；②中间型Hurler-Scheie：5岁左右起病，智力正常或轻度受损，骨骼畸形和脏器受累程度中等，生存期多可达20~30岁；③轻型Scheie型：10岁后起病，智力正常，主要表现为关节僵硬、角膜浑浊、心脏瓣膜病，生存期接近正常人。2.MPSII型：仅男性发病，女性携带者多无明显症状，分为两型：①重型：10岁前出现智力落后，多在15岁前死亡；②轻型：智力正常，主要表现为骨骼畸形、脏器受累，可存活至成年。与MPSI相比，MPSII典型特征为无明显角膜浑浊，多合并特征性皮肤结节，听力受损更常见。3.MPSIII型：核心特征为严重进行性神经认知损害，骨骼畸形和肝脾肿大轻微，早期极易漏诊：多在3~4岁起病，首发症状为行为异常、多动、攻击倾向、严重睡眠障碍，常被误诊为注意缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍；随后出现进行性智力倒退、运动能力下降、癫痫，多在10~20岁死亡，国内数据显示MPSIII从起病到确诊的平均延迟时间达6.2年，漏诊率超过60%，是目前诊断困境最突出的分型。4.MPSIV型：核心特征为严重骨骼发育不良，智力多正常，绝大多数首诊于骨科，常被误诊为软骨发育不全、佝偻病：核心表现为明显身材矮小、脊柱畸形、步态异常、腕骨发育不全、髋关节脱位，多合并主动脉瓣病变，重型病例多在20~30岁死于心肺并发症，轻型可存活至成年。5.MPSVI型：智力多正常，临床表现介于MPSI和MPSIV之间，有明显骨骼畸形、肝脾肿大、角膜浑浊、心脏瓣膜病，未干预病例多在20~30岁死亡。6.MPSVII型：临床表现异质性大，严重者可出现胎儿水肿、死胎，轻型可成年起病，多合并骨骼畸形、肝脾肿大、智力落后，极为罕见。7.MPSIX型：临床症状轻微，仅表现为软组织肿胀、轻度骨骼异常，智力正常，预后好。五、辅助检查（一）生化检查尿糖胺聚糖（GAG）定量检测（GAG/肌酐比值）是首选筛查方法，优于传统的溴化十六烷三甲胺（CTAB）定性试验，灵敏度可达92%，特异性达98%。不同年龄的阳性cutoff值为：<1岁≥60mg/mmol肌酐、1~10岁≥30mg/mmol肌酐、>10岁≥20mg/mmol肌酐。尿GAG电泳可初步分型，液相串联质谱检测尿不同组分GAG可进一步提高分型准确性，灵敏度达95%以上。（二）酶活性测定酶活性测定是MPS诊断的金标准，可采用外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或干血片（DBS）检测：干血片适合新生儿筛查和初筛，白细胞检测适合确诊，不同分型的阳性cutoff值为：MPSI（IDUA酶）<1.0μmol/L·h、MPSII（IDS酶）<0.2nmol/L·h、MPSIVA（GALNS酶）<1.2nmol/L·4h·mg蛋白，符合cutoff值即可确诊。（三）基因检测二代测序（NGS）目前已成为MPS诊断的常规项目，2025版指南推荐所有疑诊病例均行基因检测：全外显子测序（WES）对MPS致病突变的检出率达98%以上，可明确分型、验证酶学诊断、为遗传咨询提供依据，对于酶学结果不典型的病例，基因检测可明确诊断。检测中需注意生殖系嵌合现象，必要时行家系共分离验证。（四）影像学检查X线检查可发现特征性多发性骨发育不良，表现为椎体前缘变尖呈鸟嘴样、肋骨飘带状增宽、髂骨翼发育不良、指骨短缩呈子弹头样；颅颈交界区及脊柱MRI是必查项目，可早期发现脊髓压迫、脑积水，初诊时必须完善，随访需定期复查；心脏超声可早期发现心脏瓣膜病变、心肌肥厚；肺功能和多导睡眠监测可评估呼吸功能损伤程度。（五）新生儿筛查2025版指南推荐有条件的地区常规开展MPSI、MPSII、MPSVI的新生儿筛查，采用干血片串联质谱法检测酶活性，阳性召回率约0.1%，确诊率约1/10万活产儿，早期筛查发现的无症状病例干预预后明显优于临床诊断病例。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.临床疑诊：对于不明原因的智力落后/进行性认知倒退、粗糙面容、多发骨骼畸形、身材矮小、肝脾肿大、角膜浑浊、反复中耳炎的患儿，尤其是合并孤独症谱系障碍、多动障碍的患儿，需高度疑诊MPS；本指南特别推荐，所有不明原因的儿童进行性认知行为异常，无论是否有骨骼畸形，均需常规筛查MPS。2.筛查：行尿GAG定量检测，阴性基本排除，阳性进入下一步确诊。3.确诊：行干血片或外周血白细胞酶活性检测，酶活性降低即可确诊，随后行基因检测明确分型，完善多系统评估明确病情严重程度。4.新生儿筛查路径：出生72小时干血片酶学检测→阳性召回行酶学+基因检测→确诊后早期干预。（二）鉴别诊断1.软骨发育不全：与MPSIV型鉴别，软骨发育无尿GAG升高，致病突变为FGFR3，无脏器受累，可鉴别。2.维生素D缺乏性佝偻病：与MPSIV型鉴别，佝偻病有血钙、血磷、碱性磷酸酶异常，维生素D治疗有效，尿GAG正常，可鉴别。3.孤独症谱系障碍/注意缺陷多动障碍：与MPSIII型鉴别，对不明原因的上述疾病常规筛查尿GAG，排除MPSIII。4.GM1神经节苷脂贮积症：也可表现为智力落后、骨骼畸形、肝脾肿大，尿GAG正常，酶学基因检测可鉴别。5.粘脂贮积症：同样有多系统受累和骨骼畸形，尿GAG多正常，酶学基因可鉴别。七、治疗（一）治疗原则MPS需要多学科协作诊疗，早诊断早干预是改善预后的核心，根据分型、病情严重程度、年龄选择个体化治疗方案：无症状或轻型病例可定期随访，重型病例尽早开始特异性治疗，多学科对症处理并发症。（二）特异性治疗1.酶替代治疗（ERT）目前国内已获批MPSI、MPSII、MPSIVA、MPSVI型的酶替代治疗药物，是上述分型的首选一线治疗，标准治疗剂量为：拉罗尼酶（MPSI）0.58mg/kg，每2周1次静脉输注；艾度硫酸酯酶β（MPSII）0.5mg/kg，每周1次静脉输注；依洛硫酸酯酶α（MPSIVA）2mg/kg，每周1次静脉输注；加硫酶（MPSVI）1mg/kg，每2周1次静脉输注。大规模临床研究显示，酶替代治疗可显著降低体内GAG负荷，改善肝脾肿大、关节活动度、呼吸功能，提高生活质量，延长生存期，输注相关不良反应发生率约15%，多为轻中度发热、皮疹，给予抗组胺药物、糖皮质激素预处理即可缓解。需要注意的是，现有酶替代治疗无法通过血脑屏障，对合并中枢神经系统受累的重型病例，单纯酶替代治疗无法阻止认知退化，需联合其他治疗；此外，酶替代治疗前需常规评估颅颈交界区，治疗后软组织肿胀可能加重脊髓压迫，需密切监测。2.造血干细胞移植（HSCT）造血干细胞移植是目前重型MPSI型的一线治疗，可通过供体来源的正常细胞持续分泌有活性的酶，长期维持酶活性，可阻止认知退化，改善长期预后，推荐在1岁半以内、未出现明显智力落后时进行，年龄越小预后越好：1岁以内移植的重型MPSI患儿，5年生存率达85%，智力发育正常率达70%，1岁以后移植的智力正常率仅为28%。目前脐带血移植因移植物抗宿主病发生率低，更推荐用于小年龄儿童，同胞全合供体5年生存率约85%，无关供体约75%。造血干细胞移植也可用于合并中枢受累的重型MPSII、MPSVII，但是疗效低于MPSI，需充分评估利弊后选择。3.基因治疗基因治疗是近年MPS治疗领域的重大进展，2024年美国FDA已批准体外基因编辑自体造血干细胞移植用于儿童重型MPSI，临床试验数据显示，治疗后5年，90%的患儿酶活性持续维持在正常水平，认知发育稳定，生存率达90%，优于传统异基因造血干细胞移植。针对MPSI、MPSII、MPSIIIA的静脉输注AAV9体内基因治疗（可通过血脑屏障）目前已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，国内已有3项自主研发的基因治疗项目进入临床，初步结果显示：治疗后6个月，患儿脑脊液酶活性达到正常范围，认知功能无进行性下降，不良反应仅为轻度转氨酶升高，无严重不良事件。2025版指南推荐，对于年龄小于6岁、无严重不可逆中枢损伤的重型中枢受累MPS，符合条件者可优先选择基因治疗或参加临床试验。（三）对症支持治疗对症支持是MPS全程管理的重要组成部分：①神经系统：脑积水行脑室腹腔分流术，颅颈交界区脊髓压迫一旦确诊，即使无症状，若椎管前后径<10mm需尽早行减压融合手术，避免猝死；癫痫给予规范抗癫痫治疗；②骨骼肌肉：严重脊柱畸形行矫形手术，晚期骨关节病变可行关节置换改善功能，MPSIVA身材矮小可在医生指导下试用生长激素治疗，需密切监测血糖；③眼部：角膜浑浊可行角膜移植改善视力，青光眼给予降眼压治疗；④耳鼻咽喉：反复中耳炎行鼓膜置管，听力下降佩戴助听器，腺样体扁桃体肥大合并上气道梗阻行手术切除；⑤呼吸：阻塞性睡眠呼吸暂停给予持续气道正压通气（CPAP）治疗；⑥心血管：严重心脏瓣膜病变