中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2025版外科相关更新解读

中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2025版外科相关更新解读【摘要】中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2025版已经发布，与外科相关的内容较以往有较大更新。相关内容主要包括优先推荐微创手术和围手术期治疗模式推荐级别的调整等。【关键词】食管癌；指南；外科中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）食管癌诊疗指南2025版近期已经发布，相较于2024版指南，其中外科相关内容，主要有6个方面的更新。一、食管外科术式“优先推荐腔镜微创手术”近年来，胸腹腔镜微创食管癌切除手术已经成为大多数中心的主流术式，其近期疗效和远期疗效已在三期研究中得到证实。法国开展的MIRO研究，共13个研究中心参与，入组食管中段/下段或SiewertⅠ型食管胃结合部癌，随机分配至杂交微创食管切除术（hybridminimallyinvasiveesophagectomy，HMIE）组（n＝104）和开放食管切除术（openesophagectomy，OE）组（n＝103）。HMIE采用腹腔镜和右开胸，OE采用开腹和右侧开胸手术。主要研究终点为根据Clavien-Dindo分类定义的术后30天内的Ⅱ～Ⅴ级并发症（主要并发症）。次要研究终点为30天术后死亡率、总生存（overallsurvival，OS）和无病生存（disease-freesurvival，DFS）率等。OE组主要并发症的总发生率为64.4%，而HMIE组为35.9%［比值比（oddsratio，OR）＝0.31，95%置信区间（confidenceinterval，CI）：0.18～0.55，P＜0.001］。OE组主要肺部并发症31例（30.1%），而HMIE组为18例（17.7%），差异有统计学意义（P＝0.037）[1]。HMIE组的5年OS率为59%，OE组为47%，差异无统计学意义[风险比（hazardratio，HR）＝0.71，95%CI：0.48～1.06，P＝0.09]；HMIE组的5年DFS率为52%，OE组为44%（HR＝0.81，95%CI：0.55～1.17，P＝0.26）[2]。JCOG1409为日本一项多中心随机Ⅲ期研究[3]，旨在对比胸腔镜食管切除术（thoracoscopicesophagectomy，TE）和OE治疗胸段食管癌的长期生存率，两组对腹部手术操作是否采用腔镜无要求。筛选出符合条件的Ⅰ～Ⅲ期（排除T4期）胸段食管鳞癌患者，随机分配至OE组和TE组。主要终点为OS率，次要终点包括无复发生存期（relapse-freesurvival，RFS）、R0切除率、需要从TE转化为OE的患者比例、不良事件（adverseevents，AEs）、需要再次手术的患者比例、术后呼吸功能障碍的变化和术后生活质量评分。2015年5月至2022年6月纳入了300例患者，TE组150例，OE组150例。2023年6月第二次计划的期中分析，包含64例OS事件。中位随访时间（四分位间距）为2.6年（1.4～4.9年）。TE组的3年OS率为82.0%（95%CI：73.8%～87.8%），OE组的3年OS率为70.9%（95%CI：61.6%～78.4%）。数据和安全监测委员会建议终止试验并公布结果，因为在调整多重性后，证实了TE与OE在OS方面的非劣效性（HR＝0.64，98.8%CI：0.34～1.21，P＜1.44），非劣效性的单侧P＝0.000726＜0.00616］。TE组3年RFS明显优于OE组（72.9%比61.9%），HR为0.68（95%CI：0.46～1.01）。TE组R0切除率为95.3%，OE组R0切除率为90.0%。术后3个月TE组发生呼吸功能障碍的比例明显低于OE组。该研究结果证实TE可作为临床Ⅰ～Ⅲ期胸段食管癌患者的标准治疗方法。二、食管癌保器官对于可手术的局晚期食管鳞癌，器官保留策略的推荐等级得到提升。在2024年的指南中，“放化疗后达到临床完全缓解（clinicalcompleteresponse，cCR）的患者，后续采取密切随访观察+挽救性手术”为Ⅲ级专家推荐。今年，随着荷兰SANO研究[4]正式发表，这一策略在指南中提升为Ⅱ级推荐。SANO研究[4]结果显示，对于新辅助放化疗后评估为cCR的食管和食管胃结合部癌患者，采用观察等待策略，其2年OS率非劣效于放化疗后手术组。尽管该研究中腺癌占比较高，但在其鳞癌亚组分析中，观察组与手术组的生存曲线几乎一致。一些食管外科医生对SANO试验的设计和发现感到担忧。目前食管切除术仍然是癌症治疗的基石，手术和围手术期治疗的进步使5年生存率超过50%。SANO研究的几个缺点可能会导致读者质疑结果的有效性。该研究采用阶梯式集群随机化设计，而不是传统的随机化。主动监测组患者的随访较标准手术组中的随访时间短得多。776例患者中有274例（35%）达到cCR，其中156例最初被分配到主动监测组，118例被分配到手术组。大量非cCR者可能会因为临床评估算法耗时造成手术延迟而导致治疗结局更差。SANO研究所采用的术后随访策略被大多数外科医生认为在真实世界是无法完成的。来自preSANO试验的另外35位参与者被纳入手术组。然而，42位参与者违背最初的随机分配而出现交叉进组，其中包括来自preSANO的7位参与者，因此修改后的意向治疗分析中，主动监测组患者为198例，手术组为111例。入组患者吻合口瘘率在22%至27%之间，高吻合口瘘率提示为小容量中心的手术。此外，多数人认为研究设计2年的非劣效性终点太早，无法确定该方案的成功。事实上，SANO试验中两组DFS和OS曲线在2年后交叉，尽管差异无统计学意义，但手术组的中位DFS在数值上更高（49个月比35个月；HR＝1.25，95%CI：0.83～1.89，P＝0.29）。因此，长期随访的情况下可能无法证实主动监测策略的非劣效性[5-6]。三、对新辅助化疗方案进行了小幅更新在我国临床实践中，紫杉醇联合顺铂（taxelpluscispllatin，TP方案）是应用最广泛的食管鳞癌新辅助化疗方案，但长期以来缺乏高级别证据支持。2025年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会上，一项来自中国的8家中心联合开展的随机对照研究[7]公布结果，其证实了新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NAC）TP方案对比单纯手术能显著提高患者的OS和DFS，这为TP方案提供了坚实的循证医学依据。该研究将可切除局晚期食管鳞癌随机分为NAC加手术组（NAC组；n＝304）或直接单独手术组（S组；n＝301）。在NAC组中，紫杉醇175mg/m2静脉和顺铂75mg/m2，每3周方案，进行2个周期。所有患者均接受McKeown、IvorLewis或微创食管切除术和扩大2野淋巴结清扫术。主要终点是5年OS，次要终点包括DFS、R0切除率、病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率和毒性等。分析时遵循了治疗意向原则（intention-to-treatanalysis，ITT）。NAC组5年OS率较好（61.1%比51.6%；HR＝0.79；95%CI：0.63～1.0；P＝0.047），并且5年DFS率延长（58.5%比46.2%；HR＝0.71，95%CI：0.56～0.91，P＝0.067）。四、新辅助化免进入Ⅱ级推荐2025版指南在局晚期可切除食管鳞癌的新辅助治疗中，新增新辅助免疫联合化疗为Ⅱ级推荐。这一更新主要基于由中国24家中心联合开展的ESCORT-NEO三期研究的突破性结果。ESCORT-NEO研究于2024年先后在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（AmericanSocietyofClinicalOncologyGastrointestinalCancersSymposium，ASCOGI）大会在和NatureMedicine杂志上发表，共纳入391例患者。该研究证实，卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂组（A组）和卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂组（B组）的pCR率均显著优于紫杉醇+顺铂组（C组）（A组比C组：28.0%比4.7%，P＜0.0001；B组比C组：15.4%比4.7%，P＝0.003），两组均达到了主要终点；A组主要病理缓解（majorpathologicalresponse，MPR）率达到59.1%，B组为36.2%，C组为20.9%；并且未增加手术风险，安全性可控。目前该研究的生存数据仍在随访中[8]。鉴于该研究为全球首个食管癌围手术期免疫联合化疗的Ⅲ期研究，其在真实世界中已被广泛应用并证实了良好的安全性与有效性，指南编写组将其纳入Ⅱ级推荐，以更好地指导临床实践、保护医患双方。五、食管胃结合部癌的新辅助策略指南针对食管胃结合部腺癌的围手术期治疗策略进行了重大调整。首先，基于ESOPEC研究[9]结果——该研究证实围手术期氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛（fluorouracilplusleucovorin,oxaliplatin,anddocetaxel，FLOT）化疗的OS显著优于新辅助放化疗，新版指南将新辅助放化疗的推荐等级由Ⅰ级降为Ⅱ级。ESOPEC试验[9]评估了对于可切除食管腺癌患者围手术期应用FLOT化疗的生存是否优于术前放化疗。这是一项由研究者发起的、多中心、非盲法、随机对照的3期试验，在德国25个中心进行。在这项试验中，按1:1分配可切除食管腺癌患者接受围手术期FLOT化疗加手术或术前放化疗（放疗剂量41.4Gy联合卡铂和紫杉醇化疗）加手术。入选标准主要是分期为cT1N+、cT2～4aN+或cT2～4aN0食管腺癌患者或肿瘤中心位于食管胃交界处5cm以内且延伸至食管的腺癌患者。主要终点是OS。中位随访时间为55个月，FLOT组3年OS率为57.4%（95%CI：50.1%～64.0%），术前放化疗组为50.7%（95%CI：43.5%～57.5%），差异有统计学意义（HR＝0.70，95%CI：0.53～0.92，P＝0.01）。FLOT组3年DFS率为51.6%（95%CI：44.3%～58.4%），术前放化疗组为35.0%（95%CI：28.4%～41.7%），差异有统计学意义（HR＝0.66，95%CI：0.51～0.85，P＝0.001）。FLOT组pCR率为16.7%，而术前放化疗组pCR率为10.1%。与术前放化疗相比，FLOT围手术期化疗可提高可切除食管腺癌患者的生存率。另外，基于MATTERHORN研究[10]的阳性结果，指南在Ⅱ级推荐中新增了围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案。但考虑到该研究未纳入中国患者，且FLOT方案在国内应用比例尚不高，故暂列为Ⅱ级推荐。MATTERHORN研究[10]评估了在标准围手术期FLOT化疗方案基础上联合程序性死亡配体-1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）抑制剂度伐利尤单抗用于可切除胃癌/食管胃结合部癌的疗效与安全性。共纳入了948例患者，患者按1∶1随机分组。度伐利尤单抗联合组（n＝474）：围手术期接受度伐利尤单抗（1500mg，每4周第1天静脉输注）联合FLOT化疗（第1天和第15天给药，共进行4个周期，新辅助和辅助各2个周期），随后接受度伐利尤单抗（1500mg，每4周第1天）单药治疗，共10个周期；安慰剂联合组（n＝474）：围手术期接受安慰剂联合FLOT化疗，随后接受安慰剂单药治疗（每4周第1天），共10个周期。研究的主要终点为无事件生存（event-freesurvical，EFS），关键次要终点包括OS和pCR率。研究依据地理区域（亚洲比非亚洲）、临床淋巴结状态（阳性比阴性）和PD-L1表达水平[肿瘤区域阳性率（tumorareapositivity，TAP）＜1%比≥1%]进行了分层。在中位随访时间达到31.5个月时，MATTERHORN研究[10]的主要终点EFS分析结果显示，度伐利尤单抗的加入显著改善了患者的EFS。度伐利尤单抗联合组参与者的2年EFS率（Kaplan-Meier估计）为67.4%，安慰剂联合组为58.5%（HR＝0.71，P＜0.001）。度伐利尤单抗联合FLOT组的中位EFS在数据截止时尚未达到，而安慰剂联合组的中位EFS为32.8个月。关键次要终点：pCR率提升近3倍（19.2%比7.2%）。度伐利尤单抗联合组的中位OS尚未达到，而对照组为47.2个月（HR＝0.78，P＝0.025）。在DFS方面，度伐利尤单抗联合组同样显示出优势，其中位DFS尚未达到，而对照组为39.8个月（HR＝0.70）。两组间任意级别的AEs的发生率（均为99%）和3～4级严重AEs的发生率（72%比71%）相当。与安慰剂联合组相比，度伐利尤单抗联合组并未导致手术或辅助治疗启动的延迟。MATTERHORN研究为度伐利尤单抗联合FLOT方案在可切除胃癌/食管胃结合部癌围手术期治疗中的应用提供了高级别循证医学证据，亚组分析提示：PD-L1表达阳性组获益更多，食管胃结合部癌较胃癌获益更明显，淋巴结阳性较阴性获益更明显，而组织学Lauren分型为弥漫型的亚组似乎没有获益[10]。与KEYNOTE-585研究[11]相比，MATTERHORN研究[10]采用了更强的化疗方案和周期数，且两个试验应用的免疫药物也不同，因此应该谨慎解释围手术期免疫在食管胃结合部腺癌的价值。六、术后辅助免疫的价值被弱化CheckMate-577研究[12]曾证实，对于新辅助放化疗后未达pCR的患者，术后辅助使用纳武利尤单抗可明显延长DFS（21.8个月比10.8个月），因此该方案被迅速纳入指南Ⅰ级推荐。然而，今年ASCO会议公布的OS数据显示，两组间差异并无统计学意义（中位OS：51.7个月比35.3个月，P＝0.106）。基于这一最新的生存数据，为确保推荐的严谨性，2025版指南编写组将术后辅助免疫治疗从Ⅰ级推荐改为Ⅱ级推荐。七、总结中国食管癌诊疗水平近年来取得了巨大进步，中国开展的食管癌临床研究数量已经走在世界前列。随着越来越多研究数据的公布，CSCO食管癌诊疗指南也将不断更新和完善，造福广大患者。参考文献1MarietteC,MarkarSR,Dabakuyo-YonliTS,etal.HybridMinimallyInvasiveEsophagectomyforEsophagealCancer[J].NEnglJMed,2019,380(2):152-162.2NuytensF,Dabakuyo-YonliTS,MeunierB,etal.Five-YearSurvivalOutcomesofHybridMinimallyInvasiveEsophagectomyinEsophagealCancer:ResultsoftheMIRORandomizedClinicalTrial[J].JAMASurg,2021,156(4):323-332.3TakeuchiH,AndoM,TsubosaY,etal.ArandomizedcontrolledphaseⅢtrialcomparingthoracoscopicesophagectomyandopenesophagectomyforthoracicesophagealcancer:JCOG1409(MONETtrial)[J].JClinOncol,2024,42(suppl3):249.4vanderWilkBJ,EyckBM,WijnhovenBPL,etal.Neoadjuvantchemoradiotherapyfollowedbyactivesurveillanceversusstandardsurgeryforoesophagealcancer(SANOtrial):amulticentre,stepped-wedge,cluster-randomised,non-inferiority,phase3trial[J].LancetOncol,2025,26(4):425-436.5PrintzC.Isactivesurveillanceanalternativetosurgeryforsomepatientswithesophagealcancer?[J].CACancerJClin,2025,75(4):274-276.6MukherjeeS.Non-surgicalapproachtooperableoesophagealcancer:isitprimetimeyet?[J].LancetOncol,2025,26(4):400-401.7LiY,ZhengY,ChenK,etal.Thelostevidence:AphaseIII,multicenterrandomizedcontrolledtrialofneoadjuvantchemotherapypaclitaxelpluscisplatinversussurgeryaloneforstageIIA–IIIBesophagealsquamouscellcarcinoma[J].JClinOncol,2025,43(suppl16):4074.8QinJ,XueL,HaoA,etal.Neoadjuvantchemotherapywithorwithoutcamrelizumabinresectableesophagealsquamouscellcarcinoma:therandomizedphase3ESCORT-NEO/NCCES01trial[J].NatMed,2024,30(9):2549-2557.9HoeppnerJ,BrunnerT,Schmoor