婴幼儿百日咳重症与死亡情况及相关研究进展

婴幼儿百日咳重症与死亡情况及相关研究进展【摘要】百日咳是全球范围内的公共卫生问题，婴幼儿是百日咳重症和死亡的高风险人群。多个国家百日咳报告发病水平出现回升，百日咳被动监测存在重症和死亡病例漏报情况。低龄、合并症、未接种疫苗等是发生重症的危险因素；白细胞计数增多、肺动脉高压等会增加重症百日咳患儿的死亡风险。婴幼儿百日咳重症与死亡应引起高度关注。本文综述国内外婴幼儿重症百日咳与死亡的现状，以及百日咳的发病机制和危险因素等，旨在为医务工作者和政策决策者提供参考。【关键词】百日咳；重症；死亡；婴幼儿百日咳是一种急性呼吸道传染病，即便在疫苗接种覆盖率较高的国家，百日咳依旧是一个需要关注的公共卫生问题［12］。在实施计划免疫之前，百日咳对我国儿童健康构成严重威胁。1950—1965年年均报告发病率高达122.50/10万。随着1978年我国将百白破疫苗纳入计划免疫并保持高接种率水平，百日咳报告发病率和死亡率大幅度下降，1988—2007年年均发病率降至0.77/10万［3］。在全球范围内，自1974年实施扩大免疫规划以来，随着百日咳疫苗接种率不断提高，百日咳发病和死亡大幅降低，欧洲、非洲、美洲等多个地区百日咳报告发病率从1980年的17.08/10万~116.88/10万，降至2021年的0.04/10万~0.89/10万［4］。然而，近年来多个国家百日咳发病率出现一次或多次升高。2024年，英国、美国、韩国等多个国家报告百日咳疫情显著回升；我国百日咳发病率亦升至34/10万［5］，病例主要集中在<1岁婴儿。鉴于婴幼儿百日咳发病率较高，且重症百日咳问题凸显，系统分析婴幼儿百日咳重症和死亡情况及其危险因素，对降低其重症和死亡至关重要。本文对当前婴幼儿百日咳重症和死亡流行病学特征及相关高危因素进行综述，以期为临床早期快速识别重点人群、制定针对性干预措施提供参考。一、近40年全球部分国家婴幼儿百日咳病例报告概况各国<1岁婴儿的发病水平最高。例如1990—2024年，美国<1岁婴儿百日咳报告发病率始终高居各年龄组之首［6‑7］。2005—2019年，加拿大共报告百日咳33481例，年均报告发病率为6.4/10万，<1岁婴儿的年均报告发病率高达68.7/10万［8］。2013—2024年英格兰共报告了32例婴儿百日咳死亡病例［9］。1980—2009年我国（监测数据未包括香港和澳门特别行政区及台湾地区）的百日咳报告发病整体呈下降趋势，2010—2019年则转为整体上升趋势，2020年较2019年下降后，又呈现上升趋势［1011］，直至2024年报告病例数为近40年最高（476690例）［1214］，其中<1岁报告发病率最高，为647/10万。二、重症百日咳和死亡情况目前不同研究有关重症百日咳的诊断名称、定义和标准等均存在差异［15］。重症百日咳相关的常见诊断名称包括重症/危重百日咳［1617］，恶性百日咳［18］、暴发性百日咳［19］和致死性百日咳［20］等，其诊断尚无统一标准。国内外传染病监测系统中均未对重症百日咳给出明确定义。本部分综述基于不同国家的监测数据，对百日咳导致的住院病例、入住ICU病例及死亡病例的特征进行分析。（一）重症和死亡百日咳流行病学特征1.住院及ICU病例特征：2021—2024年美国报告百日咳病例中，住院治疗患者占比4.8%~6.3%，其中<6月龄组住院比例最高，达18.5%~33.4%［6］。2005—2019年加拿大共有1593例百日咳住院患者，约80%为<1岁婴儿，≤3月龄婴儿的住院率是4~11月龄婴儿的8.2倍［8］。2013—2017年澳大利亚共有3301例百日咳住院患者，其中，<2月龄婴儿的住院率最高（143.2/10万），其次是2~3月龄婴儿（137.8/10万）［21］。我国2024年监测数据同样表明，百日咳住院患者以2.死亡病例特征：2012—2024年美国共报告112例百日咳死亡病例，<1岁婴儿占69.6%（78/112），其中2012年报告最多为20例；年龄分布显示，2012—2020年及2023、2024年报告死亡病例主要为<1岁婴儿，占死亡病例的50.0%~92.3%；2021年和2022年报告死亡病例主要是≥1岁人群，分别占100%（2/2）和75%（3/4）［6］。2005—2019年，加拿大报告的17例百日咳死亡病例均为<1岁婴儿［8］。2011—2022年欧洲共报告151例百日咳死亡病例，其中2011—2017年、2019—2020年报告死亡病例以<1岁婴儿为主，占79.4%（108/136）［22］。2011—2023年我国共报告24例百日咳死亡病例，2024年报告死亡30例，死亡病例均为<1岁婴儿。（二）百日咳住院和死亡漏报情况1.住院病例漏报情况：研究显示，住院或就诊的百日咳病例存在漏报［23‑24］。2013—2015年，德国<1岁婴儿百日咳住院率为52/10万，其中39%的病例未向国家法定报告系统报告［23］。加拿大一项研究显示，因百日咳入院或就诊的患者中，有63%的<1岁婴儿和89%的≥1岁病例未上报至公共卫生信息系统［24］。2.死亡病例漏报情况：据文献报道，澳大利亚、荷兰等国家的百日咳死亡病例存在漏报［21，25］。2006—2018年，澳大利亚协调登记处记录了30例百日咳死亡患者，而同期国家法定传染病监测系统仅报告18例百日咳死亡［21］。荷兰一项研究显示，1996—2014年在<2岁百日咳死亡病例中，荷兰统计局和国家法定传染病监测系统分别报告了13例和8例死亡，其中有7例重叠，导致人群百日咳死亡估计值为16，估计值比分别通过死亡登记和通报报告的值高1.2~2.0倍；在≥2岁百日咳死亡病例中，死亡登记报告2例死亡，而通报报告8例死亡，且无重叠，导致人群百日咳死亡估计值为26，估计值比分别通过通报和死亡登记报告的值高3~13倍［25］。2013年1月1日至2019年6月30日我国重庆某医院的儿童ICU中有15例年龄<120d的重症百日咳患儿死亡［26］，但2013—2019年全国仅报告11例百日咳死亡病例［13，27］。2018—2020年我国2个医院分别报告7例、4例百日咳患儿死亡［28‑29］，而2018—2020年全国仅报告5例百日咳死亡病例［13］。三、百日咳重症和死亡的发病机理、影响因素及原因（一）百日咳重症和死亡的发病机理百日咳重症和死亡的发生与多种临床并发症，如白细胞增多、肺动脉高压、脑病等有关［30］。百日咳鲍特菌侵入人体后产生的百日咳毒素（pertussistoxin，PT）［31］，是白细胞增多、肺动脉高压、脑病等产生的促进因子，与婴儿重症或致死百日咳疾病密切相关［30］。研究显示，肺动脉高压可引起心脏衰竭，进而出现心律失常、休克、多器官衰竭等严重致死性并发症［32］。此外，多种原因引发的低氧及PT的直接作用与百日咳脑病的发生有关，而百日咳脑病患儿病死率极高。国内曾有文献报道，24例低龄百日咳脑病患儿经治疗后仍有5例死亡［33］。PT引起的严重低血糖也被认为是百日咳患儿发生猝死的潜在原因之一［15］。（二）百日咳重症和死亡病例的影响因素1.重症百日咳的影响因素：在人口学因素方面，年龄≤3月龄是百日咳重症的危险因素［16，3436］。此外，患有基础疾病（如先天性心脏病、哮喘、癫痫、胎龄小、支气管炎、染色体异常）［37］、来自农村地区［38］、早产［36］为百日咳重症的危险因素。在合并症或并发症方面，合并感染［36，3942］、多脏器功能受损［43］、肝功能异常［38］、及合并肺炎［37］的百日咳患者更容易发展为重症。在疫苗接种方面，未接种百日咳疫苗的儿童患百日咳更容易发展为重症［35，4445］；未全程接种百日咳疫苗［46］。2.百日咳病例死亡的影响因素：关于婴儿重症百日咳死亡的影响因素，美国通过分析多因死亡数据库和出生婴儿死亡关联数据库，发现低出生体重、女婴、阿氏评分<8（包括：肌张力、脉搏、皱眉动作即对刺激的反应、肤色、呼吸，是婴儿出生时身体状况的标准评估方法）、母亲受教育年限<12年是婴儿百日咳死亡的危险因素［47］。此外，重症百日咳的婴儿出现肺动脉高压、白细胞计数≥30×109/L［26，4849］、呼吸暂停［26］、住院期间平均心率≥160次/min［50］等实验室指标或临床表现也显著增加死亡风险；接受一氧化氮［51］、未使用丙种球蛋白［49］等治疗同样与死亡风险相关。（三）发生百日咳重症和死亡的原因导致百日咳重症和死亡的原因主要可以概括为以下方面：1.未及时接种或未完成全程接种导致保护效果不足：百日咳疫苗接种能够有效降低婴幼儿百日咳重症和死亡风险［1］。西安一项研究显示，重症百日咳病例中未接种百白破疫苗的患儿比例高达84.7%，显著高于非重症病例组（38.9%，P<0.001）［45］，提示及时、全程接种疫苗对预防婴幼儿重症百日咳的重要性。2.临床医生未及时识别百日咳病例：一是医务人员对百日咳认知水平不足［5254］。婴幼儿感染后未出现典型症状或症状轻微，导致临床医生没有及时识别，可能会出现合并或者继发其他病原感染，导致病情加重或者死亡。浙江2020年一项研究显示，临床医生对百日咳临床诊断病例和确诊病例的定义掌握准确率仅为34.7%和33.3%［53］。2016年山东济南一项研究显示，医务人员对百日咳诊断标准的执行正确率仅为35.9%［54］。二是百日咳治疗需要有效的药物。近年百日咳鲍特菌对大环内酯类抗生素耐药严重，而这类药物对减少百日咳并发症及阻止疾病传播有重要意义［55］。三是用药延迟。北京一项研究显示［56］，重症患儿中有5例在病程>21d时用药，提示起始治疗时间可能与病情严重程度相关；重庆一项研究显示，72例重症百日咳患儿使用阿奇霉素开始治疗时间为11d，仅11例（15.3%）在病程7d内使用［57］。四、结语及未来探索方向百日咳重症和死亡病例主要集中在小月龄婴儿。在百日咳再现的背景下，需积极探索和研究导致百日咳重症和死亡的高风险因素及防治措施，以更好地防控百日咳。具体包括以下方面：一是提高基层医务人员对百日咳的认知、诊断及规范治疗水平，包括尽早和规范使用敏感抗生素、合理应用免疫球蛋白等综合性对症支持治疗对重症百日咳患者还可考虑综合性对症支持治疗［58］。结合百日咳研究最新证据收集，及时更新指南并开展业务培训，科学指导基层百日咳防治工作，尤其是重症百日咳的防治。二是开展百日咳主动监测和报告，特别是重症百日咳监测。目前我国浙江、山东、天津、广东、河南等省份或省份中的部分地区已开展了百日咳加强监测，未来百日咳加强监测、流行强度哨点监测可进一步推广，以掌握我国百日咳真实发病水平。同时，临床医生应加强重症病例的预防、诊疗与报告。三是规范和统一重症百日咳的定义。重症百日咳的界定应基于易于识别的临床表现，包括症状、体征和辅助检查。未来百日咳临床及防控相关专家可结合临床实践和防控需求，对重症百日咳进行规范，达成共识，以指导临床医生快速识别并诊断。四是逐步实现百日咳疫苗全生命周期免疫策略。针对当前百日咳再现，且低龄高发并存在重症风险，适龄儿童应及时、全程接种百日咳疫苗。我国当前国家免疫规划百白破疫苗免疫程序已覆盖2月龄以上婴幼儿、学龄儿童［59］。但<2月龄婴儿还属于百日咳免疫空白人群，多国已开展孕妇接种策略［60］，可有效补充当前免疫策略无法覆盖2月龄以下婴儿的现状。我国内地目前没有青少年成人（孕妇）用百日咳疫苗，未来需加速研发或引进，探索孕妇、青少年和成人加强免疫，逐步实现全生命周期百日咳疫苗免疫策略，提高全人群免疫水平，控制百日咳的传播。婴幼儿是百日咳重症和死亡的高风险人群。我国百日咳发病呈现低龄高发、重症的特点。未接种及未全程接种疫苗、基础疾病、合并症等是百日咳重症及死亡的危险因素，但目前重症百日咳诊疗标准不统一、重症与死亡的危险因素有待深入探索，以助力临床医生早期快速识别高危患者。因此，亟需进一步推动百日咳，尤其是重症百日咳的诊疗研究工作，通过规范诊疗标准、明确危险因素，帮助临床医实现早识别、早预防、治疗，从而降低重症百日咳与死亡的发生。同时，应进一步优化百日咳防治策略，探索建立全生命周期的免疫保护体系，以全面降低人群尤其是小月龄婴儿的百日咳疾病负担。参考文献[1]中华预防医学会,中华预防医学会疫苗与免疫分会.中国百日咳行动计划专家共识.中华流行病学杂志.2021;42(6):955-965.DOI:10.3760/112338-20210308-00186.[2]WorldHealthOrganization.Pertussisvaccines:WHOpositionpaper-August2015[J].WklyEpidemiolRec,2015,90(35):433-460./publications/i/item/WHO-WER9035.[3]王华庆,安志杰,尹遵栋.国家免疫规划七种针对传染病70年防控成就回顾.中国疫苗和免疫,2019,25(4):359-367.[4]张梦,吴丹,李艺星,等.全球百日咳防控面临的挑战[J].中华流行病学杂志,2023,44(3):491-497.DOI:10.3760/112338-20220825-00737.[5]中国疾病预防控制中心网站.百日咳[EB/OL].(2025-06-08)[2026-03-26]./jkyj/mygh02/jbzt/xjxcrb/brk/202409/t20240925_300996.html.[6]CentersforDiseaseControlandPrevention.Pertussissurveillanceandtrends[EB/OL].(2025-12-02)[2026-04-08./pertussis/php/surveillance/?CDC_AAref_Val=/pertussis/surv-reporting.html.[7]ParikhJ,HoareI,IzurietaR.EvaluatingtherelationshipbetweentheintroductionoftheacellularpertussisvaccineandwhoopingcoughresurgenceintheUnitedStates[J].Vaccines(Basel),2025,13(8):841.DOI:10.3390/vaccines13080841.[8]BhagatD,SabouiM,HuangG,etal.PertussisepidemiologyinCanada,2005-2019[J].CanCommunDisRep,2023,49(1):21-28.DOI:10.14745/ccdr.v49i01a05.[9]AgencyUHS.ConfirmedcasesofpertussisinEnglandbymonth,2024.(2025-05-23)[2026-03-20]..uk/government/publications/pertussis-epidemiology-in-england-2024/confirmed-cases-of-pertussis-in-england-by-month.[10]张倩,吴丹,郑徽,等.中国2022年百日咳流行病学特征[J].中国疫苗和免疫,2024,30(1):34-38.DOI:10.19914/j.CJVI.2024007.[11]吴丹,郑徽,李明爽,等.中国2018—2021年百日咳流行病学特征[J].中国疫苗和免疫,2022,28(6):638-643.DOI:10.19914/j.CJVI.2022119.[12]WorldHealthOrganization.Pertussisreportedcasesandincidence[DB/OL].(2026-03-31)[2026-04-08]./global/wiise-detail/pertussis-reported-cases-and-incidence.[13]中华医学会感染病学分会儿科感染学组,国家卫生健康委能力建设和继续教育儿科专委会感染组,中国临床实践指南联盟方法学专委会,等.中国百日咳诊疗与预防指南(2024版)[J].中华医学杂志,2024,104(15):1258-1279.DOI:10.3760/112137-20240124-00179.[14]国家疾病预防控制局.全国法定传染病疫情概况[EB/OL].(2026-03-11)[2024-12-30]./jbkzzx/c100016/common/list.html.[15]姚开虎,李丽君.重症百日咳的诊断及其死亡风险因素研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(22):1681-1685.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.22.001.[16]ThuyNgaDT,ThiBichThuyP,AinaiA,etal.AssociationBetweenReal-timePolymeraseChainReactionCycleThresholdValueandClinicalSeverityinNeonatesandInfantsInfectedWithBordetellapertussis[J].PediatrInfectDisJ,2022,41(5):388-393.DOI:10.1097/INF.0000000000003471.[17]BirruF,Al-HinaiZ,AwladThaniS,etal.Criticalpertussis:amulti-centricanalysisofriskfactorsandoutcomesinOman[J].IntJInfectDis,2021,107:53-58.DOI:10.1016/j.ijid.2021.04.046.[18]Coquaz-GaroudetM,PloinD,PouyauR,etal.Malignantpertussisininfants:factorsassociatedwithmortalityinamulticentercohortstudy[J].AnnIntensiveCare,2021,11(1):70.DOI:10.1186/s13613-021-00856-y.[19]PaksuMŞ,AkgünM,KaradağA,etal.Fulminantpertussisinveryyounginfants:twocasesandreviewoftheliterature[J].TurkJPediatr,2013,55(4):426-429.[20]CarloniI,RicciS,AzzariC,etal.Fatalpertussisininfancy,Italy[J].JInfect,2017,75(2):186-189.DOI:10.1016/j.jinf.2017.04.005.[21]MarshallKS,QuinnHE,PillsburyAJ,etal.Australianvaccinepreventablediseaseepidemiologicalreviewseries:Pertussis,2013-2018[J].CommunDisIntell(2018),2022,46.DOI:10.33321/cdi.2022.46.3.[22]EuropeanCenterforDiseasePreventionandControl.SurveillanceAtlasofInfectionsDiseases[DB/OL].(2023-04-28)[2026-04-08].https://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx?Dataset=27&HealthTopic=38.[23]SchielkeA,TaklaA,vonKriesR,etal.MarkedUnderreportingofPertussisRequiringHospitalizationinInfantsasEstimatedbyCapture-RecaptureMethodology,Germany,2013-2015[J].PediatrInfectDisJ,2018,37(2):119-125.DOI:10.1097/INF.0000000000001698.[24]CrowcroftNS,JohnsonC,ChenC,etal.Under-reportingofpertussisinOntario:aCanadianImmunizationResearchNetwork(CIRN)studyusingcapture-recapture[J].PLoSOne,2018,13(5):e0195984.DOI:10.1371/journal.pone.0195984.[25]vanderMaasNAT,HoesJ,SandersEAM,etal.SevereunderestimationofpertussisrelatedhospitalizationsanddeathsintheNetherlands:acapture-recaptureanalysis[J].Vaccine,2017,35(33):4162-4166.DOI:10.1016/j.vaccine.2017.06.037.[26]LiuC,YangL,ChengY,etal.Riskfactorsassociatedwithdeathininfants<120daysoldwithseverepertussis:acase-controlstudy[J].BMCInfectDis,2020,20(1):852.DOI:10.1186/s12879-020-05535-0.[27]宁桂军,高源,吴丹,等.中国2011—2017年百日咳流行病学特征分析[J].中国疫苗和免疫,2018,24(3):264-267,273.[28]刘辉,方訸平,闫军.70例儿童重症百日咳临床特点分析[J].重庆医学,2022,51(18):3187-3190.DOI:10.3969/j.issn.1671-8348.2022.18.026.[29]ShiT,DuS,FanH,etal.RiskFactorsofExchangeBloodTransfusioninInfantsWithSeverePertussis[J].ClinPediatr(Phila),2023,62(10):1245-1253.DOI:10.1177/00099228231154949.[30]ScanlonK,SkerryC,CarbonettiN.AssociationofPertussisToxinwithSeverePertussisDisease[J].Toxins(Basel),2019,11(7):373.DOI:10.3390/toxins11070373.[31]王静娟,米荣,崔小岱,等.婴幼儿重症百日咳研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1351-1354.DOI:10.3760/101070-20210122-00099.[32]DrakopoulouM,VlachakisPK,GatzoulisKA,etal.Suddencardiacdeathinpulmonaryarterialhypertension[J].IntJCardiolCongenitHeartDis.Sep2024,17∶100525.DOI:10.1016/j.ijcchd.2024.100525.[33]刘丕松,石少川.低龄婴儿百日咳脑病心跳呼吸骤停的特点和复苏[J].山西医科大学学报.2004;35(3):294-295.DOI:10.3969/j.issn.1007-6611.2004.03.039.[34]罗晶晶,黎耀文,田晓旭,等.283例儿童百日咳住院病例临床特征及重症百日咳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