催产素抗抑郁机制研究进展

催产素抗抑郁机制研究进展【摘要】催产素(OXT)是下丘脑室旁核(PVN)中的大细胞神经元(MNCs)合成的神经肽,不仅参与调控外周的生理功能,还在情绪以及社会行为的调节工作当中扮演着关键角色。OXT可以通过神经垂体释放并进入到血液里,调节多种生理过程;同时,它还投射到前额叶皮层、伏隔核、海马等中枢脑区,参与情绪调控以及认知功能的调节。OXT可能通过3种主要机制对抑郁症产生影响:第一种是抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的过度激活;第二种是调节小胶质细胞和星形胶质细胞的反应,降低神经炎症水平;第三种是促进海马脑源性神经营养因子(BDNF)相关通路的活性及长时程增强(LTP),改善突触可塑性。从神经环路角度,从PVN到伏隔核以及从PVN到前额叶皮层的OXT能通路,可能会在分子机制与行为表型之起到桥梁作用。临床研究和动物研究都发现,OXT系统功能的紊乱与抑郁状态密切相关。鼻喷OXT联合心理干预在部分研究中已经展现出一定的治疗效果;非肽类OXT受体激动剂在动物模型中也表现出了一些应用前景。如何进一步优化给药方式以及联合干预策略,仍然是其临床转化过程中迫切需要解决的问题。【关键词】催产素;抑郁症;下丘脑室旁核;下丘脑-垂体-肾上腺轴;脑源性神经营养因子;突触可塑性;抗抑郁抑郁症是一种在全球范围内高度流行且致残率较高的精神障碍疾病,尽管目前已有多种药物和心理治疗方法,但仍约有半数患者难以实现症状的完全缓解[1-3]。因此,迫切需要探索疾病发生的机制与治疗靶点。近年来,神经内分泌系统在抑郁症发病中的作用逐渐受到重视,尤其下丘脑室旁核(paraventricularnucleus,PVN)所介导的催产素(oxytocin,OXT)能系统,已成为研究热点之一。PVN内富集的大细胞神经分泌细胞(magnocellularneurosecretorycells,MNCs)主要合成OXT等激素,参与应激应答及内分泌稳态的调节。相关研究指出,这些神经元所释放的OXT不仅能够经由垂体进入外周循环发挥激素功能,还可借助中枢神经系统的投射路径直接对情绪状态及社会行为造成影响[3]。越来越多的研究证据显示,OXT在中枢神经系统有非常关键的情绪调节作用[4]。早期的动物实验发现,OXT可以增强社会依附,促使信任行为的发生,还能改善社交认知能力;同时,通过调控下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)的活动,OXT可减缓个体对压力的反应[5]。深入探讨OXT在中枢与外周调控情绪过程的具体机制及其在正常状态与病理状态下的功能差异,对未来开发兼顾中枢和外周干预的新型治疗策略重大意义。本文系统梳理近年来关于OXT在抑郁症中作用机制的研究进展,以期为理解其潜在的理论价值与临床转化应用提供参考。一、文献检索通过中国知网、万方、中华医学期刊全文数据库、PubMed和WebofScience检索国内外文献,检索词包括:“下丘脑室旁核”“大细胞神经分泌细胞”“抑郁症”“催产素”等,以及相应的英文词“hypothalamicparaventricularnucleus”“magnocellularneurosecretorycells”“depression”“oxytocin”等。检索时间为2015年1月—2025年12月,共检索出相关文献80篇。纳入标准为包含PVN、神经分泌大细胞、谷氨酸能、突触传递、突触可塑性、OXT或者行为学的动物实验研究,且用中文和英文发表的文献。排除标准为会议摘要、病例报告、缺少全文的文献。最后选择近10年内发表的中英文文献,重点放在近3年的高水平研究成果上。最终纳入文献31篇,20%的文献为近5年研究,英文文献29篇,中文文献为2篇。纳入的文献主要集中在PVNMNCs的功能以及它与行为学表型之间的关系上。二、PVNOXT合成、释放及神经内分泌调控机制OXT主要由PVN的MNCs合成,其中一部分进入大脑垂体后叶,将OXT释放入血液,通过体液途径调节各种外周生理功能[6]。OXT的轴突侧支同时分布于前额叶皮质、伏隔核、海马、杏仁核等脑区,从中枢角度直接参与到神经调节中。中枢调节机制既包含OXT在脑脊液、脑实质中通过非突触性的弥散释放方式,又包含它在某些脑区上精确投射的过程[6]。研究发现,在应激条件下,PVN以及下丘脑视上核(supraopticnucleus,SON)的OXT能神经元被激活,向前额叶皮层、腹侧被盖区(ventraltegmentalarea,VTA)、海马、杏仁核等区域释放OXT,影响情绪反应和应激调节过程。除此以外,PVN还有许多副细胞群,它们可以合成少量OXT,其轴突主要投射到脑干和脊髓上,参与自主神经功能调节[7]。OXT通过下丘脑同边缘系统之间的广泛神经投射网络,参与中枢情绪调节、应激反应。三、PVNOXT对HPA的调节及其抗抑郁作用OXT是一种重要的内源性抗应激神经肽,HPA轴可对它的过度激活起到抑制作用。在PVN水平上,OXT主要通过两条途径降低HPA轴反应的强度[8]。首先,OXT通过作用于PVN内抑制性中间神经元所表达的OXT受体来增加γ-氨基丁酸能突触传递,进一步加强HPA轴对上游神经元的抑制作用;其次,OXT还可以直接作用于促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasinghormone,CRH)表达的神经元,降低神经元兴奋性,CRH的释放减少,从源头上阻止HPA的启动。已有研究显示,HPA的长时间异常亢奋是抑郁症的生物学特征之一,并且和症状的改善有关。OXT可以抑制促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)过多分泌,也能控制应激性皮质醇水平过高,并且还能促进HPA负反馈调节重新建立机体应对压力的稳定状态[9]。需要指出的是,OXT对HPA的影响不是固定不变的,它会受到情境因素以及个体差异的影响。一项活体成像研究显示,性别差异、行为应对方式等均会影响PVN区OXT能神经元的活动情况,表明OXT介导的抗抑郁作用存在个体差异[10]。在外周血OXT水平较高时,应激性皮质醇释放降低[11]。转化医学研究进一步表明,鼻喷OXT作为单一的抗抑郁干预手段的效果并不一致,但是当它作为心理治疗的辅助手段时,在一定程度上可以降低抑郁量表评分以及主观应激体验,表明部分临床效果是通过HPA轴介导的应激反应缓冲的[12]。由此可见,OXT通过抑制CRH-ACTH-皮质醇通路,改善HPA轴负反馈功能减轻海马糖皮质激素受体相关神经损伤,改善情绪、认知,这为OXT抗抑郁干预提供了重要的神经内分泌学基础[13]。未来应综合考虑OXT受体基因型、性别差异和早期应激经历等因素,对OXT相关的疗效展开更为细致化的分类研究。四、OXT抗抑郁的神经机制1.OXT对神经炎症的调节作用:抑郁症的发生和中枢免疫系统稳态的紊乱有关。研究显示,小胶质细胞异常活化并分泌促炎性细胞因子可以影响脑区间的神经环路功能,从而导致抑郁样情绪及行为[14]。越来越多的研究显示,OXT及其受体信号通路可以直接影响中枢免疫细胞,抑制由应激或抑制炎症引起的免疫过激活状态,减少促炎因子的产生,从而对炎症引发的异常情绪和行为改变起到一定逆转作用。实验证明,小胶质细胞、星形胶质细胞都含有OXT受体,给OXT的直接调控提供了解剖学依据[15]。在具体机制方面,OXT可下调细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)和p38等关键促炎通路的活性,并抑制NLRP3炎症小体的过度激活,这有助于缓解抑郁状态下的神经炎症反应[8]。星形胶质细胞也在抑郁相关的免疫异常中起着重要的作用[14]。OXT可激活星形胶质细胞的OXTR抑制星形胶质细胞促炎表型的过度活化,并且能促使星形胶质细胞转变为具有神经保护功效的抗炎表型,进而减弱对突触结构及神经元的毒性。体外实验表明,OXT可以促进星形胶质细胞突起收缩,远离突触区,突触间隙变大,从而减少A1型星形胶质细胞释放的有毒胶质递质对周边神经元的影响[16]。表明OXT可调节星形胶质细胞形态和功能,恢复大脑免疫和突触之间的平衡。OXT受体属于典型的七层跨膜G蛋白偶联受体。该受体和OXT结合后,可促使磷脂酶Cβ激活与三磷酸肌醇和二酰甘油的生成,并且会使细胞内Ca2+浓度上升,触发蛋白激酶C,促使细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedleinase,ERK)发生磷酸化。活化后的ERK信号可与信号转导及转录激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)通路发生交叉调控,推动STAT3的磷酸化及其向细胞核转位,从而诱导白细胞介素10、精氨酸酶1和细胞因子信号抑制因子3等抗炎因子的表达。同时,该通路还能抑制核因子-κB(nuclearfactor-κB,NFκB)介导的促炎基因转录活动[15]。以上信号级联反应使小胶质细胞的促炎表型减弱,炎症引发的吞噬作用减少,有利于缓解小胶质细胞对于突触结构与功能的过度清除,进而维持神经元微环境的稳定[17]。鼻腔内给予OXT可降低脓毒症相关脑病模型小鼠海马小胶质细胞的活化程度,进而改善小鼠的学习记忆能力,促进海马神经元功能恢复。上述研究表明,OXT是免疫调节、突触功能、行为状态间的桥梁[17]。与此同时,越来越多的研究开始重视炎症易感性对于抑郁症发病的作用。小胶质细胞介导的神经炎症被认为是抑郁症重要的病理基础之一,也是潜在的干预靶点[18]。多项细胞和动物模型研究显示,在小胶质细胞中阻断NFκB/NLRP3信号通路可以有效减少抑郁样行为以及神经毒性[18]。此外,分子对接、模拟研究从结构生物学角度为OXT和OXTR结合提供证据,也支持了OXT是信号级联启动分子的可能性,OXT可能通过抑制炎症反应发挥抗抑郁作用。因此,OXT可以调节小胶质细胞的功能从而抑制中枢神经炎症,还可以协同改善免疫和神经元之间的功能失调,在某种情况下减轻HPA轴过度激活引起的应激,改善抑郁样情绪和行为表型,这为创建免疫调节为基础的新型抗抑郁干预提供了理论根据[8]。2.OXT对突触可塑性的调节作用:抑郁症通常伴随显著的突触可塑性损伤,包括LTP减弱、树突棘密度下降,及脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)信号通路的活性下调等。研究发现,OXT能促进突触可塑性的恢复,改善与抑郁有关的神经功能障碍。从分子机制看,OXT与OXT受体结合后,可激活BDNF原肌球蛋白受体激酶B(tropomyosinreceptorkinaseB,TrkB)-CREB信号通路,并且还能增强海马LTP反应以及突触相关蛋白的表达,提升突触连接效率。外源性OXT可以显著提高海马CREB-BDNF信号通路,在这种情况下,情绪行为的指标也会得到改善[19]。另外,OXT能调节神经元之间兴奋性、抑制性传递的动态平衡促进离子型谷氨酸受体的膜转运和组装,从而重塑树突棘,使新生神经元更加有效地融入功能神经环路,加快突触形成速度,使神经网络更加稳定,信息处理能力更强[20]。OXT对海马的不同亚区有不同的突触调节作用,它既可以加强CA1和CA3区的LTP,也可以在一些特定的神经回路里产生或者重塑长时程抑制,这种精确调节可能有益于修复慢性应激造成的网路动力学紊乱,进而优化情绪和认知问题[20]。证据表明,OXT和BDNF/TrkB通路间存在着双向偶联。一方面OXT可以促进原代海马神经元中BDNF的表达,这个效应可以被OXTR拮抗剂所阻断,表明它依赖于OXTR介导的受体级联调控;另一方面,即使去除内源性BDNF,OXT仍可促使TrkB磷酸化,表明它可能经OXTR-TrkB间的受体级串扰或转激活起作用[21-22]。反向调控发现,BDNF缺失会引起发育期OXT表达降低,在OXT神经元中敲除TrkB会产生同样的效果,从而形成BDNF/TrkB影响OXT系统因果证据链[23]。从功能上来说,在应激模型中,经鼻给药OXT能够保持海马突触可塑性和空间记忆,它所依赖的是OXTR途径;而在阿尔茨海默病模型中,OXT可促使突触素、BDNF及神经发生标志物增加,提升H3K9ac、H4K8ac组蛋白乙酰化,改善认知水平,这表明它可能通过操控染色质状态增强突触可塑性[24-25,21]。除此之外,条件性敲除CA3区锥体神经元中的OXTR会减弱OXT对齿状回新生神经元存活和成熟的调节作用,这为OXT促进神经发生提供了直接遗传学证据[25-26]。BDNF信号通路的下降被认为是抑郁症突触功能失调的主要原因。OXT通过活化BDNF信号轴对相关突触调节进程产生影响,在分子、细胞以及环路三个方面塑造抗抑郁效应[21]。综上所述,OXT在抑郁症防治方面的神经保护作用并不是依靠单个机制实现的。一方面,OXT可缓解炎症反应、稳定免疫-神经调节,间接减轻HPA激活引起的神经毒性;另一方面,它能直接提高BDNFCREB通路的活性、推动受体向突触部位转移并重塑其结构。OXT可能通过多种途径来发挥综合性抗抑郁作用[27]。未来需进一步探究炎症状态、突触可塑性损伤和抑郁行为三者间是否存在可以追溯的因果链条。结合动物模型和人群特征(性别、OXTR基因型和早期应激暴露等)综合考虑,可更好地揭示OXT相关抑郁的调节机制。除此之外,还需要对OXT干预效果对剂量、用药时程、给药方式等进行系统评价,为OXT抗抑郁治疗的临床转化提供更加坚实的理论基础。3.OXT对特定中枢神经环路功能的影响:特定的OXT能神经环路功能障碍被认为和抑郁症的发生有关。PVNOXT神经元的通路到奖赏中枢伏隔核对情绪和动机的调节起重要作用[28]。研究表明,慢性应激会扰乱PVN-伏隔核OXT通路正常的活动节律,造成伏隔核OXT分泌减少,从而引起小鼠出现抑郁样行为。经过规律的跑台运动训练后,该OXT通路的功能得到了恢复,伏隔核中的OXT信号恢复正常,抑郁样行为减少[28]。另外,光遗传学激活PVN-伏隔核OXT神经元投射可以阻止应激引起的抑郁样行为,而抑制此通路会使运动训练抗抑郁的效果消失[21]。类似的研究结果也来自草原田鼠的慢性社交挫败应激模型,即光遗传刺激PVN到伏隔核的OXT通路或者直接给予外源OXT,都可以缓解慢性应激所造成的社交回避、抑郁样行为等表现[6]。除了投射到伏隔核的环路外,PVNOXT神经元对于前脑其他脑区的投射也参与情绪、社交行为调节。PVN向额叶皮层OXT投射与早期生活应激引起的社会行为异常有关,在幼年父爱剥夺引发的啮齿动物社交行为缺陷和焦虑样行为上,对这个通路进行光遗传激活可以逆转这些行为改变[29]。因此,无论是奖赏相关环路还是皮质调控环路,PVNOXT神经环路功能的异常都会引起抑郁样行为;而修复这些异常环路的功能,可以改善抑郁样症状。五、PVN-OXT作为抑郁症治疗靶点的潜力PVNOXT系统对于抑郁症的发生发展起重要作用。近几年来,很多以OXT或加压素受体为靶点的药物被发现,例如OXT受体激动剂、拮抗剂等逐渐被看作是具有前景的抗抑郁治疗手段[30]。实验表明,OXT有抗抑郁作用,无论是在腹腔还是皮下注射OXT都能显著减少动物强迫游泳实验不动时间,也能降低习得性无助模型中逃避失败的次数,显示出明显的抗抑郁作用,且OXT还能引起条件性位置偏爱反应,表明它具有一定的奖赏性质,或可被用来改善抑郁症患者常见的快感缺乏症状[30]。然而,作为肽类物质,OXT的穿透血脑屏障的能力较弱,口服生物利用度低,因此其中枢作用较小,鼻喷OXT联合心理干预可以明显改善抑郁症状,但是单独使用OXT对精神症状和社会功能的改善效果较小[8]。虽然鼻腔给药途径可以部分绕过血脑屏障,提高OXT的中枢可及性,但是存在药代动力学缺陷,即中枢半衰期短、脑内浓度波动大,不能形成持续的治疗效应;同时目前还没有统一的最优剂量和用药方案,进一步加大了临床疗效的不确定性[28]。因此近年来出现的非肽类OXTR激动剂(LIT-001,Carbetocin等)由于有更好的药代动力学特点和中枢渗透性而受到关注[30]。靶向PVNMNCs-OXT系统干预策略可能会给抑郁症的治疗提供新靶点,尚缺少其在情绪调节、社会动机等核心症状方面的应用证据。六、未来展望与精准治疗策略虽然动物实验以及初步的临床研究为OXT的抗抑郁治疗潜力提供了研究基础,但是目前的临床证据还存在着很多不确定性和限制。一方面研究设计不同、样本量小,另一方面患者个体差异也会对OXT疗效产生影响。性别、抑郁亚型、遗传背景等在一定的条件下可以调节OXT系统的作用。双相障碍男性患者的PVN区OXT神经元数量增加,前额叶OXTR表达上调,在重度抑郁患者中并没有这样的发现;而OXT受体基因的rs53576多态性和启动子甲基化程度以及受体表达、信号效率有关,会改变个体对应激的行为反应以及接受OXT干预的能力[31]。性激素水平的差别也成了决定OXT在脑内作用模式的变量[32]。除个体差异之外,鼻喷OXT的药代动力学方面也存在一些固有缺陷,它在中枢的半衰期短、血脑屏障通透性低,很难达到稳定的脑内浓度;同时尚未有统一的用药剂量方案,这些因素都造成了其临床疗效不稳定。未来OXT干预策略的改进要从多方面展开。第一,可以将OXT受体基因型、基础OXT水平、个体以往的应激史等结合起来做分层治疗研究,找到高反应性的群体;第二,要对剂量-反应关系展开全面探究,找到最好的用药时机;第三,要结合OXT和传统抗抑郁药或者神经调控手段(经颅磁刺激)来使用。口服非肽类的OXT受体激动剂,也给未来治疗提供新的可能。从病理机制上来说,PVNOXT系统依靠调节HPA、抑制神经炎症反应、加强突触可塑性等方式共同来实现抗抑郁的作用。无论是外源性OXT还是新型的OXT受体激动剂,其疗效都存在着很大的个体差异,不同抑郁亚型中,OXT系统的功能失衡模式并不完全相同。从精准医学角度出发,建立以OXT受体基因型、表观遗传特性为依据的个体化生物图谱,有利于从分子层面到心理层面找到可能的受益者,并由此设计出适合于各个抑郁亚型的靶向干预措施。参考文献[1]BaribeauDA，AnagnostouE.Oxytocinandvasopressin:linkingpituitaryneuropeptidesandtheirreceptorstosocialneurocircuits[J].FrontNeurosci，2015，9：335.DOI:10.3389/fnins.2015.00335.[2]TenHaveM，deGraafR，vanDorsselaerS，etal.Recurrenceandchronicityofmajordepressivedisorderandtheirriskindicatorsinapopulationcohort[J].ActaPsychiatrScand，2018，137(6)：503-515.DOI:10.1111/acps.12874.[3]吴澜，谢银平，葛海龙，等.缺氧诱导因子-1与抑郁症[J].中华行为医学与脑科学杂志，2025，34(4)：375-379.DOI:10.3760/371468-20241128-00568.WuL，XieYP，GeHL，etal.Hypoxiainduciblefactor1anddepressivedisorder[J].ChinJBehavMedBrainSci，2025，34(4)：375-379.DOI:10.3760/371468-20241128-00568.[4]赵静怡，董小蕾，刘世恩，等.抑郁症患者不确定决策过程中奖赏脑区活动强度功能磁共振成像研究[J].中华行为医学与脑科学杂志，2024，33(1)：32-38.DOI:10.3760/371468-20230731-00029.ZhaoJY，DongXL，LiuSE，etal.Functionalmagneticresonanceimagingstudyonactivityintensityofrewardbrainareasunderuncertaindecision-makinginpatientswithdepression[J].ChinJBehavMedBrainSci，2024，33(1)：32-38.DOI:10.3760/371468-20230731-00029.[5]EliavaM，MelchiorM，Knobloch-BollmannHS，etal.Anewpopulationofparvocellularoxytocinneuronscontrollingmagnocellularneuronactivityandinflammatorypainprocessing[J].Neuron，2016，89(6)：1291-1304.DOI:10.1016/j.neuron.2016.01.041.[6]WangP，WangSC，LiuX，etal.Neuralfunctionsofhypothalamicoxytocinanditsregulation[J].ASNNeuro，2022，14：17590914221100706.DOI:10.1177/17590914221100706.[7]CaldwellHK.Oxytocinandvasopressin:powerfulregulatorsofsocialbehavior[J].Neuroscientist，2017，23(5)：517-528.DOI:10.1177/1073858417708284.[8]MenkeA.TheHPAaxisastargetfordepression[J].CurrNeuropharmacol，2024，22(5)：904-915.DOI:10.2174/1570159X21666230811141557.[9]PatiD，KrauseEG，FrazierCJ.IntrahypothalamiceffectsofoxytocinonPVNCRHneuronsinresponsetoacutestress[J].CurrOpinEndocrMetabRes，2022，26DOI:10.1016/j.coemr.2022.100382.[10]Uvnäs-MobergK，GrossMM，Calleja-AgiusJ，etal.TheYinandYangoftheoxytocinandstresssystems:opposites，yetinterdependentandintertwineddeterminantsoflifelonghealthtrajectories[J].FrontEndocrinol(Lausanne)，2024，15：1272270.DOI:10.3389/fendo.2024.1272270.[11]SandovalKC，RychlikJ，ChoeKY.Calciumdynamicsinhypothalamicparaventricularoxytocinneuronsandastrocytesassociatedwithsocialandstressstimuli[J].eNeuro，2025，12(5):.[12]EvenepoelM，MoerkerkeM，DanielsN，etal.Endogenousoxytocinlevelsinchildrenwithautism:associationswithcortisollevelsandoxytocinreceptorgenemethylation[J].TranslPsychiatry，2023，13(1)：235.DOI:10.1038/s41398-023-02524-0.[13]EllenbogenMA，CardosoC，SerravalleL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