降糖减重医药产业报告

降糖减重医药产业报告数据来源：信达生物投资者演示材料，《肥胖症基层诊疗指南（2019年）》，《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识》整理1.1

全球科学长效减肥药可选品种较少产品商品名公司作用机制FDA获批时间司美格鲁肽（Wegovy）Wegovy诺和诺德GLP-1激动剂2021利拉鲁肽(Saxenda)Saxenda诺和诺德GLP-1激动剂2014奥利司他（Orlstat）Xenical罗氏脂肪酶抑制剂1999Alli葛兰素史克脂肪酶抑制剂2007芬特明-托吡酯QsymiaVivus肾上腺素受体激动剂2012氯卡色林（Lorcaserin）BelviqArena5-HT2C受体激动剂2012Belviq

XR2016安非他酮-纳曲酮CntraveOrexigen阻断阿片受体介导的POMC自抑制2014全球长效减肥药选择较少目前我国超重/肥胖人群减重采取阶梯疗法。根据《肥胖症基层诊疗指南（2019年）》，在超重且不合并其他与肥胖相关的异常情况时通过生活方式干预进行体重控制；当体重进展到肥胖时则需要增加药物治疗；手术一般作为最后选择。《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》显示当超重或肥胖患者伴有高血糖、高血压、血脂异常和脂肪肝，需采用药物治疗。全球长效减肥药稀缺，国内肥胖市场长期治疗药物市场仅有奥利司他仿制药获得NMPA批准上市，且只适用于成人。目前FDA只批准司美格鲁肽、利拉鲁肽、奥利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、安非他酮-纳曲酮6款肥胖长期治疗药物。奥利司他是由罗氏于1999年推出的一款脂肪酶抑制剂类减重药，随后葛兰素史克也推出处方药版的奥利司他。自重庆植恩药业首家实现国产化以来，中山万汉制药、鲁南新时代、杭州中美华东制药、浙江华海制药等国内企业纷纷加入市场竞争。亟需突破性治疗手段以实现安全有效的减重效果。1）生活方式干预：依从性较低，目前我国尚缺乏公认的生活方式干预方案以广泛用于肥胖管理；2）药物治疗：治疗渗透率<1%，我国肥胖药物治疗种类单一，仅奥利司他获批用于肥胖治疗，不良反应限制其广泛临床应用；3）手术治疗：治疗渗透率～0.25%，减重手术应用存在诸多障碍，如系列术后并发症等风险。我国约50%糖尿病患者合并超重或肥胖，亟需突破性治疗手段以实现安全有效的减重效果，结合我国目前药物干预减重渗透率不足1%，我们认为GLP-1激动剂潜力巨大。我国肥胖症阶梯诊疗方式

获FDA批准上市的长效减肥药341.1

科学长效减肥药可选品种较少1.1.2

GLP-1：最科学的减肥机制

GLP-1分泌不足导致肥胖。发表于International

Journal

of

Obesity的研究结果表明肥胖患者餐时GLP-1分泌不足，因此GLP-1作用缺陷是肥胖的病生理学机制之一。GLP-1受体广泛分布于全身多个器官和组织，包括胰腺、中枢神经系统、胃肠道、脂肪组织等，学术界已开展深入研究并广泛认可的GLP-1减重作用机制主要与抑制中枢食欲、延缓胃排空有关。

中枢神经的食欲抑制作用：GLP-1作用于中枢上的GLP-1受体（特别是下丘脑）和中枢的饱涨中心，使人体产生饱胀感并降低食物的摄入，通过抑制食欲产生减肥的功效。

延缓胃排空作用：GLP-1受体激动剂可以作用于胃肠道上的GLP-1受体，抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓物质的吸收及胃内容物排空，减少进食量。研究表明，胃排空速度与体重有显著的相关性，肥胖的患者胃排空速度明显加快,GLP-1可调节食物在消化道的推进速率。数据来源：《2019

南亚工作组共识建议：应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1

RAs)治疗2型糖尿病》，整理GLP-1减肥作用机制GLP-1分泌不足导致肥胖351.1

科学长效减肥药可选品种较少数据来源：Lancet2022;399:259–69，整理1.1.2

GLP-1：最科学的减肥机制GLP-1RA在同类药物中减重疗效更优、安全性更高的药物干预手段。一项发表于

Lancet的研究表明，司美格鲁肽由于卓越的减重效果及导致中断治疗的不良事件风险较低等突出优势，成为推荐的体重控制新疗法选择。研究结果显示，芬特明-托吡酯对降低体重最有效，其次是GLP-1受体激动剂；然而芬特明-托吡酯、安非他酮-纳曲酮发生与导致停药的不良事件最多。在一项事后分析中，GLP-1受体激动剂塞马鲁肽在减重≥5%和体重变化百分比方面显示出远高于其他药物的益处，而不良事件风险与其他药物相似。GLP-1在同类药物中减重疗效更优、安全性更高36数据来源：诺和诺德公司年报，整理Saxenda和Wegovy上市后处方量激增司美格鲁肽成为爆款，减重适应症增速强劲

利拉鲁肽（Saxenda）由诺和诺德研发，2014年12月获得FDA批准用于肥胖人群减重适应症，适用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2但有肥胖相关并发症如糖尿病或高血压的成年患者，目前已经在近46个国家获批，是首款获批减重适应症的GLP-1RA药物；司美格鲁肽Ozempic（

2017，降糖适应症）、Rybelsus（

2019，降糖适应症）、Wegovy（

2021，减重适应症）陆续获

FDA批准，Saxenda、Wegovy获批后均实现高速放量。诺和诺德2023年中报显示其减重药物约占全球减重市场份额的90%，实现收入181.5亿丹麦克朗（约合27.2亿美元，+157%），在所有业务中增速最快，占总收入比重从2022年年报的9%高速增至17%。

截至2023年5月，诺和诺德中国地区减重业务销售额达1亿丹麦克朗（约合

1.1亿元，+33%），主要由Saxenda贡献。诺和诺德减重产品占全球减重药物市场份额（截至2023年5月）1.2

司美格鲁肽成为爆款，GLP-1增速强劲诺和诺德减重业务占总收入比重高速提升37数据来源：利拉鲁肽说明书，整理试验1（肥胖与超重）试验2（糖尿病伴有肥胖与超重）样本特征BMI≥30，或BMI≥27且至少有一种肥胖相关病，如高血压、糖尿病、血脂异常等的成人患者，排除2型糖尿病患者BMI≥30，或BMI≥27且至少有一种肥胖相关病，如高血压、糖尿病、血脂异常等的成人患者，且患有2型糖尿病用药方法每天使用3mg的Saxenda或安慰剂持续56周用药Saxenda安慰剂Saxenda安慰剂人数分配24871244423212腰围（cm）基线115112.5118.1117.3变化-8.2-4-6-2.8收缩压（mmHg）基线123121.3128.9129.2变化-2.3-1.5-3-0.4舒张压（mmHg）基线78.778.97979.3变化-2.7-1.8-1-0.6心率（bpm）基线71.471.37474变化2.60.12-1.5总胆固醇（mg/Dl）基线191.8192.4171169.4变化-1.2%-0.9%-1.4%2.4%LDL胆固醇（mg/Dl）基线118.8112.386.483.2变化-1.1%-0.7%0.9%1.3%HDL胆固醇（mg/Dl）基线51.450.943.243.4变化2.3%0.5%2.8%1.9%甘油三酯（mg/Dl)基线123.7128.3156.2153.8变化-11.0%-2.1%-12.5%-0.7%利拉鲁肽（减肥适应症）：第一款减肥适应症GLP-1RA利拉鲁肽（Saxenda）作为减肥药既适用于糖尿病患者也适用于非糖尿病患者。每天使用3mg

Saxenda持续56周时，仅为肥胖或超

重患者体重较基线减轻7.4kg，同时患有糖尿病及肥胖超重患者较基线减轻3.4kg。III期临床试验显示，约有62%的肥胖患者注射

Saxenda后体重下降5%，34%的患者体重下降幅度能达10%。Saxenda实验组的平均腰围、血压、胆固醇及甘油三酯均有所下降。Saxenda给药后恶心、腹泻、便秘、呕吐、消化不良的发生率依次为39.3%、20.9%、19.4%、13.7%和9.6%，并显著高于安慰剂对照组。试验1：非糖尿病患者试验结果试验2：糖尿病患者试验结果1.3

GLP-1减肥适应症竞争激烈38数据来源：Nutrients

2022,14,2217.clinicaltrails，生物谷，医药魔方，诺和诺德年报，整理1.3

GLP-1减肥适应症竞争激烈1.1.2

司美格鲁肽：III期临床效果超越其一代产品利拉鲁肽司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德研发的第二代肥胖适应症的GLP-1受体激动剂，相对于第一代减肥适应症的利拉鲁肽（

Saxenda），第二代使用方式从一天一次改进到一周一次，具有更好依从性。2018年诺和诺德启动III期项目STEP系列试验，持续时间均为68周。STEP系列研究表明，在减重和改善其他心脏代谢风险方面，每周一次司美格鲁肽配合不同强度的生活方式调整优于安慰剂或每日一次利拉鲁肽配合生活方式调整。STEP

2包括2型糖尿病和肥胖症患者；STEP

6只有25%的糖尿病患者；STEP

1、

3、4、5和8试验不包括2型糖尿病患者，可能是STEP

1、3-6和8减重效果更佳的原因。安全性方面，司美格鲁肽具有良好安全性和耐受性。最常见的不良事件是胃肠道事件。与其他GLP-1受体激动剂类似，司美格鲁肽的大多数不良事件是轻至中度。司美格鲁肽Ozempic最早于2017年FDA获批用于II型糖尿病，2021年NMPA获批上市；Wegovy于2021年、2022年分别获FDA、EMA批准用于成人超重及肥胖症；2022年Wegovy被FDA批准扩展适应人群至12周岁以上。STEP

系列主要疗效终点从基线到治疗结束的降糖、减重疗效391.3

GLP-1减肥适应症竞争激烈1.1.3

Tirzepatide：开启降糖减重药物GLP-1R/GIPR双靶点时代Tirzepatide（替尔泊肽，LY3298176）由礼来研发，是全球首款也是唯一一款获批上市的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。2022年5月13日替尔泊肽（商品名：Mounjaro）获FDA批准上市用于改善成人

II型糖尿病的血糖控制，9月分别获EMA、PMDA批准。10月6日，礼来宣布FDA授予替尔泊肽快速通道认定用于治疗成人肥胖或超重及体重相关并发症，两项III期临床达到主要终点，礼来将在2023年提交针对成人肥胖或超重上市申请；替尔泊肽针对2型糖尿病的中国III期临床试验已完成并于2022年9月递交NDA，超重和肥胖适应症及阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和肥胖适应症正在进行III期临床。

替尔泊肽对于II型糖尿病的降糖减重均较标准疗法更优。替尔泊肽针对II型糖尿病的血糖控制及减重效果均优于标准疗法。

SURPASS

1-5研究对替尔泊肽与标准疗法进行头对头比较，证明其降糖及减重疗效显著更优（SURPASS

2-4研究对照组分别为司美格鲁肽1.0mg、德谷胰岛素、甘精胰岛素）。Tirzepatide双靶点作用机制

Tirzepatide用于II型糖尿病较标准疗法降糖、减重效果更优数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台，clinicaltrails，Molecules.

2022

Jul

5;27(13):4313.

touchREVEndocrinol.

2022

Jun;18(1):10-19.

礼来官网，整理

40数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台，clinicaltrails，N

Engl

J

Med.2022

Jul

21;387(3):205-216.Molecules.2022

Jul

5;27(13):4313.

touchREV

Endocrinol.2022

Jun;18(1):10-19.礼来官网，整理1.3

GLP-1减肥适应症竞争激烈1.1.3

Tirzepatide：开启降糖减重药物GLP-1R/GIPR双靶点时代

替尔泊肽用于治疗超重/肥胖疗效显著。SURMOUNT-1/2分别为针对超重/肥胖、超重/肥胖合并糖尿病患者的研究。1）2022年

7月，替尔泊肽III期SURMOUNT-1研究达到两个共同主要终点，所有剂量均优于安慰剂。2539名肥胖且至少患有一种体重相关并发症（不包括糖尿病）患者在经过72周治疗后，替尔泊肽5mg、10mg、15mg实验组体重分别下降15%、19.5%、20.9%，安慰剂组体重下降1.1%；2）2023年4月27日，替尔泊肽SURMOUNT-2研究取得优效于安慰剂的减重效果，达成共同主要终点和所有关键次要终点。替尔泊肽10mg和15mg受试者在72周治疗后平均体重分别降低了11.4%（11.5kg）和13.7%（13.6kg），安慰剂组受试者体重降低1.3%（1.2kg）；此外，替尔泊肽10mg、15mg组分别有81.6%和86.4%受试者实现体重减轻≥5%，而安慰剂组这一比例为30.5%，达成共同主要终点。SURMOUNT-1:

72周不同剂量替尔泊肽体重减轻比例

SURMOUNT-2:

72周不同剂量替尔泊肽体重减轻比例41数据来源：医药魔方，药融云，整理1.3

GLP-1减肥适应症竞争激烈药品名称药品类型靶点研发机构适应症最高研发阶段(全球)最高研发阶段(中国)贝那鲁肽生物药GLP-1R仁会生物肥胖批准上市批准上市司美格鲁肽生物药GLP-1RNovo

Nordisk肥胖批准上市III期临床替尔泊肽化药GLP-1R;GIPREliLilly肥胖申请上市III期临床orforglipron化药GLP-1REli

Lilly;Chugai

Pharmaceutical肥胖III期临床III期临床ecnoglutide生物药GLP-1;GLP-1R先为达生物;凯因科技肥胖III期临床III期临床cagrilintide+semaglutide生物药amylin;GLP-1RNovo

Nordisk肥胖III期临床III期临床玛仕度肽化药OXM;GLP-1R;GCGR信达生物;EliLilly肥胖III期临床III期临床GZR18生物药GLP-1R甘李药业肥胖II期临床II期临床GX-G6生物药GLP-1;GLP-1R石药集团;天境生物;天士力;Genexine肥胖II期临床II期临床诺利糖肽化药GLP-1R豪森药业;恒瑞医药肥胖II期临床II期临床survodutide化药GLP-1R;GCGRBI;Zealand

Pharma肥胖II期临床II期临床HRS9531化药GLP-1R;GIPR恒瑞医药肥胖II期临床II期临床格鲁塔株单抗生物药GLP-1;GLP-1R鸿运华宁肥胖I/II期临床I/II期临床MDR-001化药GLP-1R德睿智药肥胖I/II期临床I/II期临床retatrutide化药GLP-1R;GCGR;GIPREliLilly肥胖III期临床I期临床BGM0504化药GLP-1R;GIPR博瑞医药肥胖I期临床I期临床RAY1225化药GLP-1R;GIPR众生睿创肥胖I期临床I期临床ZT002生物药GLP-1R质肽生物肥胖I期临床I期临床VCT220化药GLP-1R闻泰医药肥胖申报临床I期临床PB-718化药GLP-1R;GCGR派格生物;天士力肥胖I期临床I期临床聚乙二醇化艾塞那肽化药GLP-1R派格生物;天士力肥胖申报临床申报临床SAL0112化药GLP-1R信立泰肥胖申报临床申报临床1.1.4

GLP-1RA国内肥胖适应症在研情况国内进展前列的GLP-1RA创新药（肥胖适应症）药品名称集团本企业进度适应症利拉鲁肽华东医药批准上市肥胖（2021.7）利拉鲁肽万邦医药;复星医药Phase

III肥胖利拉鲁肽凯因科技;先为达生物Phase

I肥胖利拉鲁肽诺博特生物Phase

I肥胖司美格鲁肽联邦制药获批临床肥胖国内进展前列的GLP-1RA生物类似物（肥胖适应症）42数据来源：医药魔方，诺和诺德、礼来、信达生物官网，整理1.3

GLP-1减肥适应症竞争激烈1.1.4

GLP-1减肥药国内在研情况部分GLP-1RA肥胖适应症临床结果对比利拉鲁肽司美格鲁肽口服司美格鲁肽替尔泊肽Mazdutide商品名Saxenda®Wegovy®Rybelsus®Tizepatide类型GLP-1

受体激动剂第二代GLP-1类似物，GLP-1R激动剂GLP-1

受体激动剂GIP/GLP-1受体激动剂GCGR/GLP-1受体激动剂GCGR/GLP-1受体激动剂公司诺和诺德礼来信达生物临床试验阶段FDA批准III期临床III期临床II期临床II期临床临床实验人数373119611210611902667253993823080入组标准超重或肥胖患者STEP1无糖尿病的超重/肥胖患者STEP2有糖尿病的超重/肥胖患者STEP3司美格鲁肽+强化行为疗法STEP4

一次20周导入期+继肥饮续用药/安慰剂一种症（BMI≥30且至少有自我报告的减食失败史；或BMI≥27且至少有体重相关并发不包括糖尿病BMI≥30或BMI≥27且至少有一种体重相关的并发症（不包括糖尿病）肥胖或超重的2型糖尿病患者BMI≥28；或

BMI≥24并伴有食欲亢进或至少一种并发症的成人受试者肥胖受试者BMI≥30方案3mg2.4mg

vs

安慰剂2.4mg

vs

1mgvs

安慰剂2.4mg

vs

安慰剂2.4mg

vs

安慰剂50mg

vs

安慰剂5mg

vs

10mgvs

15mg

vs

安慰剂10mg

vs

15mgvs

安慰剂3mg

vs

2.5mgvs

6mgvs

安慰剂9mg

vs

安慰剂用药频率每日一次皮下注射每周一次皮下注射每日口服一次每周一次皮下注射每周一次皮下注射用药周期56周68周68周68周48周68周72周72周24周24周体重减轻比例3.40%12.9%

vs

2.4%9.6%

vs

7%

vs1.4%16%

vs

3.7%7.9%vs

-6.9%13.1%

vs

2.4%15%

vs

19.5%vs

20.9%

vs1.1%11.4%

vs

13.7%vs

1.3%7.2%

vs

10.6%vs

11.6%

vs

-1.05%13.40%43数据来源：信达生物投资者演示材料（2023年5月），Obes

Surg.2021

Mar;31(3):1105-1112，整理中国GLP-1

RA用于2型糖尿病市场规模测算1.4

GLP-1RA肥胖、减重适应症市场规模测算1.4

GLP-1RA肥胖、减重适应症市场规模测算全球市场：据辉瑞公司报告预计，2030年GLP-1RA在肥胖领域全球市场规模可达500-550亿美元。全球GLP-1

RA用于肥胖适应症市场规模（亿美元）中国市场：据信达生物预计，2019年中国超重或肥胖、肥胖患病率分别为50%、17%，患病率仍将持续提升。假设：2022A2030E2045E20-74岁成人人口数（万人）100000100000100000成人超重比例（%）50%65%68%成人超重人口数（万人）500006500068000假设：药物干预比例（%）0.5%1.5%2.0%药物可及人群（万人）2509751360假设：GLP-1RA渗透率（%）5%35%50%假设：治疗期间依从性（%）60%70%80%GLP-1RA超重适应症用药人群（万人）7.5238.9542.0成人肥胖比例（%）17%25%33%成人肥胖人口数（万人）170002500033000假设：药物干预比例（%）0.5%2.0%3.0%药物可及人群（万人）855001650假设：GLP-1RA渗透率（%）5%40%60%假设：治疗期间依从性（%）70%80%85%GLP-1RA肥胖适应症用药人群（万人）3160841.5GLP-1RA超重、肥胖适应症用药总人群（万人）10.5398.91383.5GLP-1RA单日治疗费用（元）302518GLP-1RA年费用（万元）1.10.90.7GLP-1RA用于减重、肥胖市场规模（亿元）11.5362.0910.3根据Obes

Surg数据，美国2019年肥胖人群药物干预率约为3%，超重人群用药较肥胖人群更为严格，假设肥胖、超重人群2045年药物干预率为5%、2%；假设肥胖、超重人群2045年GLP-1RA渗透率分别为60%、50%，与海外成熟市场接近；肥胖患者治疗期间依从性较超重患者略高，2045年达85%；目前超重、肥胖适应症药物获批较少，尚处于自费市场，单日治疗费用较高，按 D已获批减重药物费用计，假设单日治疗费用为30元；预计远期市场竞 争充分条件下治疗费用可降40%左右。计算得出，我国GLP-1RA用于肥胖、减重远期市场规模预计约910.3亿元。44多靶点激动剂成为未来研发重点多靶点激动剂成为糖尿病领域研发热门方向。截至2023年8月，全球多个双/多靶点激动剂在研管线进入临床，集中在GLP-

1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等组合。GCGR（胰高血糖素受体，Glucagon

receptor）属于B类G蛋白偶联受体家族（GPCRs），在维持人体血糖稳态发挥关键作用；GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放肽，Gastric

Inhibitory

Polypeptide）由43个氨基酸组成直链肽，属于胰泌素和胰高血糖素族。GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双靶点组合礼来、阿斯利康、默沙东等均有布局，其中信达生物引自礼来的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362已进入临床III期；GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点研究也在积极开展，其中礼来Retatrutide计划启动III期临床。4

GLP-1未来发展趋势数据来源：FDA，医药魔方，Clinicaltrials，整理*注：HFpEF：射血分数保留的心力衰竭；NASH：非酒精性脂肪性肝炎GLP-1RA双靶点（上）、三靶点/多靶点（下）主要药物临床进度药品名称靶点研发机构适应症最高研发阶段(全球)最高研发阶段(中国)替尔泊肽GLP-1R;GIPREliLillyII型糖尿病;NASH;肥胖;心血管风险;HFpEF;阻塞性睡眠呼吸暂停慢性肾病;Wolframsyndrome批准上市申请上市BGM0504博瑞医药II型糖尿病;肥胖II期临床II期临床HRS9531恒瑞医药II型糖尿病;肥胖II期临床II期临床HS-20094豪森药业II型糖尿病;肥胖II期临床II期临床AMG

133Amgen肥胖II期临床无申报CT-868Carmot

TherapeuticsII型糖尿病;肥胖;I型糖尿病II期临床无申报HZ010和泽医药;道尔生物II型糖尿病;肥胖;NASHI期临床I期临床RAY1225众生睿创II型糖尿病;肥胖I期临床I期临床CT-388Carmot

TherapeuticsII型糖尿病I期临床无申报GIP/GLP

coagonist

peptideEliLilly糖尿病I期临床无申报玛仕度肽GLP-1R;GCGR信达生物;Eli

LillyII型糖尿病;肥胖;NASHIII期临床III期临床cotadutideMedImmune肝纤维化;糖尿病肾病;NASH;II型糖尿病;肥胖II/III期临床II/III期临床efinopegdutideHanmi;Merck

&Co.;Johnson

&

JohnsonII型糖尿病;肥胖;NASHII期临床I期临床pegapamodutideEliLilly;TransitionTherapeutics;领康医药II型糖尿病II期临床无申报survodutideBI;Zealand

Pharma肥胖;NASH;肝纤维化;II型糖尿病II期临床II期临床pemvidutideAltimmuneNASH;肥胖II期临床无申报PB-718派格生物;天士力II型糖尿病;肥胖;NASHI期临床I期临床TB001图微安创肝纤维化;NASH;原发性硬化性胆管炎;原发性胆汁性胆管炎I期临床I期临床AZD9550AstraZenecaNASH;糖尿病;肥胖I期临床无申报DD01信立泰;D&D

PharmatechNASH;II型糖尿病;肥胖I期临床无申报NNC0194-0499+司美格鲁肽FGF21;GLP-1RNovoNordiskNASHI期临床无申报cagrilintide+semaglutideamylin;GLP-1RNovoNordiskII型糖尿病;肥胖III期临床III期临床药品名称靶点研发机构疾病最高研发阶段(全球)最高研发阶段(中国)retatrutideGLP-1R;GCGR;GIPREliLillyII型糖尿病;肥胖;心血管疾病;阻塞性睡眠呼吸暂停III期临床III期临床efocipegtrutideGLP-1R;glucagon;GCGR;GIPRHanmi肥胖;NASHII期临床无申报DR10624FGF21;GLP-1R;GCGR道尔生物/华东医药NASH;II型糖尿病;肥胖;代谢综合征I期临床申报临床46数据来源：信达生物投资者演示材料（2023年5月），整理4

GLP-1未来发展趋势信达生物：GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362（Mazdutide）率先进入临床III期IBI362（

Mazdutide）是信达生物与礼来合作开发的一款OXM3（胃泌酸调节素）创新化合物，同时激动GLP-1R和GCGR。

IBI362是全球首个24周减重效果媲美手术的GLP-1创新双靶分子，9mg

Mazdutide用于BMI≥30kg/m2的超重/肥胖患者II期临床达到主要研究终点，在治疗24周后受试者体重较基线平均百分比变化与安慰剂组差值达-13.4%，体重较基线的平均变化与安慰剂组差值为-12.7kg；分别有31.7%、21.7%的受试者体重较基线下降至少15%、20%，安慰剂组无受试者体重降幅达5%及以上。潜在最优候选药物，有望为庞大超重肥胖和糖尿病人提供理想的药物治疗选择。IBI362正在开展四项适应症临床研究，6mg Mazdutide用于肥胖或超重适应症于2022Q4启动临床III期，预计2024年底/2025年初获批上市；9mg

Mazdutide用于肥胖适应症 于2023Q2临床II期达到首要终点，计划年内启动III期、预计2026年获批；两项2型糖尿病适应症DREAMS-1/2均于2023Q1启动，预计2025年获批。IBI362

9mg治疗24周，体重与安慰剂相比较基线下降13.4%

Mazdutide适应症开发计划47数据来源：礼来投资者演示材料，Lancet

2023;402:529–44，整理4

GLP-1未来发展趋势2.1.2

礼来：GLP-1R/GCGR/GIPR三激动剂Retatrutide减重效果优异礼来的Retatrutide是一种由GIP肽骨架设计而成、含39个氨基酸的单肽，可在GLP-1R、GCGR和GIPR上实现三重激动活性，人体内平均半衰期长达6天。Retatrutide的II期临床数据显示，不伴有2型糖尿病的肥胖患者接受48周Retatrutide治疗后，最高剂量组患者体重降低22-24%，主要受益于脂肪含量减少；含有2型糖尿病的患者接受36周Retatrutide治疗后，最高剂量组Hb1A降低2%，体重减轻15-17%。2023年5月Retatrutide率先启动三项全球III期减重临床（TRIUMPH-1/2/3），分别纳入伴有阻塞型睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎、心血管系统疾病的肥胖患者，预计2025-2026年初步完成。与注射剂型（左）相比，司美格鲁肽口服剂型（右）降糖效果可比（T2DM，肩对肩比较）48数据来源：Lancet.2023

Jun

23;S0140-6736(23)01163-7.诺和诺德2023ADA投资者演示材料，整理4

GLP-1未来发展趋势2.1.3

诺和诺德：GLP-1R/AMYR复方制剂CagriSema推进III期诺和诺德的创新分子CagriSema是一款复方制剂，包含2.4mg长效胰淀素受体类似物（

Amylin

receptors,AMYR）

Cagrilintide和2.4mg长效GLP-1RA司美格鲁肽，每周一次皮下给药。Cagrilintide是一种长效胰淀素类似物，对天然胰淀素和降钙素受体都有激动作用。2023ADA大会公布CagriSema一项II期临床试验数据，在BMI≥27kg/m2且患有2型糖尿病患者中，与司美格鲁肽或Cagrilintide单药治疗相比，CagriSema可显著减轻患者体重，32周治疗后较基线平均减重：CagriSema

13.6%vs

司美格鲁肽8.1%vs

Cagrilintide

3.1%，超过一半的患者治疗时减重≥15%；HbA1c平均下降：CagriSema

2.2%vs

司美格鲁肽

1.8%vs

Cagrilintide

0.9%。肩对肩比较，CagriSema

32周减重效果与SURMOUNT-2研究中15mg替尔泊肽治疗72周数据接近（13.7%）。CagriSema已启动3项全球III期临床试验，主要针对超重/肥胖适应症。2022年11月CagriSema启动用于超重/肥胖适应症的全球

III期临床试验（REDEFINE1），2023年启动一项用于伴有超重/肥胖的2型糖尿病适应症的全球III期研究（REDEFINE2）、一项用于伴有心血管疾病的肥胖人群的全球III期研究（REDEFINE3）。CagriSema

2a期临床试验方案

CagriSema治疗后HbA1c及体重变化49数据来源：医药魔方，Clinicaltrials，整理4

GLP-1未来发展趋势药品成分研发机构靶点全球研发阶段中国研发阶段Orforglipron礼来/中外制药GLP1R临床III期临床III期HRS-7535盛迪医药GLP1R临床II期临床II期TTP273VTv/华东医药GLP1R临床II期临床II期Danuglipron辉瑞GLP1R临床II期临床I期Lotiglipron（停止）辉瑞GLP1R临床II期RGT-075锐格医药GLP1R临床II期GSBR-1290Gasherbrum/硕迪生物GLP1R临床II期MDR-001德睿智药GLP1R临床I期临床I期HDM1002华东医药GLP1R临床I期临床I期K-833KallyopeGLP1R临床I期K-757KallyopeGLP1R临床I期CT-996Carmot

TherapeuticsGLP1R临床I期SAL0112信立泰GLP1R临床I期临床I期AZD0186阿斯利康GLP1R临床I期VCT220闻泰医药GLP1R临床I期临床I期ECC5004诚益生物GLP1R临床I期XW014先为达GLP1R临床I期临床前NNC0487-0111诺和诺德GLP1R

|AMYR临床I期XW004先为达GLP1R临床I期临床前NN9541诺和诺德GLP1R|

GIPR临床I期NN9904诺和诺德GLP1R临床I期Amycretin诺和诺德GLP1R|

GIPR临床I期2.2

GLP-1口服制剂展开新一轮角逐自从诺和诺德口服司美格鲁肽2019年上市以来，掀起口服GLP-1RA研究浪潮。司美格鲁肽口服制剂采用向制剂中添加吸收促进剂的方法提高生物利用度，具体方法为：司美格鲁肽与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)-氨基]辛酸钠（SNAC）共同混合，产生弱非共价药物—载体复合体，该复合体阻止了胃液对司美格鲁肽的破坏，并促进药物通过胃膜跨细胞吸收，使司美格鲁肽能够完好无损地到达体循环，以达到给药目的。口服GLP-1RA除多肽外，小分子则以礼来的Orforglipron、辉瑞的Danuglipron、Lotiglipron为典型代表。全球口服GLP-1RA研发火热，礼来的Orforglipron三个适应症（II型糖尿病、肥胖、心血管风险）均处于III期临床阶段，目前进展最快。另有5款处于II期临床阶段。全球在研口服GLP-1RA管线50数据来源：Int.J.Mol.Sci.2021,22,9936.Mol

Metab.2021

Apr;46:101102.礼来、辉瑞、诺和诺德投资者演示材料，丁香园，《多肽药物口服给药稳定性研究进展》，氨基观察，整理4

GLP-1未来发展趋势与注射剂型（左）相比，司美格鲁肽口服剂型（右）降糖效果可比（T2DM，肩对肩比较）降糖适应症：多肽类口服剂较注射剂用于降糖更为安全、有效口服司美格鲁肽为患者提供更便捷的用药方式，减重疗效优异。PIONEER-4、10结果表明，口服司美格鲁肽（14mg）较利拉鲁肽、度拉糖肽（0.75mg）降糖效果更为优异；不良反应与皮下注射GLP-1RA相似。肩对肩比较司美格鲁肽的SUSTAIN系列研究与口服司美格鲁肽PIONEER系列研究，在T2DM患者中二者降糖效果可比。小分子GLP-1RA较口服多肽类药物用药更为便捷。1）口服药物生物利用度高，对于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言，口服给药方 式能够大大提高依从性；2）小分子药物生产成本远低于生物药，生产工艺相对成熟；3）小分子GLP-1需要在安全性方面做得更好 。多肽通常起源于内源性物质，整体安全性相对可控。从全球研发来看，小分子长期临床疗效仍待考察。51数据来源：医药魔方，Clinicaltrials，诺和诺德、礼来、辉瑞财报演示材料，整理4

GLP-1未来发展趋势2.2.2

减重适应症：口服小分子GLP-1药物长期疗效有待观察口服小分子GLP-1药物长期疗效有待观察药物公司靶点适应症临床试验号（阶段）患者基线给药方案4周6周12周16周20周24周26周32/26周46/48周68周72周口服多肽司美格鲁肽诺和诺德GLP-1R超重/肥胖NCT05035095(III期）OASIS

1体重103.4kg50mg/Qd-17.4%vs

安慰剂-1.8%OASIS

2OASIS

3OASIS

4日本中国25mg/Qd皮下注射司美格鲁肽诺和诺德GLP-1R超重/肥胖STEP1(III期）体重：103.3kg2.4mg/Qw-16.90%口服小分子Orforglipron礼来/中外制药GLP-1R超重/肥胖NCT05051579

（II期）Qd-14~15%2型糖尿病NCT05048719

（II期）Qd-9.60%超重/肥胖NCT05869903ATTAIN-12型糖尿病合并肥胖NCT05872620

ATTAIN-22型糖尿病合并肥胖NCT05803421

ACHIEVE-4对比甘精胰岛素Danuglipron

PF-06882961辉瑞GLP-1R2型糖尿病NCT03985293

（IIb期）白人为主BMI:32.8体重：91.3kg2.5mg/Bid

10mg/Bid

40mg/Bid

80mg/Bid

120mg/Bid0.5%0.4%-0.8%-2.22%-2.48%NCT04617275

（IIa期）白人为主200mg/Bid-3.70%超重/肥胖NCT04707313

（IIb期）lotialipron

PF-07081532辉瑞GLP-1R2型糖尿病NCT0515824410mg/Qd

30mg/Qd

60mg/Qd

120mg/Qd

180mg/Qd-3.5%超重/肥胖180mg/Qd-3.20%52数据来源：FDA，药智网，整理注：FPG为空腹血糖，PPG为餐后血糖4

GLP-1未来发展趋势2.3

GLP-1+基础胰岛素鸡尾酒疗法抢占胰岛素份额基础胰岛素和GLP-1受体激动剂在血糖控制和体重方面和副作用方面作用恰好可以互补，因此将二者进行联合治疗或者研发成 一种新的复方制剂。从血糖控制方面既可以控制餐后血糖(FPG)，也可以降低空腹血糖（PPG），同时还可以达到体重的平衡，降低低血糖发生概率。目前全球一共有两款GLP-1RA与基础胰岛素的复方降糖药。1）诺和诺德2015年推出糖尿病鸡尾酒降糖药Xultophy，是全球首 个长效胰岛素和GLP-1受体激动剂复方药。该药由德谷胰岛素和利拉鲁肽组成，德谷胰岛素属于长效基础胰岛素，利拉鲁肽则 属于GLP-1受体激动剂。Xultophy的上市在一定程度上能提升诺和诺德的甘精胰岛素销量。2）赛诺菲2017年推出Soliqua，是 由甘精胰岛素和利司那肽组成，基础甘精胰岛素作用于空腹血糖，而利司那肽属于短效GLP-1RA作用于餐后血糖，二者具有互补 性。该药用于接受长效胰岛素或利司那肽治疗血糖不受控制的2型糖尿患者，现在也可用于接受口服降糖药不受控制的2型糖尿病 患者。基础胰岛素利司那肽作用机制补充基础胰岛素促进葡萄糖利用降低肝糖输出葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌葡萄糖依赖性促进高糖素分泌延缓胃排空增加饱腹感血糖控制主要降低FPG主要降低PPG体重影响增加降低主要副作用低血糖胃肠道反应低血糖风险低活性成分商品名称公司上市时间注射频率甘精胰岛素+利司拉肽Soliqua赛诺菲2017每日注射一次德谷胰岛素+利拉鲁肽Xultophy诺和诺德2015每日注射一次胰岛素与GLP-1的互补机制目前已经上市胰岛素与GLP-1RA复方药53数据来源：Xultophy和Soliqua药品说明书，整理4

GLP-1未来发展趋势2.3

GLP-1+基础胰岛素鸡尾酒疗法抢占胰岛素份额Xultophy降糖效果优于甘精胰岛素，具有减重与降低低血糖效果。从降糖效果来看，在与二甲双胍联用时，降糖效果优于利拉鲁 肽1.8mg组（1.31%vs0.36%）、德谷胰岛素组（1.94%vs1.05%）、甘精胰岛素U-100组（1.67%vs1.16%）。在与磺脲类联用 情况下，降糖效果优于安慰剂组（1.42%vs0.62%），与SGLT2i联用条件下优于甘精胰岛素（1.97%vs1.59%）。从降低低血糖 方面来看，与甘精胰岛素相比，低血糖发生率降低57%。根据DUAL

IX的实验结果，在联合SGLT-2i治疗时，Xultophy还减少了 89%严重低血糖事件的发生；且平均使患者体重减轻2.06磅，而基础疗法平均会造成3.81磅的平均体重增长。Soliqua：单药治疗降糖效果优于甘精胰岛素组（1.1%vs0.6%），与二甲双胍联用时，降糖效果优于甘精胰岛素（1.6%vs1.3%）和利司那肽组（1.3%vs0.9%）。与二甲双胍及吡格列酮联用（

26周）与二甲双胍联用条件下与德谷胰岛素对比（26周）与二甲双胍联用条件下与甘精胰岛素对比（26周）联用条件下与胰岛素和利拉鲁肽对比（26周）

药品XULTOPHY100/1.6+二甲双胍±吡格列酮±SU利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍±吡格列酮±SUXULTOPHY

100

/1.6+二甲双胍德谷胰岛素*+二甲双胍XULTOPHY100/1.6+二甲双胍甘精胰岛素U-100+二甲双胍XULTOPHY

100

/1.6+二甲双胍±吡格列酮德谷胰岛素+二甲双胍±吡格列酮利拉鲁肽+二甲双胍±吡咯列酮ITT人群（

N)232116199199278279833413414HbA1c（%）基线7.87.88.78.88.48.28.38.38.3变化-1.31-0.36-1.94-1.05-1.67-1.16-1.81-1.35-1.21达到HbA1c≤7%比例75%30%57%23%68%46%74%61%56%空腹血糖（

mg/dL）基线161169175172161160166169163变化-51.1-10.9-61.5-53.5-49.9-49.6-61.8-59.2-32.4与磺脲类联用（26周）与SGLT2i联用条件下与甘精胰岛素对比（26周）

单药治疗（30周）

与二甲双胍联用（30周）

药品XULTOPHY

100

/1.6+磺酰脲类±二甲双胍安慰剂+磺酰脲±二甲双胍XULTOPHY100

/

1.6

+SGLT2i±二甲双胍±吡格列酮胰岛素甘精胰岛素U-100+SGLT2i±二甲双胍±吡格列酮药品SOLIQUA100/33甘精胰岛素100units/mLSOLIQUA100/33+二甲双胍甘精胰岛素100units/mL+二甲双胍利司那肽+二甲双胍ITT人群（

N)289146210210ITT人群（

N)365365469467233HbA1c（%）基线7.97.98.28.4HbA1c（%）基线8.18.18.18.18.1变化-1.42-0.62-1.97-1.59变化-1.1-0.6-1.6-1.3-0.9达到HbA1c≤7%比例71%0.2780%69%达到HbA1c≤7%比例55%30%74%59%33%空腹血糖（

mg/dL）基线164165171172变化-46.2-12.1-61.8-59.9空腹血糖（

mg/dL）基线132.3132177.9173.6173.8变化-3.7-7-59.1-53.8-27.254数据来源：FDA，药智网，整理4

GLP-1未来发展趋势2.4

不断更新长效机制提升半衰期GLP-1RA长效化机制主要包括氨基酸替换、脂肪酸侧链修饰、Fc融合蛋白、PEG化等。从最早的艾塞那肽采用氨基酸替换机制， 实现2.4h的半衰期以后，长效化机制不断更新，成为GLP-1RA的一个核心的竞争力。到目前为止，司美格鲁肽运用氨基酸替换 和脂肪酸修饰技术，是长效化最为成功的产品，半衰期长达160h，可以实现一周一次给药，极大提高患者使用的便利性。度拉糖 肽使用了Fc融合蛋白技术，半衰期达到120h，同样可以实现1周一次给药。赛诺菲/韩美药业在研长效GLP-1类药efpeglenatide，目前已经进入Ⅲ期临床，该药为艾塞那肽的长效生物改良制剂,有望实现

每月注射一次，成为超长效的降糖药。胰岛素与GLP-1的互补机制药品名称原研企业长效机制半衰期给药频率艾塞那肽阿斯利康氨基酸替换2.4h2次/天利拉鲁肽诺和诺德脂肪酸修饰13h1次/天艾塞那肽微球阿斯利康缓释制剂1次/周贝那鲁肽仁会生物无1-2min3次/天度拉糖肽礼来氨基酸替换、Fc融合90h1次/周阿必鲁肽葛兰索史可氨基酸替换、HSA融合120h1次/周利司那肽赛诺菲氨基酸替换3-4h1次/周司美格鲁肽诺和诺德氨基酸替换、脂肪酸修饰160h1次/周聚乙二醇洛塞那肽豪森药业氨基酸替换、PEG修饰80h1次/周554

GLP-1未来发展趋势2.5

开拓多种适应症应用前景全球GLP-1类似物研发适应症从2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、儿童及成人2型糖尿病、帕金森病及改善糖尿 病并发症等诸多领域。诺和诺德2022年财报演示材料显示除糖尿病、肥胖适应症外，司美格鲁肽在心血管疾病、NASH、CKD、阿尔兹海默症、心衰等领域均有适应症布局，均为潜在空间巨大的临床领域。诺和诺德司美格鲁肽临床适应症布局数据来源：诺和诺德投资者演示材料，整理

56数据来源：《非酒精性脂肪性肝病防治指南》，美国肝病研究学会（AASLD），欧洲肝脏研究学会（EASL），日本肝病协会（JSH），整理4

GLP-1未来发展趋势JSHEASLAASLD维生素E推荐证据有限，谨慎使用可用于治疗未伴有糖尿病和肝硬化的NASH患者（

800mg/d)吡格列酮建议在胰岛素抵抗的NASH患者使用证据有限，谨慎使用谨慎使用，须与患者沟通疗效和风险熊去氧胆酸钠不推荐不推荐不推荐二甲双胍不推荐作为一种独特的疗法证据不充分不推荐作为一种独特的疗法利拉鲁肽未提及未提及谨慎使用，证据尚不充分斯达汀可用于治疗高胆固醇血症可用于降低低密度胆固醇，降低心血管风险可用于治疗血脂异常己酮可可碱推荐，但在日本尚未上市未提及未提及奥贝胆酸未提及未提及超适应症使用非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：司美格鲁肽进入III期临床，多靶联合成为趋势非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic

Fatty

Liver

Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，大约有15%~25%的NAFLD会发展为NASH。其致病机理复杂，与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有千丝万缕的联系。疾病谱：1）非酒精性脂肪性肝病（

NAFLD）：大泡性肝脂变伴或不伴有轻度小叶内炎症或气球样变。肝病进展慢，发生纤维化或肝衰竭风险低，通过改变生活方式可使60%NAFLD缓解；2）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：肝脂变合并小叶内炎症或气球样变，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，若进一步恶化为肝硬化后，无法逆转。FDA、EMA以及NMPA均还未批准任何一款NAFLD和NASH药物上市。目前针对NASH药物治疗主要依赖一些上市药物off-label治疗，如维生素E和吡格列酮等。但在临床上，医生使用维生素E和吡格列酮时存在副作用的担忧。维生素E治疗NASH病人剂量过大，长期服用超过800mg/天可能出现不同程度头痛眩晕、恶心、腹泻等，甚至可能会出现出血、肌肉无力、心绞痛情况加重等症状。多靶点联合治疗NASH

NASH相关诊疗指南57数据来源：医药魔方，ClinicalTrials，2023ADA，整理4

GLP-1未来发展趋势Retatrutide

II期数据NAFLD亚组显示更强大的肝脏脂肪减少效果司美格鲁肽II期数据良好非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：司美格鲁肽进入III期临床，多靶联合成为趋势NASH药物的研发主要针对三种不同致病过程：脂肪变性、炎症和纤维化。从致病源种延伸出四种不同的治疗路径：1）针对代谢靶点，改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的酶；2）针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断验证信号传导；3）靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导；4）直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积。司美格鲁肽：单药与联用全面推进，可显著改善NASH组织学症状。2020年诺和诺德公布了司美格鲁肽治疗NASH的II期数据， 总计320名NASH患者被分为4组，分别接受不同剂量的司美格鲁肽皮下注射和安慰剂的治疗。结果表明所有剂量司美格鲁肽治疗 与安慰剂相比都显著改善消除NASH症状的患者比例，其中，接受最高剂量司美格鲁肽治疗组患者中，58.9%患者NASH症状得到 消除，安慰剂组这一数值为17.2%。司美格鲁肽除了单药疗法外，还在探索与恩格列净（SGLT2）的联用疗法（III），及与乙酰辅 酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat和法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor的联用疗法（II）。Retatrutide：2023ADA披露最新数据，NAFLD亚组较安慰剂显示更强大的肝脏脂肪减少效果。6月26日，2023ADA公布

Retatrutide用于治疗肥胖和超重并至少伴有一种体重相关疾病（糖尿病除外）最新II期临床试验数据，338例受试者每周注射

Retatrutide（12

mg）48周后平均体重较安慰剂减轻22.2%，是迄今为止药物减肥能达到的最好效果。NAFLD亚组研究结果显示，与安慰剂相比，所有剂量Retatrutide治疗均显示更强大的肝脏脂肪减少效果，NASH相关生物标志物（K-18和Pro-C3）也明显改善。8mg和12mg治疗剂量下患者平均相对肝脏减脂率＞80%，减脂率≥70%患者占比超80%；48周时>85%的患者肝脏脂肪变性消失。584

GLP-1未来发展趋势药品名称靶点研发机构最高研发阶段(全球)最高研发阶段(中国)司美格鲁肽GLP-1RNovo

NordiskIII期临床III期临床cotadutideOXM;GLP-1R;GCGRMedImmuneII/III期临床II/III期临床survodutideGLP-1R;GCGRBI;Zealand

PharmaII期临床II期临床efinopegdutideOXM;GLP-1R;GCGRHanmi;Merck

&

Co.;Johnson

&

JohnsonII期临床I期临床替尔泊肽GLP-1R;GIPREli

LillyII期临床艾塞那肽GLP-1REli

Lilly;Amylin

Pharmaceuticals;Bristol-Myers

SquibbII期临床efocipegtrutideGLP-1R;

glucagon;GCGR;GIPRHanmi

PharmaceuticalsII期临床pemvidutideGLP-1R;GCGRAltimmuneII期临床ecnoglutideGLP-1;GLP-1R先为达生物;凯因科技I期临床申报临床danuglipronGLP-1RPfizerI期临床AZD9550GLP-1R;GCGRAstraZenecaI期临床DD01GLP-1R;GCGR信立泰;D&D

PharmatechI期临床NNC0194-0499+司美格鲁肽FGF21;GLP-1RNovo

NordiskI期临床PB-718GLP-1R;GCGR派格生物;天士力I期临床非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：司美格鲁肽进入III期临床，多靶联合成为趋势全球多款GLP-1RA针对NAFLD/NASH进行开发，其中司美格鲁肽进度最快，已进入III期临床。司美格鲁肽用于F2-3期NASH的

III期临床于2021年启动，样本量1200例，试验包括72周双盲试验和5年揭盲随访阶段，主要终点为：1）NASH改善且纤维化程度无恶化（72周）；2）肝纤维化程度改善且NASH无恶化（72周）；3）包括死亡、肝移植、恶性腹水、肝硬化首次出现时间（

0-240周），该研究预计2029年完成。GCGR、GIPR、FGF21R等多靶联合或将成为趋势。2023年6月，默沙东宣布将在欧洲肝脏研究协会（EASL）年会公布在研胰高血GLP-1GCGR双重激动剂efinopegdutide（MK-6024）治疗NAFLD）的IIa期临床试验结果。会议摘要显示，efinopegdutide与GLP-1激动剂活性对照相比显著降低患者肝脏脂肪水平。145名患者随机接受efinopegdutide（每周10mg）或司美格鲁肽（每周1mg）治疗，试验结果显示，24周后efinopegdutide组肝脏脂肪水平降低72.7%（

95%CI：66.8，78.7），活性对照组为

42.3%（95%CI：36.5，48.1）；在减重方面，24周efinopegdutide组体重平均减轻8.5%，活性对照组为7.1%（p=0.085），IIb期数据预计2023.12.5披露。全球GLP-RA用于NASH适应症在研情况数据来源：医药魔方，ClinicalTrials，整理

59数据来源：Front.Endocrinol.13:1033479.,Molecular

Psychiatry(2023)28:217–229,整理4

GLP-1未来发展趋势2.3.2

阿尔兹海默症（AD）：司美格鲁肽口服已进入III期临床阿尔兹海默病（

AD）是一种神经退行性疾病，患者存在突出的认知损害，其危险因素主要包括糖尿病、胰岛素抵抗、衰老等。

AD的认知损害程度呈谱系分布包括临床前AD（认知功能正常）、AD源性轻度认知损害（MCI）、AD源性痴呆多个阶段；AD源性痴呆可进一步划分为轻、中、重度。从病理学角度来看，其特征是细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内的神经纤维缠结（NFTs），其他病理特征还包括神经炎症和小胶质细胞活化、突触失调、脑葡萄糖代谢减少、星型胶质细胞活化和神经元丢失。GLP-1RA通过多种机制对神经元功能产生影响。除对胰岛素抵抗的影响外，这些机制还包括减少炎症、降低Tau磷酸化和改善突触功能。GLP-1RA通过与多个组织器官中的受体结合发挥作用：1）GLP-1可降低收缩压以促进心脏保护，也凸显了AD与心脏代谢疾病之间关联，降低风险可以成为治疗AD的另一种有效机制；2）GLP-1具有扩张血管和抗动脉粥样硬化作用，接受GLP-1RA治疗的T2DM患者非致命性和致命性中风发病率分别降低了15%、19%，证明GLP-1激动剂对血管的保护作用；3）激活大脑皮层动脉血管中的GLP-1受体可增强脑血流量并改善灌注，可能促进对缺血性中风的神经保护。AD发病机制与GLP-1RA的神经保护作用

GLP-1RA调节AD细胞事件的信号通路60数据来源：医药魔方，Front.Endocrinol.13:1033479.整理4

GLP-1未来发展趋势2.3.2

阿尔兹海默症（AD）：司美格鲁肽口服已进入III期临床GLP-1RA是AD的新型潜力疗法之一。在AD动物模型中，GLP-1RA显示出多种神经保护机制，在抗炎、抗氧化应激、减少Ab聚集/沉积和Tau蛋白过度磷酸化、抑制神经细胞凋亡和神经毒性、增加细胞增殖和神经发生、增加突触可塑性及其他有益作用。

目前全球仅口服司美格鲁肽治疗阿尔兹海默症处于III期临床阶段，该研究以104周CDR-