中国类风湿关节炎诊疗指南（2024版）

中国类风湿关节炎诊疗指南（2024版）1流行病学与疾病负担类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是一种以对称性侵袭性多关节炎症为核心表现的系统性自身免疫病，可进展为关节结构破坏、功能丧失，甚至累及多脏器系统损伤，是我国风湿免疫领域患病率最高、致残负担最重的疾病之一。根据2020年中国慢性病及营养监测最新流调数据，中国大陆地区18岁及以上人群RA标准化患病率为0.42%，据此估算全国RA患病人数超过500万，女性患病率为男性的3.4倍，发病高峰年龄为40~60岁，约70%的患者在30~50岁之间首次发病。疾病负担方面，RA的致残风险随病程延长显著升高：未接受规范治疗的RA患者，发病1年致残率为18.6%，3年致残率升至40.5%，5年致残率达61.3%，10年致残率超过70%。除关节损伤外，RA的共病负担也直接影响患者长期预后：RA患者发生主要不良心血管事件的风险是普通人群的1.5~2.0倍，合并骨质疏松及脆性骨折的风险是普通人群的2.1倍，合并继发性肺间质病变的重症患者5年生存率仅为30%~50%；长期随访数据显示，RA患者的总体预期寿命较同龄健康人群缩短3~10年，约40%的RA死亡归因于心脑血管事件、感染等共病。2病因与发病机制RA的病因尚未完全阐明，目前认为是遗传易感因素与环境触发因素共同作用导致的自身免疫紊乱。遗传层面，已发现超过100个RA易感基因位点，HLA-DR4/DR1是最明确的核心易感基因型，携带易感基因人群RA发病风险升高2~5倍。环境触发因素中，吸烟是目前公认最强的RA诱发因素，吸烟人群RA发病风险升高2~4倍，且会降低治疗应答、增加致残风险；此外，牙周炎（牙龈卟啉单胞菌感染）、幽门螺杆菌感染、EB病毒等疱疹病毒感染、硅尘暴露、更年期雌激素下降等也被证实与RA发病相关。发病机制层面，遗传易感人群在环境因素触发下，自身免疫耐受被打破，T细胞、B细胞异常活化，大量促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1等）释放，诱导滑膜慢性炎症增生、血管翳形成，逐渐侵蚀关节软骨和骨组织，最终导致关节破坏和畸形；炎症因子同时可进入循环，累及肺、心血管、皮肤、眼等全身多器官，导致关节外病变。3诊断3.1临床表现3.1.1关节表现RA主要累及对称性外周多关节，最常见受累部位为腕关节、掌指关节、近端指间关节，其次为跖趾关节、踝关节、膝关节、肘关节、肩关节，颞颌关节、颈椎寰枢关节也可受累。典型表现为：①晨僵：关节活动后僵硬感可缓解，持续时间超过1小时对RA诊断有较高提示意义；②对称性关节肿痛：炎症活动期多伴关节压痛、肿胀，部分患者出现局部皮温升高；③晚期关节畸形：常见表现包括掌指关节尺侧偏斜、近端指间关节过伸伴远端指间关节屈曲呈"天鹅颈畸形"、近端指间关节屈曲伴远端指间关节过伸呈"纽扣花畸形"、腕关节强直融合等，严重者丧失生活自理能力。3.1.2关节外表现约20%~30%的RA患者出现关节外病变，常见表现包括：①类风湿结节：多位于肘关节伸侧、足跟等皮下受压部位，质硬、无压痛，提示疾病活动；②肺部病变：最常见为肺间质病变，其次为胸膜病变、类风湿结节、肺动脉高压，是RA常见死因之一；③眼部病变：可见干燥性角结膜炎、巩膜炎、虹膜炎；④血液系统受累：常见慢性病性贫血，活动期可伴血小板升高；⑤心血管受累：加速动脉粥样硬化，增加冠心病、心力衰竭风险；⑥继发性干燥综合征：约30%~40%的RA患者合并口干、眼干等干燥综合征表现。3.2辅助检查3.2.1实验室检查①自身抗体：类风湿因子（RF）是RA首个被广泛应用的血清学标记，约70%~80%的RA患者RF阳性，但RF也可见于其他自身免疫病、慢性感染甚至部分健康人群，特异性约60%；抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）对RA诊断的特异性可达93%~98%，敏感性约60%~80%，可在RA发病前数年出现，对早期RA、预后判断均有重要价值，是目前RA诊断的核心血清学标记；此外抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（抗MCV）、抗角蛋白抗体（AKA）对RA也有辅助诊断价值，高滴度阳性均提示预后不良。②炎症指标：红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）是评估RA疾病活动度最常用的指标，活动期RA多伴ESR、CRP升高，其水平与疾病活动度呈正相关。③常规检查：活动期RA可出现血小板计数升高、轻度贫血，长期用药需定期监测肝肾功能、血糖、血脂等，评估不良反应。3.2.2影像学检查①X线检查：是RA关节结构损伤评估的基础方法，典型表现为受累关节骨质疏松、关节间隙狭窄、骨侵蚀、关节半脱位或强直，对中晚期RA诊断及病情评估有重要价值，但对早期RA敏感度较低，无法发现早期滑膜炎症和骨髓水肿。②肌肉骨骼超声：对早期RA诊断价值突出，可清晰显示滑膜增生、滑膜血流信号、少量关节积液、细微骨侵蚀，敏感度远高于临床查体和X线，目前推荐作为RA诊断、活动度评估、治疗应答监测的常规影像学手段。③MRI检查：是目前评估早期RA炎症和骨损伤最敏感的方法，可清晰显示骨髓水肿、滑膜增生、轻度骨侵蚀，骨髓水肿是RA早期骨侵蚀进展的独立预测因素，对疑难早期RA诊断、预后判断有重要价值。④CT：对肺间质病变、颈椎寰枢关节脱位的评估优于X线，推荐RA合并肺间质病变、颈椎受累患者常规行CT检查。3.3分类诊断标准本指南推荐采用2010年ACR/EULARRA分类诊断标准，该标准对早期RA的识别能力显著优于1987版分类标准，具体评分如下：①受累关节：1个大关节0分；2~10个大关节1分；1~3个小关节（不包括大关节）2分；4~10个小关节3分；超过10个关节（至少包含1个小关节）5分；②血清学：RF和抗CCP抗体均阴性0分；至少一项低滴度阳性（<3倍正常上限）2分；至少一项高滴度阳性（≥3倍正常上限）3分；③病程：症状持续<6周0分，≥6周1分；④炎症指标：ESR和CRP均正常0分，至少一项异常1分。总评分≥6分即可确诊RA，对于已出现典型骨侵蚀、符合1987版RA诊断标准的患者，仍可直接诊断RA。对于存在关节炎症状但未达到RA分类标准的患者，定义为未分化关节炎（UA），需定期随访评估，警惕进展为RA。4病情评估与预后分层RA诊断后需立即进行全面病情评估，用于指导治疗方案选择，评估内容包括：4.1疾病活动度评估目前临床常用的评估工具包括：①DAS28评分：分为DAS28-ESR和DAS28-CRP，是目前应用最广泛的活动度评分标准：DAS28>5.1分为高疾病活动度，3.2~5.1分为中疾病活动度，2.6~3.2分为低疾病活动度，<2.6分为临床缓解；②简化疾病活动指数（SDAI）、临床疾病活动指数（CDAI），适合无炎症指标检测时的评估；③常规体检患者自评简易指数（RAPID3），适合基层医院快速评估。本指南推荐RA治疗目标为：达到临床缓解，或无法达到缓解者维持低疾病活动度，即达标治疗（T2T）。临床缓解定义参考ACR/EULAR标准：Boolean缓解标准为压痛关节数≤1个、肿胀关节数≤1个、CRP≤1mg/dl、患者整体疾病VAS评分≤1分（满分10分）；或SDAI评分≤3.3分。4.2结构损伤与功能评估关节结构损伤采用改良Sharp评分评估X线骨侵蚀和关节间隙狭窄，超声和MRI也可用于早期结构损伤监测；关节功能采用健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）评估，得分越高功能越差，0分为正常，3分代表完全残疾。4.3预后不良因素分层存在以下一项及以上因素者定义为预后不良，需更积极的强化治疗：①≥3个小关节受累；②高滴度RF或抗CCP抗体阳性；③发病1年内即出现骨侵蚀；④ESR、CRP持续升高；⑤HAQ-DI评分升高、早期即出现功能下降；⑥合并类风湿结节、肺间质病变等关节外表现；⑦女性、吸烟、肥胖、合并多种基础疾病；⑧诊断延迟、治疗启动时间晚于发病6个月。5治疗5.1治疗原则RA治疗遵循以下核心原则：①早期治疗：确诊RA后立即启动改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗，发病6个月内启动规范治疗可显著降低致残率；②达标治疗：每1~3个月评估一次疾病活动度，根据评估结果调整治疗方案，直至达标，达标后维持长期治疗，减少复发和结构损伤进展；③个体化治疗：根据患者疾病活动度、预后分层、共病情况、经济情况选择合适的治疗方案，兼顾疗效与安全性；④全程管理共病，降低长期死亡风险。5.2一般治疗急性期关节炎症明显者需适当休息，减少关节负重，避免关节过度活动；炎症缓解后需尽早进行关节功能锻炼，维持关节功能；所有RA患者需严格戒烟，控制体重，纠正不良生活习惯；合并情绪焦虑抑郁者需及时进行心理干预；所有RA患者无论是否使用糖皮质激素，均需常规补充钙剂（每日1000mg元素钙）和维生素D（每日800~1000IU），预防骨质疏松。5.3药物治疗5.3.1非甾体抗炎药（NSAIDs）NSAIDs可快速抗炎止痛，改善关节症状，但无法控制病情进展，禁止长期单用NSAIDs治疗RA，需与DMARDs联合使用。用药原则：①选择最低有效剂量，短期使用，避免两种及以上NSAIDs联合使用，不增加疗效反而显著增加不良反应；②个体化选择：对胃肠道风险高（年龄>65岁、有消化性溃疡病史、合用糖皮质激素）者，优先选择选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布、依托考昔），同时合用质子泵抑制剂预防胃肠道损伤；对心血管风险高（高血压、冠心病、心力衰竭）者，优先选择非选择性NSAIDs，避免大剂量长期使用选择性COX-2抑制剂；③用药前及用药期间需定期监测肾功能、肝酶、血压，警惕不良反应。NSAIDs总体不良反应发生率约10%~20%，严重胃肠道出血、穿孔发生率约1%~2%，需规范监测。5.3.2传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）csDMARDs是RA治疗的一线基础用药，所有RA患者确诊后需立即起始csDMARDs治疗，无禁忌者首选甲氨蝶呤（MTX）：①甲氨蝶呤：常规用法为每周1次口服，起始剂量10~15mg/周，根据患者耐受情况每2~4周加量5mg，目标剂量20~25mg/周；对口服吸收不佳者可改为皮下注射，生物利用度更高，疗效更稳定。用药期间需每日补充叶酸1mg，或服用甲氨蝶呤次日补充叶酸5mg，减少不良反应。常见不良反应包括恶心、呕吐等胃肠道反应、一过性肝酶升高、骨髓抑制，长期用药需每1~3个月监测血常规、肝肾功能。禁忌症：妊娠及哺乳期、严重肝肾功能不全、慢性酒精中毒、骨髓抑制、活动性感染。②来氟米特（LEF）：适用于甲氨蝶呤不耐受或存在禁忌的患者，常规剂量10~20mg每日口服，疗效与甲氨蝶呤相当，可与甲氨蝶呤联合用于中高活动度RA。不良反应包括肝酶升高、脱发、高血压、体重下降，有致畸性，禁忌用于备孕期及妊娠患者。③羟氯喹（HCQ）：适用于轻症RA，或作为联合用药基础用药，常规剂量200mg每日两次口服，不良反应轻微，长期用药需在用药前行眼底检查，此后每6~12个月复查眼底，警惕罕见视网膜病变。羟氯喹可降低血栓、心血管事件风险，推荐无禁忌的RA患者长期维持使用。④柳氮磺吡啶（SASP）：适用于轻症RA、合并炎性肠病的RA患者，起始剂量0.5g每日口服，逐渐加量至2~3g每日，不良反应包括胃肠道不适、过敏反应、骨髓抑制，磺胺过敏者禁用。⑤艾拉莫德：我国自主研发的口服csDMARDs，常规剂量25mg每日两次口服，抗炎起效快，不良反应发生率低，对合并轻度肺间质病变的RA患者耐受性良好，可单药治疗轻症RA，也可与甲氨蝶呤联合用于中高活动度RA，无明确性腺毒性，适合育龄期患者使用。csDMARDs治疗策略：单药治疗适用于低疾病活动度无预后不良因素者；中高疾病活动度或合并预后不良因素者，起始即可联合两种及以上csDMARDs治疗。5.3.3糖皮质激素（GC）糖皮质激素具有强大抗炎作用，本指南推荐糖皮质激素仅作为桥接治疗，用于csDMARDs未起效前快速控制炎症，或用于合并关节外病变的RA，不推荐长期大剂量使用，禁止单用糖皮质激素治疗RA。用药原则：①口服桥接治疗：泼尼松剂量≤10mg/日（或等效剂量其他糖皮质激素），待DMARDs起效后（一般3~6个月）逐渐减量至停用，总疗程不超过6个月；②对合并严重关节外病变（如肺间质病变活动期、血管炎、巩膜炎）可适当增加剂量，病情控制后尽快减量；③关节腔注射糖皮质激素：适用于单个大关节持续性炎症，可快速改善局部症状，全身不良反应少，同一关节注射间隔需超过3个月，每年注射不超过3~4次。糖皮质激素不良反应包括骨质疏松、高血压、糖尿病、感染、体重增加，用药期间需常规补充钙剂和维生素D，定期监测血压、血糖，预防不良反应。短期小剂量糖皮质激素获益显著大于风险，无需过度顾虑不良反应而拒绝使用。5.3.4生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）bDMARDs靶向阻断炎症因子，起效快，可有效延缓骨侵蚀进展，适应症为：csDMARDs规范治疗3~6个月仍未达标，或起始治疗即存在高疾病活动度合并多个预后不良因素的RA，可早期联合bDMARDs治疗。目前国内常用bDMARDs包括：①TNF-α抑制剂：目前应用最广泛，包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗及多种国产仿制药，联合甲氨蝶呤治疗对活动性RA的达标率可达60%~70%，可显著延缓骨侵蚀进展。②IL-6抑制剂：包括托珠单抗（静脉、皮下剂型）、托珠单抗生物类似药，对TNF-α抑制剂治疗无效的RA仍有较高应答率，尤其适合合并全身炎症反应、Felty综合征的RA患者。③阿巴西普（CTLA4-Ig）：适用于难治性RA，对合并自身免疫性肝病的患者耐受性良好，感染风险低于其他bDMARDs。④利妥昔单抗（抗CD20单抗）：适用于难治性RA，尤其适合合并淋巴瘤、复发性RA的患者。bDMARDs共同不良反应为增加感染风险，用药前必须常规筛查活动性结核、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎，潜伏结核需预防性抗结核治疗后再用药，乙肝病毒DNA阳性者需先抗病毒治疗控制病毒复制后再用药，用药期间每3~6个月监测感染指标。5.3.5靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）即JAK抑制剂，目前国内上市的包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼，为口服剂型，患者依从性好，疗效与bDMARDs相当，适用于csDMARDs治疗无效的中高活动度RA，可单药用于甲氨蝶呤不耐受患者，也可联合csDMARDs治疗。不良反应包括增加带状疱疹感染风险、血脂升高、静脉血栓风险，对有血栓病史、恶性肿瘤病史、活动性感染患者谨慎使用，用药前需常规筛查结核、乙肝，用药期间监测血脂、感染指标。5.3.6植物药雷公藤多苷：起效快，抗炎作用明确，可用于活动性RA的辅助治疗，不良反应包括性腺抑制、肝酶升高、骨髓抑制，育龄期患者不推荐长期使用；白芍总苷：作用温和，不良反应少，可辅助改善症状，常见不良反应为轻度腹泻，多可自行缓解。5.4特殊人群治疗5.4.1妊娠哺乳期RARA病情活动会增加流产、早产、低出生体重等不良妊娠结局风险，因此有生育需求的RA患者需提前备孕，计划妊娠前需病情缓解至少6个月，停用有致畸性的药物（甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤、JAK抑制剂）后，方可妊娠，其中来氟米特需经消胆胺洗脱后至少6个月再备孕。妊娠期间可安全使用的药物包括羟氯喹、柳氮磺吡啶（需额外补充叶酸）、低剂量泼尼松、培塞利珠单抗，禁止使用甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤、大部分生物制剂和JAK抑制剂。哺乳期可安全使用羟氯喹、柳氮磺吡啶、低剂量泼尼松、培塞利珠单抗。5.4.2合并肺间质病变（RA-ILD）RA合并肺间质病变的发生率约10%~30%，是RA常见死因，治疗上优先选择羟氯喹、艾拉莫德作为基础用药，谨慎使用大剂量甲氨蝶呤、来氟米特，活动期肺间质病变需用糖皮质激素联合免疫抑制剂，优先选择托珠单抗或利妥昔单抗，可延缓肺间质病变进展，改善预后。5.4.3老年RA（年龄≥65岁）老年RA患者合并症多，肝肾功能减退，用药需选择低起始剂量，优先选择不良反应小的药物，如羟氯喹、艾拉莫德，NSAIDs需谨慎使用，避免大剂量长期应用，密切监测心血管、肾脏不良反应，糖皮质激素优先选择维持剂量≤7.5mg/日泼尼松，加强骨质疏松预防。5.4.4未分化关节炎对未分化关节炎合并抗CCP抗体阳性、多关节受累、晨僵>1小时等预后不良因素者，需尽早起始csDMARDs治疗，可降低进展为RA的风险。5.5外科治疗经规范内科治疗仍无法控制炎症、关节畸形明显影响关节功能的患者，可选择外科手术治疗，常见术式包括关节置换术、关节镜