中国甲状腺功能亢进症诊疗指南（2024版）

中国甲状腺功能亢进症诊疗指南（2024版）1定义与流行病学1.1定义甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是指甲状腺腺体本身合成和分泌甲状腺激素过多，导致血液循环中甲状腺激素水平升高，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。需注意与甲状腺毒症概念区分：甲状腺毒症是指任何原因引起血液循环中甲状腺激素过多，引发相似临床表现，包含甲亢（甲状腺合成激素增多）和非甲状腺性甲状腺毒症（如破坏性甲状腺炎导致激素漏出、外源性补充甲状腺激素过量等）两类，本指南仅针对甲状腺腺体本身病变导致的甲亢进行规范。1.2流行病学根据2023年全国内分泌代谢疾病流行病学调查数据，我国18岁及以上成人临床甲亢患病率为0.78%，亚临床甲亢患病率为0.45%；发病高峰年龄为20~50岁，女性患病率为男性的4~6倍；≥65岁人群甲亢患病率达1.3%，亚临床甲亢患病率达1.5%，近年呈逐年升高趋势。1.3病因分类甲亢病因复杂，临床上最常见的类型为Graves病（弥漫性毒性甲状腺肿，GD），占所有甲亢病例的80%~85%；其余病因依次为：多结节性毒性甲状腺肿（TMG，占5%~10%）、甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病，占3%~5%）、碘致甲亢（IIH，占1%~2%）、桥本甲状腺毒症、新生儿甲亢、垂体促甲状腺激素（TSH）腺瘤、人绒毛膜促性腺激素（hCG）相关性甲亢等。GD属于自身免疫性甲状腺疾病，与遗传易感性、环境诱因（碘摄入异常、吸烟、精神应激、感染）相关，核心机制是体内产生促甲状腺激素受体抗体（TRAb），持续刺激甲状腺激素过度合成与分泌。2临床表现2.1典型临床表现2.1.1症状①高代谢综合征：怕热、多汗、皮肤潮湿，多食易饥，体重不明原因下降，疲乏无力；②精神神经系统：紧张焦虑、烦躁易怒、失眠多梦、注意力不集中，手、眼睑震颤，舌细颤；③心血管系统：心悸、胸闷、气短，活动后加重，静息状态下心率增快（多>90次/分），收缩压升高、舒张压降低导致脉压增大；长期未控制甲亢可出现甲状腺毒症性心脏病，60岁以上患者房颤发生率达10%~20%，严重者可出现心力衰竭；④消化系统：排便次数增多、大便不成形，严重者可出现肝大、肝功能异常、黄疸；⑤生殖系统：女性出现月经稀发、经量减少甚至闭经、不孕，男性出现阳痿、性欲减退、乳腺发育；⑥造血系统：轻度白细胞计数减少，淋巴细胞比例升高，偶可出现血小板减少性紫癜。2.1.2体征GD患者多出现弥漫性对称性甲状腺肿大，病程较短者质地偏软，病程较长者质地偏韧，甲状腺上极可闻及血管杂音、触及震颤；约50%GD患者合并甲状腺相关性眼病（TAO，原称Graves眼病），分为非浸润性突眼（单纯性突眼）和浸润性突眼：非浸润性突眼表现为轻度突眼（突眼度<18mm）、瞬目减少、睑裂增宽，对视力影响较小；浸润性突眼表现为眼球明显突出（突眼度多>18mm）、眼内异物感、畏光、流泪、复视、视力下降，严重者出现角膜溃疡、视神经受压甚至失明。目前临床采用欧洲GO专家组（EUGOGO）分级标准：轻度TAO为临床活动度评分（CAS）<3分，突眼度<19mm，仅间歇性复视，不影响日常活动；中度TAO为CAS3~4分，突眼度19~21mm，间歇性复视，日常活动受影响；重度TAO为CAS≥5分，突眼度≥22mm，持续性复视，合并角膜暴露、视神经受压。2.2特殊临床表现2.2.1甲状腺危象：也称甲亢危象，是甲亢急性加重的严重临床综合征，多发生于未控制的重度甲亢患者，诱因包括感染、手术、创伤、精神刺激、¹³¹I治疗前准备不充分等；临床表现为高热（体温>39℃）、心动过速（心率>140次/分）、烦躁不安、谵妄、恶心呕吐、腹泻，严重者出现休克、昏迷，病死率约20%~30%，属于急重症，需紧急处理。2.2.2淡漠型甲亢：多见于老年患者，高代谢综合征不典型，反而表现为嗜睡、淡漠、厌食、体重明显下降，常因心房颤动、心力衰竭被误诊为心血管疾病，漏诊误诊率可达40%以上。2.2.3亚临床甲亢：无明显特异性临床症状，仅表现为血清TSH水平降低，游离甲状腺素（FT₄）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）水平正常，分为内源性（GD、TMG等甲状腺本身病变导致）和外源性（甲状腺激素替代治疗过量）两类，长期亚临床甲亢可使房颤风险升高2.5倍，髋部骨折风险升高1.8倍，需重视干预。3诊断与鉴别诊断3.1常用检查方法3.1.1甲状腺功能检测：血清TSH是诊断甲亢最敏感的一线初筛指标，FT₄、FT₃不受甲状腺结合球蛋白（TBG）影响，是确诊甲亢的核心指标；我国成人普通人群TSH正常参考区间为0.45~4.12mIU/L，妊娠期需采用妊娠特异性参考区间，妊娠早期TSH参考上限为4.0mIU/L，不同实验室需建立本单位的参考区间，避免统一参照导致误诊。3.1.2自身抗体检测：TRAb是GD的特异性诊断标志物，初发GD患者TRAb阳性率达95%以上，可用于病因鉴别、评估治疗反应、预测停药后复发风险，推荐所有初诊甲亢患者常规检测TRAb；甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性提示桥本甲状腺炎，有助于桥本甲状腺毒症的诊断。3.1.3影像学检查：①甲状腺超声：可清晰显示甲状腺体积、形态、结节情况，GD表现为弥漫性对称性肿大，血流信号丰富呈“火海征”，TMG表现为多发结节，有助于病因鉴别，临床推荐作为常规检查；②甲状腺核素显像（⁹⁹ᵐTc或¹³¹I）：可显示甲状腺摄碘能力，用于TRAb阴性甲亢的病因鉴别，GD表现为弥漫性摄碘增强，TMG、Plummer病表现为单个或多个“热结节”，周围甲状腺组织摄碘受抑制，破坏性甲状腺炎表现为摄碘明显降低；③甲状腺¹³¹I摄取率：目前主要用于病因鉴别，以及¹³¹I治疗前计算剂量，甲亢表现为¹³¹I摄取率升高，高峰前移；④CT、磁共振成像（MRI）：用于评估巨大甲状腺肿对气管、食管的压迫情况，以及TAO患者评估眶内软组织病变、视神经受压情况。3.2诊断流程与标准①疑诊甲亢：存在高代谢相关症状、甲状腺肿大，首先检测TSH、FT₄、FT₃；②确诊分型：若TSH降低，FT₄和（或）FT₃升高，诊断为临床甲亢；若TSH降低，FT₄、FT₃均正常，诊断为亚临床甲亢；③病因诊断：TRAb阳性，结合弥漫性甲状腺肿大，即可确诊GD；TRAb阴性者，进一步行甲状腺核素显像，若发现弥漫性摄碘增强，仍考虑GD；若发现单个或多个热结节，诊断为Plummer病或TMG；若摄碘率降低，考虑为破坏性甲状腺炎（亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎等），不属于甲亢范畴；若TSH不降低反而升高，FT₄、FT₃升高，考虑垂体TSH腺瘤，进一步行垂体MRI检查确诊。3.3鉴别诊断需与以下疾病鉴别：①非甲状腺性甲状腺毒症：如亚急性甲状腺炎、产后甲状腺炎、外源性甲状腺激素过量，此类疾病TRAb多阴性，甲状腺摄碘率降低，可鉴别；②神经官能症：无甲状腺激素水平异常，甲功检查正常；③不明原因体重下降：需排除糖尿病、恶性肿瘤，甲功检查可鉴别；④老年患者不明原因房颤、心力衰竭，需常规筛查甲功，排除淡漠型甲亢。4治疗4.1一般治疗急性期适当休息，避免情绪激动，给予足够热量、蛋白质、B族维生素补充，严格限制碘摄入，禁食海带、紫菜等高碘食物，避免使用含碘保健品和造影剂；所有合并TAO患者必须严格戒烟，吸烟可使TAO进展风险升高3倍，降低治疗应答率；失眠患者可给予镇静助眠药物，心率快伴明显心悸者可给予β受体阻滞剂改善症状。4.2Graves病的治疗GD的治疗有三种方法：抗甲状腺药物（ATD）、¹³¹I治疗、手术治疗，需根据患者年龄、病情、甲状腺大小、合并症、个人意愿选择合适方案，三种方法均为一线选择，无绝对优先级。4.2.1抗甲状腺药物（ATD）目前临床常用ATD为甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU），作用机制为抑制甲状腺激素合成，PTU可额外抑制外周T₄向T₃转换。除妊娠早期（1~12周）、甲状腺危象、对MMI过敏不耐受且拒绝¹³¹I或手术治疗外，所有GD患者均推荐首选MMI治疗，因PTU的严重肝脏毒性风险显著高于MMI。剂量方案：MMI半衰期长达6~8小时，可每日1次顿服，显著提高患者依从性；初治期：轻度甲亢每日10~15mg，中度甲亢每日20~30mg，重度甲亢每日30~40mg；每2~4周复查甲功，根据结果调整剂量，FT₄、FT₃恢复正常后逐渐减量，每2~4周减量5~10mg，直至维持量；维持量为每日2.5~10mg，维持治疗总疗程为1.5~2年；对于TRAb持续阳性、甲状腺肿大明显、多次停药复发的患者，推荐小剂量MMI长期维持治疗（3~5年甚至更长时间），近年研究证实该方案安全，严重不良反应发生率低于0.1%，可显著降低复发风险。GD停药后总体复发率为30%~50%，TRAb持续转阴、甲状腺缩小、摄碘率正常者复发率<20%，TRAb持续阳性者复发率>60%。不良反应及处理：①粒细胞缺乏症：最严重不良反应，发生率约0.1%~0.5%，多发生于用药后1~3个月，表现为发热、咽痛、败血症，用药前需常规检测血常规，用药期间出现发热咽痛需立即停药就诊；中性粒细胞<1.0×10⁹/L需立即停药，给予粒细胞集落刺激因子抢救，后续禁用ATD；轻度粒细胞减少（中性粒细胞>1.5×10⁹/L）可继续用药，联合升白细胞药物，密切监测；②肝功能损伤：MMI多引起轻度胆汁淤积性肝损伤，PTU可引起致死性肝细胞坏死，严重肝损伤发生率约万分之三；用药前需常规检测肝功能，转氨酶超过3倍正常上限需停药，给予保肝治疗；③皮疹：发生率约2%~3%，轻度皮疹可给予抗组胺药物，无需停药，严重皮疹需停药，更换为¹³¹I或手术治疗；④ANCA相关性小血管炎：多见于长期使用PTU患者，表现为发热、血尿、蛋白尿，需立即停药，给予激素/免疫抑制剂治疗。4.2.2¹³¹I治疗¹³¹I治疗通过释放β射线破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素合成，治愈率达80%以上，复发率<10%，是GD的根治性治疗方法。适应症：①甲状腺肿大Ⅱ度以上；②ATD治疗失败或过敏；③ATD治疗后复发；④甲亢合并心血管疾病、粒细胞减少、糖尿病、肝肾功能异常；⑤GD术后复发；⑥拒绝手术或存在手术禁忌症。禁忌症：绝对禁忌症为妊娠、哺乳期女性，以及未控制的活动性甲状腺危象；重度活动性TAO不是绝对禁忌症，治疗前预防性给予糖皮质激素可降低TAO进展风险。剂量方案：可采用计算剂量法或固定剂量法，计算剂量法为每克甲状腺组织给予100~120μCi¹³¹I，根据甲状腺重量和24小时摄碘率调整总剂量；固定剂量法对于多数GD患者给予10~15mCi总剂量，简便易行，疗效与计算法相当。治疗后6个月避孕即可妊娠，无需等待1年，目前研究证实该时间节点不会增加胎儿畸形风险。不良反应：①早期不良反应：治疗后1~2周可出现放射性甲状腺炎，表现为颈痛、低热，轻度无需处理，重度可给予非甾体类抗炎药或糖皮质激素；②远期不良反应：甲状腺功能减退症是最常见的不良反应，发生率每年递增2%~3%，治疗10年后发生率达50%~70%，属于可控制的不良反应，患者需终身给予左甲状腺素替代治疗，替代剂量合适即可正常工作生活，不影响健康。4.2.3手术治疗适应症：①甲状腺肿大明显，压迫气管、食管；②胸骨后甲状腺肿合并甲亢；③怀疑甲状腺结节恶变；④ATD治疗无效，拒绝¹³¹I治疗；⑤妊娠中期（13~24周）需要手术的甲亢。禁忌症：合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术，妊娠早期（<13周）和晚期（>24周）。术前准备：术前需用ATD将甲功控制至正常范围，术前1~2周加用复方碘溶液，减少甲状腺充血，降低手术出血风险；不能耐受ATD的患者可采用普萘洛尔联合糖皮质激素术前准备。手术方式：推荐全甲状腺切除或近全甲状腺切除，可降低术后复发风险，复发率低于5%，远低于次全切除术；对于有美容需求的患者可选择腔镜辅助甲状腺切除或经口甲状腺手术，疗效与开放手术相当。术后并发症包括出血、感染、喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退，发生率约1%~3%，在经验丰富的中心发生率更低。4.3特殊类型甲亢的治疗4.3.1甲状腺相关性眼病（TAO）轻度TAO：仅需对症处理，使用人工泪液、眼膏缓解眼部干涩症状，佩戴墨镜避免强光刺激，戒烟，定期观察，60%~70%轻度TAO可在1~2年内自发缓解，无需激素治疗。中度重度活动期TAO：首选静脉糖皮质激素冲击治疗，推荐方案：甲泼尼龙500mg静脉滴注，每周1次，连用6次，随后改为250mg静脉滴注，每周1次，连用6次，总剂量4.5g，总有效率达70%~80%；对于激素治疗无效或复发的激素抵抗型TAO，推荐使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗，多项临床研究显示有效率达60%~65%，可显著改善突眼和活动度评分，已经纳入2024版指南推荐。合并视神经受压、严重暴露性角膜炎者，需紧急行眼眶减压手术挽救视力。4.3.2甲状腺危象需立即抢救，核心治疗流程：①抑制甲状腺激素合成：首选大剂量ATD，PTU首次口服600mg，或MMI首次口服60mg，随后每日给予PTU600mg或MMI60mg，分3~4次口服，症状缓解后减量至常规剂量；②抑制甲状腺激素释放：服用ATD1小时后给予复方碘溶液，首次30~60滴，随后每6~8小时给予5~10滴，或碘化钠1.0g加入生理盐水静脉滴注，对碘过敏者给予碳酸锂；③阻断T₄向T₃转换：联合使用大剂量普萘洛尔（10~40mg，每6~8小时口服1次，心衰患者慎用）和糖皮质激素（氢化可的松200~300mg/d静脉滴注），抑制转换同时提高应激能力；④对症支持治疗：采用物理降温，禁用水杨酸类退热药物（水杨酸可竞争性结合TBG，增加游离甲状腺激素水平，加重病情），补充足够液体，纠正水电解质紊乱，积极控制感染，处理心力衰竭、休克等合并症。4.3.3亚临床甲亢治疗原则：①TSH<0.1mIU/L：所有年龄≥65岁患者必须治疗，年龄<65岁合并心脏病、骨质疏松、甲亢症状者也推荐治疗；②TSH0.1~0.4mIU/L：年龄≥65岁，或合并心脏病、骨质疏松、绝经后女性推荐治疗，年龄<65岁无明显症状者可随访观察。治疗方案同临床甲亢，根据病因选择ATD或¹³¹I治疗。4.3.4多结节性毒性甲状腺肿与Plummer病多结节性毒性甲状腺肿多见于中老年患者，首选¹³¹I根治性治疗，甲状腺巨大压迫气管者首选手术治疗；Plummer病为良性肿瘤，多单发，推荐手术切除或¹³¹I治疗，ATD仅用于术前准备或不能耐受有创治疗者，长期ATD无法根治。5特殊人群管理5.1妊娠与哺乳期甲亢首先区分妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）和GD：GTT占妊娠合并甲状腺毒症的70%~80%，由妊娠早期hCG升高刺激甲状腺激素分泌导致，多发生于妊娠8~10周，16~20周自行缓解，TRAb阴性，无需ATD治疗，仅需对症处理；GD占妊娠合并甲亢的10%~20%，TRAb多阳性，需要治疗。治疗原则：妊娠早期（1~12周）首选PTU，妊娠中晚期（13周以后）首选MMI，因PTU肝毒性风险更高；治疗目标为将FT₄控制在妊娠特异性参