免疫检查点抑制剂相关甲状腺损伤临床诊疗总结2026

免疫检查点抑制剂相关甲状腺损伤临床诊疗总结2026免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为肿瘤免疫治疗的核心用药，广泛应用于晚期恶性肿瘤的临床救治中。伴随用药频次增加，各类免疫相关不良反应（irAEs）不断显现，其中甲状腺损伤作为最常见的内分泌毒性，严重影响患者治疗耐受度与生活质量。在第十届药物性肝损伤跨域联合学术会议上，广州医科大学附属第一医院陈小燕教授结合临床实践、典型病例、流行病学数据及诊疗规范，系统剖析了ICIs相关甲状腺损伤的发病特点、高危因素、监测要点与分级处置方案。本刊依托本次专题分享内容进行全面整理，梳理出治疗前预警、治疗中早诊、全程密切监测的完整管理思路，供广大临床医务工作者参考借鉴。现代肿瘤治疗体系经过数十年迭代发展，形成了手术、放射治疗、化学药物治疗、靶向治疗以及免疫治疗五大主流模式。不同治疗手段各有优势与适用场景，ICIs作为免疫治疗的代表性药物，依托全新作用机理，为失去手术机会、传统放化疗效果不佳的晚期实体肿瘤患者带来了新的生存希望，目前已在晚期肺癌等高发恶性肿瘤中大规模临床应用。ICIs主要通过阻断机体免疫检查点通路，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活人体自身T淋巴细胞，依靠自体免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞，以此实现抗肿瘤疗效。人体内分泌系统与免疫系统存在密不可分的双向调节关系，两大系统协同作用维持机体内环境稳定。糖皮质激素、性激素、前列腺素E等物质可抑制免疫应答，甲状腺激素、生长激素、胰岛素则能够增强免疫细胞活性；与此同时，免疫细胞分泌的白介素等细胞因子，也会作用于垂体、甲状腺等内分泌腺体，调控激素合成与释放。基于这种交互作用，以全身性免疫激活为特点的ICIs，极易打破两大系统的平衡，诱发多器官、多组织免疫损伤。ICIs作用机制与irAEs整体特点2.1ICIs抗肿瘤作用机制肿瘤细胞可利用PD-1、CTLA-4等免疫检查点通路实现免疫逃逸，躲避机体免疫细胞的监视与杀伤。ICIs能够特异性结合免疫检查点分子，阻断负性调控信号，解除肿瘤细胞对T细胞的抑制。被激活的T细胞快速增殖、分化，分泌大量细胞因子，并定向迁移至肿瘤病灶，通过多种方式裂解肿瘤细胞，发挥抗肿瘤效果[1]。该治疗属于全身性免疫激活，会打破机体原有免疫耐受状态，活化的免疫细胞在杀伤肿瘤的同时，也会攻击正常组织器官，进而诱发不同类型、不同严重程度的irAEs[2]。2.2irAEs累及范围与内分泌毒性irAEs是ICIs治疗特有的不良反应，主要由药物介导的T细胞异常活化引发，可累及全身多个器官系统。临床数据显示，皮肤黏膜、胃肠道、肝脏、肺部、内分泌系统是irAEs高发部位，心脏、肾脏、神经系统、眼部损伤则相对少见[3]。irAEs临床表现复杂，不同受累系统症状差异明显。皮肤黏膜损伤多见皮疹、瘙痒、红斑、白癜风；胃肠道损伤以腹泻、结肠炎、恶心呕吐为主；肝脏损伤常表现为转氨酶升高；肺部易出现免疫性肺炎。在内分泌损害中，可见甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎、垂体炎、肾上腺功能不全及新发糖尿病等多种病症[2]。多项国内外研究证实，甲状腺不良事件在ICIs相关内分泌毒性中占比最高，是肿瘤免疫治疗期间内分泌安全管理的重中之重[4-7]。甲状腺生理功能与ICIs相关甲状腺损伤分型3.1甲状腺生理功能甲状腺位于人体颈前部，是人体体积最大的内分泌腺体。正常成人甲状腺长4~5cm，宽2~2.5cm，厚1~1.5cm，峡部厚度0.2~0.6cm。腺体核心功能为合成、储存并释放甲状腺激素，该激素被称作人体新陈代谢的“发动机”，调控全身基础代谢速率，同时参与机体生长发育，对骨骼与神经系统的成熟尤为关键。甲状腺功能发生紊乱时，无论激素分泌过多引发甲亢，还是分泌不足造成甲减，都会打破全身代谢平衡，引发各类躯体不适，降低患者身体耐受能力。3.2临床分型与流行病学特征结合临床实践与文献资料，国内外对ICIs相关甲状腺损伤的分型存在一定差异。国内内分泌领域将其分为甲状腺毒症、甲状腺功能减退症、甲状腺炎三大类型[8-9]；国外相关报道分型更为细致，划分为甲状腺毒症、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状腺炎四类[10-11]。本院回顾性研究数据显示，ICIs相关甲状腺损伤患者平均年龄为（62.5±10.5）岁，男女发病比例无明显差异。甲状腺不良事件确诊中位时间为9周，其中甲状腺毒症中位确诊时间6周，甲状腺功能减退中位确诊时间12周；由甲状腺毒症进展为甲减的中位时间为6周。病程初期51.4%的患者表现为短暂甲状腺毒症，最终63.7%的患者进展为持续性甲状腺功能减退。该研究同时明确了高危因素：甲状腺自身抗体高滴度、合并甲状腺结节、联合使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或化疗的患者，发生此类损伤的风险显著升高[12]。典型临床病例分析本次分享选取两例晚期肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗后出现甲状腺功能异常的典型病例。两例患者均为老年晚期肺癌，无手术治疗指征，采用靶向联合PD-1免疫抑制剂方案治疗，治疗期间均出现甲状腺功能异常，但临床表现、病情演变与远期转归差异显著，直观体现了该类损伤的个体特点。4.1病例一：纳武利尤单抗诱发临床甲减患者，66岁男性，因咳嗽、胸痛、消瘦就诊，病理确诊右肺低分化非小细胞癌合并脑转移。2018年10月起，患者采用贝伐珠单抗、培美曲塞二钠、卡铂联合纳武利尤单抗开展综合抗肿瘤治疗。治疗初期甲状腺功能、甲状腺自身抗体均处于正常基线水平。随着药物持续使用，患者首先出现一过性甲状腺毒症，后续指标快速逆转，TSH显著升高，FT3、FT4同步下降，进展为临床甲状腺功能减退（图1）。动态监测可见抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体滴度持续升高，提示自身免疫性甲状腺损伤不断加重。图1.病例1治疗方案及甲状腺功能检测（来自讲者PPT）临床逐步调整左甲状腺素剂量启动替代治疗，即便停用PD-1抑制剂，患者甲状腺功能也未能自行恢复，需长期依靠外源性甲状腺激素维持代谢。4.2病例二：帕博利珠单抗诱发甲状腺毒症并转为亚临床甲亢患者，69岁男性，主诉咳嗽、咳痰2月余，病理确诊左肺腺癌伴广泛转移，EGFR基因为野生型，不适宜单纯靶向治疗。2019年3月起，患者每3周规律使用帕博利珠单抗治疗。基线甲状腺功能各项指标正常，治疗过程中TSH进行性下降，甲状腺激素水平明显升高，符合甲状腺毒症诊断标准。病程后期激素水平逐步回落，但TSH持续处于低值，最终转变为亚临床甲状腺功能亢进（图2）。该患者全程未出现心慌、多汗、烦躁、体重下降等甲亢典型症状，仅实验室指标存在异常，临床转为亚临床甲亢。图2.病例2治疗前后甲状腺功能变化（来自讲者PPT）两例晚期肺癌患者均为老年人，失去手术机会，采用靶向/免疫联合方案治疗，治疗过程中均出现甲状腺功能异常，但个体差异显著，病例1表现为临床甲减，伴典型甲减症状，停用PD-1抑制剂后病情仍无好转；病例2以T4甲亢起病，全程无明显不适，最终自行转为亚临床甲亢。综合两例病例可见，ICIs相关甲状腺损伤个体差异较大，仅凭患者主观症状无法判断真实病情，动态实验室监测是早期识别、及时干预的核心手段。ICIs相关甲状腺损伤全程筛查与监测体系结合该并发症的发病时间、高危因素与病情特点，临床需建立预警、早诊、密察一体化全周期管理模式，覆盖治疗前、治疗中、治疗后三个阶段，最大限度降低内分泌毒性带来的不良影响。5.1治疗前基线评估与筛查启动ICIs治疗前，需完成系统病史采集与全面基线检查，这是区分患者基础甲状腺疾病与药物新发损伤的重要前提。医师需详细询问患者既往自身免疫病、感染性疾病、慢性脏器疾病史，同时评估肠道基础功能。常规内分泌筛查以FT4、TSH为核心，同步检测糖化血红蛋白、清晨8点皮质醇、ACTH，全面评估内分泌整体状态。血常规、生化全项、心电图、皮肤黏膜查体为通用筛查项目，合并肺部基础疾病者加做肺功能、六分钟步行试验；所有患者统一完成乙肝、丙肝、巨细胞病毒、结核、艾滋病等病原学筛查，为后续不良反应鉴别诊断提供依据[13]。完整的基线数据，可有效避免将原有甲状腺疾病误判为ICIs所致损伤。5.2治疗中动态监测结合发病规律，ICIs治疗期间需定期复查甲状腺功能与甲状腺自身抗体。对于甲状腺抗体高滴度、合并甲状腺结节、联合化疗或TKI的高危患者，适当缩短监测间隔、增加检查频次。一旦发现甲功指标异常波动，立即评估损伤类型与严重程度，第一时间开展干预。5.3治疗后随访停用ICIs后，机体免疫紊乱状态不会立刻消失，部分甲状腺损伤仍会持续进展。针对治疗期间出现甲状腺毒症、甲减的患者，需长期随访监测甲功。尤其是进展为永久性甲减的患者，要终身跟踪用药剂量与化验指标，保障替代治疗安全有效。甲状腺损伤分级处置策略临床参照CTCAE通用毒性评价标准，结合甲状腺功能异常类型、症状严重程度实施分层处理，明确ICIs暂停、重启原则，在管控内分泌毒性的同时，保障抗肿瘤治疗效果。6.1甲状腺功能减退的处理无症状轻度甲减：仅实验室指标异常，患者无乏力、畏寒、水肿、便秘等症状，无需药物干预，定期监测甲功，继续原有ICIs治疗方案。有症状中度甲减：患者出现典型甲减表现，日常生活轻度受限，启动标准甲状腺激素替代治疗。年轻、无心血管疾病患者可按1.6mcg/kg足量起始；老年及合并心脑血管疾病患者从小剂量开始逐步加量，减轻心脏负担。每6~8周复查TSH与FT4，TSH偏高时每次增加左甲状腺素12.5~25μg，直至指标恢复正常。重度及危重型甲减：患者症状危重、生活无法自理，毒性分级≥3级时立即暂停ICIs，安排住院救治与激素替代。待症状缓解、毒性降至2级及以下，再综合评估是否重启免疫治疗。6.2甲状腺功能亢进与甲状腺炎的处理无症状甲亢仅临床观察，无需用药，正常执行ICIs方案。有症状甲亢：患者出现心动过速、心慌、多汗等交感兴奋表现，优先使用β受体阻滞剂对症处理，不常规使用大剂量糖皮质激素。每2周评估症状并复查甲功，动态调整药物剂量。重度甲亢需推迟ICIs给药，采用标准化抗甲亢方案治疗。若病情进展至甲减阶段，无论TSH是否升高，只要FT3、FT4下降，即刻启动甲状腺激素替代治疗。合并Graves’病的患者，严格遵循通用甲亢指南管理。总结ICIs为晚期肿瘤患者带来了新的治疗希望，但免疫相关甲状腺损伤不容忽视，这类并发症多见于老年晚期患者，常表现为短暂甲状腺毒症进展为永久性甲减或甲亢，自身抗体阳性、甲状腺结节、联合放化疗或靶向治疗的患者风险更高，部分患者无明显症状，需依靠动态实验室监测实现早诊，临床应建立全周期筛查、监测、随访制度，推行多学科协作，按毒性分级个体化干预，谨慎把握ICIs停药与重启时机，决策时需兼顾疗效与毒性，做到安全与获益并重。随着ICIs在临床广泛普及，ICIs相关甲状腺损伤的规范化管理，将成为肿瘤患者全程管理的常规内容。持续优化筛查、监测与干预流程，能够有效降低药物不良反应风险，让肿瘤免疫治疗更加安全规范，更好地服务于广大患者。参考文献：[1]FrontiersinImmunology,2025,16:1661545.[2]AnnalsofOncology,2022,33(12):1217-1238.[3]JournalofClinicalOncology,2021,39(36):4073-4126.[4]FrontiersinEndocrinology,2021,12:649863.[5]Thyroid,2023,33(11):1568-1576.[6]EuropeanThyroidJournal,2025,14(1):e240328.[7]BMCEndocrineDisorders,2025,25(1):171.[8]中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组。中华内分泌代谢杂志，2021,37(1):1-16[9]曹灵。中国临床医学，2020