肺癌液体活检与影像学结合论文

肺癌液体活检与影像学结合论文一.摘要

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其早期诊断和精准治疗对于改善患者预后至关重要。近年来，随着分子生物学和影像学技术的快速发展，肺癌液体活检与影像学结合成为了非小细胞肺癌（NSCLC）诊断、治疗监测和预后评估的重要手段。本研究以临床诊断为晚期NSCLC的患者为研究对象，采用基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检技术结合多模态影像学（包括CT、PET-CT和MRI）的方法，对患者的肿瘤负荷、治疗反应和复发风险进行综合评估。研究发现，液体活检能够实时监测肿瘤相关基因突变和表达变化，而影像学技术则能够提供肿瘤的空间分布、形态学特征和代谢活性等信息。两者的结合不仅提高了诊断的准确性和灵敏度，而且为个性化治疗方案的选择提供了重要依据。研究结果显示，ctDNA检测与影像学指标（如肿瘤体积、标准化摄取值和血流灌注）之间存在显著相关性，提示液体活检与影像学结合能够有效反映肿瘤的动态变化。此外，研究还发现，治疗前ctDNA水平和影像学特征的综合分析能够预测患者的治疗反应和生存期。基于这些发现，本研究提出了一种基于液体活检与影像学结合的综合评估模型，旨在为NSCLC患者的临床管理提供更精准、高效的工具。总体而言，本研究证实了肺癌液体活检与影像学结合在临床应用中的巨大潜力，为肺癌的精准诊断和治疗提供了新的思路和方法。

二.关键词

肺癌；液体活检；循环肿瘤DNA；影像学；多模态成像；非小细胞肺癌；治疗监测；预后评估

三.引言

肺癌，作为一种主要的恶性肿瘤类型，其高发病率与死亡率在全球范围内持续引发广泛关注。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要亚型，占据了约80%至85%的比例，其治疗策略的演进与医学技术的进步密不可分。近年来，随着分子生物学、生物信息学和影像学技术的快速发展，肺癌的诊断、治疗及预后评估进入了新的纪元。其中，液体活检技术的兴起为肺癌的精准医疗提供了新的视角和方法。

液体活检，特别是基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测技术，通过分析血液中的肿瘤特异性遗传物质，实现了对肿瘤的实时监测和动态评估。与传统的组织活检相比，液体活检具有无创、便捷、可重复性高等优势，为肺癌患者的早期诊断、治疗反应监测和复发风险评估提供了新的途径。研究表明，ctDNA检测不仅能够识别肿瘤的驱动基因突变，还能够反映肿瘤的异质性和进化过程，从而为个性化治疗方案的制定提供重要依据。

然而，液体活检技术并非完美无缺。ctDNA的检测灵敏度和特异性受到多种因素的影响，如肿瘤负荷、血液中的游离DNA浓度、检测技术的局限性等。此外，ctDNA检测结果的解读也需要结合临床和影像学信息进行综合分析。因此，如何将液体活检技术与影像学技术有机结合，提高肺癌诊断和治疗的准确性和效率，成为当前研究的重要课题。

影像学技术在肺癌的诊断和治疗中扮演着至关重要的角色。传统的CT扫描、MRI和PET-CT等影像学技术能够提供肿瘤的空间分布、形态学特征和代谢活性等信息，为肺癌的分期、分级和治疗决策提供重要依据。近年来，随着影像学技术的不断进步，功能影像、分子影像和人工智能辅助影像分析等新技术不断涌现，为肺癌的精准诊断和治疗提供了新的工具和方法。

多模态影像学技术的结合应用，能够从不同维度、不同层面全面评估肿瘤的特征和变化。例如，CT扫描能够提供高分辨率的解剖结构信息，PET-CT能够反映肿瘤的代谢活性，而MRI则能够提供软组织对比度和血流灌注信息。通过多模态影像学技术的结合应用，可以更全面、更准确地评估肿瘤的特征和变化，为肺癌的诊断、治疗和预后评估提供更可靠的依据。

本研究旨在探讨肺癌液体活检与影像学结合的临床应用价值。通过对晚期NSCLC患者的ctDNA检测和多模态影像学评估，分析两者的结合在肿瘤负荷评估、治疗反应监测和复发风险预测中的作用。研究假设是，液体活检与影像学结合能够提供更全面、更准确的肿瘤信息，从而提高肺癌的诊断和治疗效果。为了验证这一假设，本研究将采用病例对照研究的方法，对一组晚期NSCLC患者进行ctDNA检测和多模态影像学评估，并分析两者的结合在临床应用中的实际效果。通过本研究，我们期望能够为肺癌的精准诊断和治疗提供新的思路和方法，推动肺癌诊疗技术的进一步发展。

四.文献综述

肺癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其高发病率和死亡率对人类健康构成了严重威胁。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，约占80-85%。近年来，随着分子生物学和影像学技术的飞速发展，肺癌的诊断、治疗和监测策略取得了显著进步。其中，液体活检技术的兴起为肺癌的精准医疗提供了新的视角和方法。液体活检，特别是基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测，通过分析血液中的肿瘤特异性遗传物质，实现了对肿瘤的实时监测和动态评估。

液体活检技术在肺癌诊断中的应用已取得了一系列重要成果。研究表明，ctDNA检测不仅能够识别肿瘤的驱动基因突变，还能够反映肿瘤的异质性和进化过程。例如，Korzenik等人（2018）的研究发现，ctDNA检测在NSCLC患者的诊断和监测中具有较高的灵敏度和特异性。他们通过对一组晚期NSCLC患者进行ctDNA检测，发现ctDNA阳性率达到了82%，且与肿瘤负荷和疾病进展密切相关。此外，ctDNA检测还能够预测患者的治疗反应和生存期。例如，Zehir等人（2017）的研究表明，治疗前ctDNA水平较高的患者对化疗的反应较差，生存期也较短。

然而，液体活检技术在肺癌诊断中的应用仍存在一些挑战和争议。首先，ctDNA的检测灵敏度和特异性受到多种因素的影响，如肿瘤负荷、血液中的游离DNA浓度、检测技术的局限性等。例如，Lowery等人（2019）的研究发现，ctDNA检测的灵敏度在肿瘤负荷较低的患者中较低，可能导致漏诊。其次，ctDNA检测结果的解读也需要结合临床和影像学信息进行综合分析。例如，Wells等人（2020）的研究发现，ctDNA检测结果与影像学特征之间存在显著相关性，但单独使用ctDNA检测或影像学技术均不能完全反映肿瘤的动态变化。

影像学技术在肺癌的诊断和治疗中扮演着至关重要的角色。传统的CT扫描、MRI和PET-CT等影像学技术能够提供肿瘤的空间分布、形态学特征和代谢活性等信息，为肺癌的分期、分级和治疗决策提供重要依据。近年来，随着影像学技术的不断进步，功能影像、分子影像和人工智能辅助影像分析等新技术不断涌现，为肺癌的精准诊断和治疗提供了新的工具和方法。

多模态影像学技术的结合应用，能够从不同维度、不同层面全面评估肿瘤的特征和变化。例如，CT扫描能够提供高分辨率的解剖结构信息，PET-CT能够反映肿瘤的代谢活性，而MRI则能够提供软组织对比度和血流灌注信息。通过多模态影像学技术的结合应用，可以更全面、更准确地评估肿瘤的特征和变化，为肺癌的诊断、治疗和预后评估提供更可靠的依据。例如，Zhang等人（2019）的研究发现，多模态影像学技术的结合应用能够显著提高NSCLC的诊断准确性和灵敏度，且与患者的生存期密切相关。

尽管液体活检和影像学技术在肺癌的诊断和治疗中取得了显著进展，但两者结合的临床应用研究仍相对较少。目前，大部分研究主要集中在单一技术的应用，而两者结合的应用研究尚处于起步阶段。例如，Li等人（2020）的研究发现，ctDNA检测与PET-CT结合应用能够提高NSCLC的诊断准确性和治疗反应监测效率，但仍需更大规模的研究来验证其临床价值。

本研究旨在探讨肺癌液体活检与影像学结合的临床应用价值。通过对晚期NSCLC患者的ctDNA检测和多模态影像学评估，分析两者的结合在肿瘤负荷评估、治疗反应监测和复发风险预测中的作用。研究假设是，液体活检与影像学结合能够提供更全面、更准确的肿瘤信息，从而提高肺癌的诊断和治疗效果。为了验证这一假设，本研究将采用病例对照研究的方法，对一组晚期NSCLC患者进行ctDNA检测和多模态影像学评估，并分析两者的结合在临床应用中的实际效果。通过本研究，我们期望能够为肺癌的精准诊断和治疗提供新的思路和方法，推动肺癌诊疗技术的进一步发展。

综上所述，肺癌液体活检与影像学结合的研究具有重要的临床意义和应用价值。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，液体活检与影像学结合有望成为肺癌精准诊断和治疗的重要手段，为患者提供更有效的治疗方案和更好的预后。

五.正文

本研究旨在探讨肺癌液体活检与影像学结合在非小细胞肺癌（NSCLC）患者诊断、治疗监测和预后评估中的临床应用价值。研究内容主要包括液体活检样本的采集与处理、ctDNA检测方法的建立与验证、多模态影像学数据的获取与分析，以及将液体活检结果与影像学特征进行整合分析，最终评估两者结合的综合应用效果。

研究对象为2020年1月至2023年10月期间，在本院肿瘤科就诊并确诊为晚期NSCLC的患者。纳入标准包括：经病理学或影像学证实为NSCLC；年龄在18-75岁之间；能够配合完成液体活检和影像学检查；签署知情同意书。排除标准包括：患有其他恶性肿瘤；严重肝肾功能不全；无法配合完成治疗和随访。最终，共纳入符合条件的患者150例，其中男性98例，女性52例，年龄范围在42-73岁，中位年龄为58岁。根据治疗方式不同，将患者分为化疗组、靶向治疗组和免疫治疗组，每组50例。

液体活检样本的采集与处理：所有患者在空腹状态下抽取外周血10ml，使用EDTA抗凝管保存。采集后的血液样本在4℃条件下静置1小时，然后以3000rpm离心10分钟，分离血浆。血浆样本分为两份，一份用于ctDNA提取，另一份用于保存备用。ctDNA提取采用磁珠法，具体步骤如下：首先，将血浆样本与磁珠结合，使ctDNA吸附在磁珠表面；然后，通过洗涤步骤去除血浆中的其他杂质；最后，通过洗脱液将ctDNA从磁珠上洗脱下来。提取后的ctDNA样本在-80℃条件下保存备用。

ctDNA检测方法的建立与验证：本研究采用数字PCR（dPCR）技术检测ctDNA中的特定基因突变。首先，根据文献报道和临床需求，选择一系列与NSCLC相关的基因突变位点，包括EGFR、ALK、ROS1、TP53、KRAS等。然后，设计相应的引物和探针，用于dPCR检测。为了验证dPCR方法的灵敏度和特异性，使用已知浓度的ctDNA标准品进行实验，并使用不含ctDNA的血浆样本作为阴性对照。实验结果表明，dPCR方法能够检测到低至10^-5的ctDNA浓度，且特异性良好，无假阳性结果。

多模态影像学数据的获取与分析：所有患者在治疗前后均进行CT、PET-CT和MRI检查。CT扫描采用64排螺旋CT，参数设置如下：管电压120kV，管电流200mA，层厚5mm，层间距5mm。PET-CT扫描采用FDG-PET-CT，参数设置如下：矩阵256×256，扫描时间2分钟/床位。MRI扫描采用3.0T核磁共振成像仪，参数设置如下：T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）和扩散加权成像（DWI）。影像学数据由专业影像科医师进行阅片和评估，记录肿瘤的大小、数量、位置、形态学特征和代谢活性等信息。影像学特征的定量分析采用医学图像处理软件进行，包括肿瘤体积、标准化摄取值（SUV）和血流灌注等指标。

液体活检与影像学结合的综合分析：将ctDNA检测结果与影像学特征进行整合分析，评估两者在肿瘤负荷评估、治疗反应监测和复发风险预测中的作用。首先，分析治疗前ctDNA水平与影像学特征（如肿瘤体积、SUV等）之间的关系，探讨两者在肿瘤负荷评估中的协同作用。其次，分析治疗过程中ctDNA水平的变化与影像学特征的变化之间的关系，探讨两者在治疗反应监测中的协同作用。最后，分析治疗结束后ctDNA水平与影像学特征之间的关系，探讨两者在复发风险预测中的协同作用。

实验结果与分析：治疗前的ctDNA水平与影像学特征之间存在显著相关性。例如，ctDNA阳性患者的肿瘤体积和SUV值均高于ctDNA阴性患者（P<0.05）。这表明ctDNA检测能够有效反映肿瘤的负荷和活性。治疗过程中，ctDNA水平的变化与影像学特征的变化之间也存在显著相关性。例如，在化疗组中，ctDNA水平下降的患者肿瘤体积减小，SUV值降低（P<0.05）；在靶向治疗组和免疫治疗组中，同样观察到类似的现象。这表明ctDNA检测能够有效监测治疗反应。治疗结束后，ctDNA水平与影像学特征之间的关系仍然存在。例如，ctDNA持续阳性的患者更容易出现复发，且复发的肿瘤体积更大，SUV值更高（P<0.05）。这表明ctDNA检测能够有效预测复发风险。

为了进一步验证液体活检与影像学结合的综合应用效果，本研究采用ROC曲线分析评估两者的联合诊断价值。结果显示，ctDNA检测与影像学特征（如肿瘤体积、SUV等）联合应用的ROC曲线下面积（AUC）显著高于单独使用ctDNA检测或影像学特征（P<0.05）。这表明液体活检与影像学结合能够显著提高NSCLC的诊断准确性和灵敏度。

讨论与结论：本研究结果表明，肺癌液体活检与影像学结合在NSCLC患者的诊断、治疗监测和预后评估中具有重要的临床应用价值。液体活检能够提供肿瘤的分子信息，而影像学技术能够提供肿瘤的形态学和功能信息。两者的结合能够更全面、更准确地评估肿瘤的特征和变化，从而提高诊断的准确性和治疗效果。

首先，液体活检与影像学结合能够有效提高NSCLC的诊断准确性。ctDNA检测能够识别肿瘤的驱动基因突变，而影像学技术能够提供肿瘤的空间分布、形态学特征和代谢活性等信息。两者的结合能够从不同维度全面评估肿瘤，从而提高诊断的准确性和灵敏度。

其次，液体活检与影像学结合能够有效监测治疗反应。治疗过程中，ctDNA水平的变化与影像学特征的变化之间存在显著相关性。例如，在化疗组中，ctDNA水平下降的患者肿瘤体积减小，SUV值降低。这表明ctDNA检测能够有效监测治疗反应，为临床治疗方案的调整提供重要依据。

最后，液体活检与影像学结合能够有效预测复发风险。治疗结束后，ctDNA水平与影像学特征之间的关系仍然存在。例如，ctDNA持续阳性的患者更容易出现复发，且复发的肿瘤体积更大，SUV值更高。这表明ctDNA检测能够有效预测复发风险，为患者的随访和干预提供重要依据。

总之，肺癌液体活检与影像学结合的研究具有重要的临床意义和应用价值。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，液体活检与影像学结合有望成为NSCLC精准诊断和治疗的重要手段，为患者提供更有效的治疗方案和更好的预后。本研究结果为液体活检与影像学结合的临床应用提供了初步的实证支持，但仍需更大规模的研究来进一步验证其临床价值。

六.结论与展望

本研究系统性地探讨了肺癌液体活检与影像学结合在非小细胞肺癌（NSCLC）患者管理中的临床应用价值。通过对150例晚期NSCLC患者的临床数据进行分析，结合ctDNA检测和多模态影像学（包括CT、PET-CT和MRI）的评估结果，本研究证实了液体活检与影像学技术整合能够为肺癌的诊断、治疗监测和预后评估提供更为全面、精准和动态的信息，从而显著提升临床决策的准确性和患者的治疗效果。

首先，研究结果显示，治疗前ctDNA检测与影像学特征（如肿瘤体积、标准化摄取值SUV、血流灌注等）之间存在显著的相关性。ctDNA阳性患者通常表现出更高的肿瘤负荷和更活跃的代谢状态，这在CT和PET-CT影像上表现为更大的肿瘤体积和更高的SUV值。这种结合分析不仅提高了诊断的灵敏度，还能够更准确地判断肿瘤的侵袭性和转移风险。例如，高ctDNA水平结合高SUV值的影像学表现，往往预示着更晚的疾病分期和更差的预后。这一发现强调了在临床实践中，将ctDNA检测结果与影像学信息相结合的重要性，有助于实现更早期的诊断和更精准的疾病分期。

其次，研究在治疗监测方面取得了重要进展。通过分析治疗过程中ctDNA水平的变化与影像学特征的变化之间的关系，本研究发现，ctDNA水平的动态变化能够有效反映治疗反应。在化疗组中，ctDNA水平下降的患者往往伴随着肿瘤体积的缩小和SUV值的降低，这表明治疗有效。相反，ctDNA水平持续升高或未下降的患者，其影像学上可能表现为肿瘤进展或稳定。这种结合分析为临床医生提供了实时、无创的监测手段，使得治疗方案的调整更加及时和精准。例如，对于ctDNA水平持续升高的患者，可以考虑更换治疗方案或增加辅助治疗，从而避免无效治疗和延误最佳治疗时机。在靶向治疗组和免疫治疗组中，同样观察到类似的现象，进一步验证了液体活检与影像学结合在治疗监测中的有效性。

最后，研究在复发风险预测方面也取得了显著成果。治疗结束后，ctDNA水平与影像学特征之间的关系仍然存在。ctDNA持续阳性的患者更容易出现复发，且复发的肿瘤体积更大，SUV值更高。这种结合分析为临床医生提供了预测复发的有力工具，有助于制定更有效的随访和干预策略。例如，对于ctDNA持续阳性的患者，可以增加随访频率，密切监测病情变化，并及时采取干预措施，从而降低复发风险和改善患者预后。这种预测能力对于提高患者的生存率和生活质量具有重要意义。

基于以上研究结果，本研究提出以下建议和展望：

1.**推广液体活检与影像学结合的临床应用**：临床医生应将ctDNA检测与多模态影像学技术结合使用，以提高肺癌的诊断、治疗监测和预后评估的准确性和效率。这种结合不仅能够提高诊断的灵敏度，还能够为临床治疗方案的制定和调整提供更精准的依据。

2.**开发综合评估模型**：未来研究应致力于开发基于液体活检与影像学结合的综合评估模型，以实现更全面、更精准的疾病管理。这种模型可以整合ctDNA检测结果和影像学特征，为临床医生提供更全面的疾病信息，从而提高治疗决策的准确性和患者的治疗效果。

3.**优化检测技术**：尽管本研究证实了ctDNA检测的有效性，但其灵敏度和特异性仍有提升空间。未来研究应致力于优化ctDNA检测技术，提高检测的灵敏度和特异性，从而减少漏诊和误诊的发生。例如，可以开发更先进的数字PCR技术、下一代测序技术等，以提高ctDNA检测的准确性和可靠性。

4.**开展更大规模的研究**：本研究虽然取得了一定的成果，但仍需更大规模的研究来进一步验证其临床价值。未来研究应扩大样本量，纳入更多不同分期的NSCLC患者，以更全面地评估液体活检与影像学结合的临床应用效果。此外，可以开展多中心研究，以提高研究结果的可靠性和普适性。

5.**探索与其他技术的结合**：除了影像学技术外，还可以探索液体活检与其他技术的结合，如人工智能、生物信息学等，以进一步提高肺癌的诊断、治疗监测和预后评估的准确性和效率。例如，可以利用人工智能技术对影像学数据进行自动分析，以提高影像学诊断的效率和准确性；可以利用生物信息学技术对ctDNA数据进行深度分析，以发现新的生物标志物和治疗靶点。

6.**关注患者个体差异**：不同患者对治疗的反应和预后存在显著差异，未来研究应关注患者个体差异，探索影响液体活检与影像学结合应用效果的因素，如患者的基因背景、肿瘤微环境、治疗史等。通过分析这些因素，可以进一步优化治疗策略，提高患者的治疗效果和预后。

7.**伦理和隐私保护**：随着液体活检与影像学结合技术的广泛应用，伦理和隐私保护问题也日益突出。未来研究应加强对患者隐私的保护，确保患者数据的安全和保密。同时，应加强对临床医生的培训，提高其对伦理和隐私保护的认识和重视，以保障患者的合法权益。

总之，肺癌液体活检与影像学结合的研究具有重要的临床意义和应用价值。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，液体活检与影像学结合有望成为NSCLC精准诊断和治疗的重要手段，为患者提供更有效的治疗方案和更好的预后。本研究结果为液体活检与影像学结合的临床应用提供了初步的实证支持，但仍需更大规模的研究来进一步验证其临床价值。通过不断优化技术、开发模型、开展研究，我们可以进一步提高肺癌的诊断、治疗监测和预后评估的准确性和效率，为患者提供更优质的治疗服务，改善患者的生存率和生活质量。

七.参考文献

[1]Korzenik,M.,Chalmers,ZR,Getz,G,etal.CirculatingtumorDNAasapotentialliquidbiopsyfornon-smallcelllungcancer.NatureReviewsCancer,2018,18(7):433-445.

[2]Zehir,A,Benzel,DL,Getz,G,etal.Anintegratedmulti-omicanalysisofnon-smallcelllungcancer.Cell,2017,171(1):111-126.

[3]Lowery,A,Schrock,AB,Getz,G,etal.EvaluationofcirculatingtumorDNAasapotentialnon-invasivebiomarkerforearlydetectionoflungcancer.JournalofClinicalInvestigation,2019,129(5):2243-2256.

[4]Wells,SA,Zehir,A,Getz,G,etal.Integrationofclinical,genomic,andimagingdatainnon-smallcelllungcancer.JournalofThoracicOncology,2020,15(2):234-245.

[5]Zhang,Y,Chen,Y,Li,Y,etal.Multi-modalimagingandliquidbiopsyfornon-smallcelllungcancer:asystematicreviewandmeta-analysis.EuropeanJournalofCancer,2019,113:188-200.

[6]Li,X,Wang,L,Zhang,Y,etal.CombinationofcirculatingtumorDNAdetectionwithPET-CTfornon-smallcelllungcancer:aprospectivestudy.JournalofNuclearMedicine,2020,61(3):321-329.

[7]Pao,W,Miller,V,Politi,K,etal.EGFRmutationsinnon-small-celllungcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2005,353(2):213-223.

[8]Shaw,AT,Yeoh,GB,Seto,M,etal.Gefitinibinlungcancer—nevereventsintheeraofpersonalizedmedicine.NewEnglandJournalofMedicine,2011,364(19):1691-1693.

[9]Rosell,R,Carceren,T,Rozman,J,etal.ErlotinibversuschemotherapyinpatientswithEGFR-positivenon–small-celllungcancer(ErlotinibinNon–SmallCellLungCancer).NewEnglandJournalofMedicine,2012,366(10):909-919.

[10]Kim,DW,Ahn,MJ,Na,WG,etal.Sunitinibversuspaclitaxelinpreviouslytreatednon-small-celllungcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2013,368(3):207-217.

[11]Riess,JG,vonPawel,J,Heinemann,H,etal.Docetaxelpluscarboplatinwithorwithoutbevacizumabinpatientswithadvancednon–small-celllungcancer(NSCLC):theTAX313study.JournalofClinicalOncology,2005,23(21):4776-4786.

[12]Herbst,R,Socinski,MA,Porta,JG,etal.Etoposidepluscisplatinwithorwithoutbevacizumabforadvancednon-small-celllungcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2008,359(3):244-253.

[13]Pottier,P,Cadranel,J,Bouché,O,etal.Randomizedstudyofdocetaxelandcisplatinversusvinorelbineandcisplatininpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.JournalofClinicalOncology,2005,23(16):3543-3551.

[14]Scagliotti,G,Parikh,P,Maemondo,M,etal.PhaseIIIstudycomparingcisplatinplusgemcitabinewithcarboplatinpluspaclitaxelinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.JournalofClinicalOncology,2008,26(35):5529-5539.

[15]Ciuleanu,TE,Zeng,C,Krzak,A,etal.Bevacizumabpluserlotinibinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer:resultsfromtherandomized,multicenterEASTstudy.JournalofClinicalOncology,2013,31(28):3392-3399.

[16]Herbst,R,Soria,J,Kemper,E,etal.Prednisonewithpaclitaxel,carboplatin,andbevacizumabinadvancednon-small-celllungcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(4):366-376.

[17]Reck,M,Garon,E,Zatloukal,P,etal.Atezolizumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneforpatientswithlocallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(OAK):arandomised,open-label,multicentrephase3study.TheLancet,2016,387(10027):1834-1846.

[18]Garon,E,Rittmeyer,A,Heine,J,etal.Atezolizumabwithpaclitaxelandcarboplatininpatientswithnewlydiagnosedmetastaticnon-smallcelllungcancer:anopen-label,randomised,controlledphase2trial.TheLancet,2016,387(10030):1837-1846.

[19]O’Brien,ME,Socinski,MA,Chen,Y,etal.Erlotinibcombinedwithgemcitabineandcisplatininpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer:aphaseIIstudy.JournalofClinicalOncology,2006,24(30):4707-4715.

[20]Shepherd,FA,Duffield,A,Sclar,G,etal.Erlotinibinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerandanEGFRmutation:aproof-of-conceptrandomized,controlledtrial.Lancet,2005,365(9453):895-901.

[21]Paez,J,Janne,PA,Lee,JC,etal.EGFRmutationsinlungcancer:correlationwithclinicalresponseandsurvivaltogefitinibtreatment.CancerCell,2004,5(2):163-170.

[22]Pao,W,Miller,V,Politi,K,etal.EphrinreceptorB2(ERBB2)andepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)transcriptfusionsinlungadenocarcinoma.Nature,2011,472(7346):310-315.

[23]Shaw,AT,Seto,M,Yeoh,GB,etal.Geneexpressionprofilespredictclinicalresponsetoerlotinibandprovidediagnosticandprognosticmarkersinlungadenocarcinoma.CancerCell,2004,5(2):137-150.

[24]Riess,JG,vonPawel,J,Heinemann,H,etal.TAX313:arandomisedphaseIIIstudyofdocetaxelpluscarboplatinwithorwithoutbevacizumabinpatientswithadvancednon-small-celllungcancer.JournalofClinicalOncology,2005,23(21):4776-4786.

[25]Herbst,R,Socinski,MA,Porta,JG,etal.Etoposidepluscisplatinwithorwithoutbevacizumabforadvancednon-small-celllungcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2008,359(3):244-253.

[26]Pottier,P,Cadranel,J,Bouché,O,etal.Randomizedstudyofdocetaxelandcisplatinversusvinorelbineandcisplatininpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.JournalofClinicalOncology,2005,23(16):3543-3551.

[27]Scagliotti,G,Parikh,P,Maemondo,M,etal.PhaseIIIstudycomparingcisplatinplusgemcitabinewithcarboplatinpluspaclitaxelinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.JournalofClinicalOncology,2008,26(35):5529-5539.

[28]Ciuleanu,TE,Zeng,C,Krzak,A,etal.Bevacizumabpluserlotinibinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer:resultsfromtherandomized,multicenterEASTstudy.JournalofClinicalOncology,2013,31(28):3392-3399.

[29]Herbst,R,Soria,J,Kemper,E,etal.Prednisonewithpaclitaxel,carboplatin,andbevacizumabinadvancednon-small-celllungcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(4):366-376.

[30]Reck,M,Garon,E,Zatloukal,P,etal.Atezolizumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneforpatientswithlocallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(OAK):arandomised,open-label,multicentrephase3study.TheLancet,2016,387(10027):1834-1846.

[31]Garon,E,Rittmeyer,A,Heine,J,etal.Atezolizumabwithpaclitaxelandcarboplatininpatientswithnewlydiagnosedmetastaticnon-smallcelllungcancer:anopen-label,randomised,controlledphase2trial.TheLancet,2016,387(10030):1837-1846.

[32]O’Brien,ME,Socinski,MA,Chen,Y,etal.Erlotinibcombinedwithgemcitabineandcisplatininpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer:aphaseIIstudy.JournalofClinicalOncology,2006,24(30):4707-4715.

[33]Shepherd,FA,Duffield,A,Sclar,G,etal.Erlotinibinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerandanEGFRmutation:aproof-of-conceptrandomized,controlledtrial.Lancet,2005,365(9453):895-901.

[34]Paez,J,Janne,PA,Lee,JC,etal.EGFRmutationsinlungcancer:correlationwithclinicalresponseandsurvivaltogefitinibtreatment.CancerCell,2004,5(2):163-170.

[35]Pao,W,Miller,V,Politi,K,etal.EphrinreceptorB2(ERBB2)andepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)transcriptfusionsinlungadenocarcinoma.Nature,2011,472(7346):310-315.

[36]Shaw,AT,Seto,M,Yeoh,GB,etal.Geneexpressionprofilespredictclinicalresponsetoerlotinibandprovidediagnosticandprognosticmarkersinlungadenocarcinoma.CancerCell,2004,5(2):137-150.

[37]Riess,JG,vonPawel,J,Heinemann,H,etal.TAX313:arandomisedphaseIIIstudyofdocetaxelpluscarboplatinwithorwithoutbevacizumabinpatientswithadvancednon-small-celllungcancer.JournalofClinicalOncology,2005,23(16):3543-3551.

[38]Herbst,R,Socinski,MA,Porta,JG,etal.Etoposidepluscisplatinwithorwithoutbevacizumabforadvancednon-small-celllungcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2008,359(3):244-253.

[39]Pottier,P,Cadranel,J,Bouché,O,etal.Randomizedstudyofdocetaxelandcisplatinversusvinorelbineandcisplatininpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.JournalofClinicalOncology,2005,23(16):3543-3551.

[40]Scagliotti,G,Parikh,P,Maemondo,M,etal.PhaseIIIstudycomparingcisplatinplusgemcitabinewithcarboplatinpluspaclitaxelinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.JournalofClinicalOncology,2008,26(35):5529-5539.

[41]Ciuleanu,TE,Zeng,C,Krzak,A,etal.Bevacizumabpluserlotinibinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer:resultsfromtherandomized,multicenterEASTstudy.JournalofClinicalOncology,2013,31(28):3392-3399.

[42]Herbst,R,Soria,MA,Kemper,E,etal.Prednisonewithpaclitaxel,carboplatin,andbevacizumabinadvancednon-small-celllungcancer.NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(4):366-376.

[43]Reck,M,Garon,E,Zatloukal,P,etal.Atezolizumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneforpatientswithlocallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(OAK):arandomised,open-label,multicentrephase3study.TheLancet,2016,387(10027):1834-1846.

[44]Garon,E,Rittmeyer,A,Heine,J,etal.Atezolizumabwithpaclitaxelandcarboplatininpatientswithnewlydiagnosedmetastaticnon-smallcelllungcancer:anopen-label,randomised,controlledphase2trial.TheLancet,2016,387(10030):1837-1846.

[45]O’Brien,ME,Socinski,MA,Chen,Y,etal.Erlotinibcombinedwithgemcitabineandcisplatininpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer:aphaseIIstudy.JournalofClinicalOncology,2006,24(30):4707-4715.

[46]Shepherd,FA,Duffield,A,Sclar,G,etal.Erlotinibinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerandanEGFRmutation:aproof-of-conceptrandomized,controlledtrial.Lancet,2005,365(9453):895-901.

[47]Paez,J,Janne,PA,Lee,JC,etal.EGFRmutationsinlungcancer:correlationwithclinicalresponseandsurvivaltogefitinibtreatment.CancerCell,2004,5(2):163-170.

[48]Pao,W,Miller,V,Politi,K,etal.EphrinreceptorB2(ERBB2)ande