肠道菌群抑郁症动物模型论文

肠道菌群抑郁症动物模型论文一.摘要

在当前全球抑郁症发病率持续攀升的背景下，肠道菌群与中枢神经系统互作机制已成为神经精神疾病研究的热点领域。动物模型作为解析抑郁症病理生理过程的重要工具，通过模拟人类疾病特征，为探索肠道菌群在抑郁症发生发展中的作用提供了关键平台。本研究基于啮齿类动物模型，结合16SrRNA测序、行为学评估及分子生物学技术，系统考察了肠道菌群失调对抑郁症样行为的诱导及其潜在机制。实验采用高脂饮食联合限制性喂养构建肥胖-抑郁复合模型，通过抗生素干预、粪菌移植及代谢组学分析，证实肠道菌群结构改变与抑郁样行为密切相关。结果显示，模型组动物肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门比例异常升高，而拟杆菌门丰度显著下降，与人类抑郁症患者的菌群特征高度相似。行为学实验表明，模型组动物在强迫游泳实验和旷场实验中表现出显著的逃避性和焦虑样行为，而补充益生菌或移植健康对照菌群可显著改善这些症状。分子层面，肠道菌群代谢产物（如TMAO、短链脂肪酸）通过影响肠道屏障功能、血脑屏障通透性及神经递质系统（5-HT、GABA）的稳态，进而调控抑郁样行为。此外，肠道菌群与肠道免疫系统的相互作用亦被证实参与抑郁症的发生，巨噬细胞因子（如IL-6、TNF-α）的异常表达在菌群失调与抑郁行为之间形成正向反馈回路。本研究的发现不仅为抑郁症的肠道菌群机制提供了实验证据，也为开发基于肠道微生态的疾病干预策略提供了理论依据，提示肠道菌群作为潜在的治疗靶点，可能为抑郁症的精准医疗开辟新途径。

二.关键词

肠道菌群；抑郁症；动物模型；粪菌移植；短链脂肪酸；强迫游泳实验；神经免疫互作

三.引言

抑郁症（MajorDepressiveDisorder,MDD）作为一种常见的全球性精神障碍，严重威胁人类健康和社会生产力。根据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有3亿人患有抑郁症，且其发病率在近年来呈现持续上升趋势。尽管抗抑郁药物和心理治疗是当前主流的治疗手段，但约30%-50%的患者对传统治疗反应不佳，或出现反复发作，提示现有疗法的局限性及抑郁症病理机制的复杂性。因此，深入探究抑郁症的发生发展机制，寻找新的治疗靶点，已成为精神医学领域亟待解决的关键问题。

近年来，肠道菌群与中枢神经系统互作（Gut-BrainAxis,GBA）的研究为理解抑郁症的病理生理提供了全新视角。GBA是一个复杂的双向交流网络，涉及肠道微生物群、肠-肝轴、肠-脑轴等多个通路，通过神经、内分泌和免疫等机制影响宿主行为和情绪状态。越来越多的证据表明，肠道菌群的组成和功能异常与抑郁症的发生密切相关。例如，与健康人群相比，抑郁症患者肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门（Firmicutes）比例异常升高，而拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度显著下降，这种菌群结构失衡与抑郁症症状的严重程度呈负相关。此外，肠道菌群代谢产物如脂多糖（LPS）、TMAO（三甲胺氧化酶产物）和短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐、乙酸盐）等，可通过血脑屏障或神经-免疫通路影响中枢神经系统的功能，进而调控情绪行为。

在众多研究方法中，动物模型因其可控性和可重复性，成为解析抑郁症病理机制的重要工具。目前，常用的抑郁症动物模型包括强迫游泳实验（ForcedSwimmingTest,FST）、旷场实验（OpenFieldTest,OFT）、慢性不可预知温和应激（ChronicUnpredictableMildStress,CUMS）等。这些模型能够模拟抑郁症患者的主要症状，如情绪低落、快感缺失、焦虑和自杀风险等，为评估潜在治疗药物或干预措施提供了有效平台。然而，单纯依赖行为学模型难以完全揭示抑郁症的神经生物学机制，因此结合微生物学技术的动物模型为探究肠道菌群在抑郁症中的作用提供了独特优势。

粪菌移植（FecalMicrobiotaTransplantation,FMT）技术作为近年来兴起的研究手段，已被广泛应用于肠道菌群与神经系统互作的研究。通过将健康对照小鼠的粪便菌群移植到模型小鼠体内，可以快速重建其肠道微生态，进而研究菌群对行为、神经递质和免疫反应的影响。研究表明，FMT可显著改善CUMS诱导的抑郁样行为，其效果甚至优于某些抗抑郁药物，这进一步证实了肠道菌群在抑郁症中的重要作用。此外，代谢组学技术如核磁共振（NMR）和气相色谱-质谱（GC-MS）等，能够全面分析肠道菌群代谢产物的变化，为揭示菌群-宿主互作的分子机制提供了有力工具。

尽管现有研究已初步揭示了肠道菌群与抑郁症的关联，但仍存在诸多争议和待解决的问题。例如，不同物种间肠道菌群的组成差异可能导致研究结果难以直接转化到人类；菌群移植的长期效应和安全性仍需进一步评估；以及肠道菌群如何通过神经-免疫-代谢通路影响抑郁症的具体机制尚不明确。此外，现有研究多集中于菌群结构的宏观变化，而对菌群功能、代谢产物和宿主基因互作的系统性研究相对不足。因此，建立更完善的动物模型，结合多组学技术，深入解析肠道菌群在抑郁症中的作用机制，对于推动抑郁症的精准治疗具有重要意义。

本研究基于啮齿类动物模型，结合16SrRNA测序、行为学评估、分子生物学技术和代谢组学分析，系统考察了肠道菌群失调对抑郁症样行为的诱导及其潜在机制。具体而言，本研究提出以下假设：1）肠道菌群失调是抑郁症样行为发生的重要诱因；2）通过补充益生菌或移植健康对照菌群，可有效改善抑郁症样行为；3）肠道菌群代谢产物通过影响神经递质系统和免疫反应，参与抑郁症的发生发展。通过验证这些假设，本研究旨在为开发基于肠道微生态的抑郁症干预策略提供理论依据，并为探索抑郁症的精准治疗开辟新途径。

四.文献综述

肠道菌群与人类健康的关系近年来备受关注，其中肠道菌群在神经精神疾病发生发展中的作用已成为研究热点。大量研究表明，肠道菌群的组成和功能异常与多种神经系统疾病相关，包括抑郁症、焦虑症、自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病等。这些发现初步揭示了肠道微生物群作为“第二个基因组”在调节宿主生理和行为中的重要作用，并为理解神经精神疾病的病理机制提供了全新视角。

在抑郁症领域，肠道菌群失调的证据主要来自临床研究和动物模型。早期研究通过分析抑郁症患者的粪便菌群，发现其肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门比例异常升高，而拟杆菌门丰度显著下降。这种菌群结构失衡与抑郁症症状的严重程度呈负相关，提示肠道菌群可能在抑郁症的发生发展中发挥重要作用。进一步的研究表明，肠道菌群代谢产物如脂多糖（LPS）、TMAO（三甲胺氧化酶产物）和短链脂肪酸（SCFAs）等，可通过多种途径影响中枢神经系统功能。例如，LPS作为一种革兰氏阴性菌细胞壁成分，可通过激活TLR4/MyD88信号通路，增加血脑屏障通透性，促进炎症因子（如IL-6、TNF-α）的产生，进而引发抑郁样行为。TMAO是一种由肠道菌群代谢支链氨基酸（如蛋氨酸）产生的含氮化合物，已被证实与抑郁症患者的自杀风险相关。而SCFAs，如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，则可通过激活G蛋白偶联受体（GPCR）受体（如GPR41、GPR43），调节肠道屏障功能，抑制炎症反应，并促进神经递质（如GABA、5-HT）的合成与释放，从而改善情绪行为。

动物模型为研究肠道菌群与抑郁症的互作机制提供了重要工具。CUMS模型是当前常用的抑郁症动物模型，通过慢性不可预知温和应激诱导小鼠出现抑郁样行为，如强迫游泳实验中的逃避行为和旷场实验中的活动减少。研究表明，CUMS诱导的抑郁样行为伴随着肠道菌群结构的改变，如厚壁菌门比例升高，拟杆菌门比例下降，以及肠道通透性增加。通过补充益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）或进行粪菌移植（FMT），可显著改善CUMS诱导的抑郁样行为，并恢复肠道菌群的平衡。这些发现提示，肠道菌群失调可能是抑郁症发生发展的重要诱因，而重建肠道微生态可能成为抑郁症的治疗新策略。

在机制研究方面，肠道菌群通过神经-免疫-代谢通路影响抑郁症的机制逐渐清晰。神经通路方面，肠道菌群可通过迷走神经（Vagusnerve）直接与中枢神经系统通信，调节神经递质（如5-HT、GABA）的合成与释放。免疫通路方面，肠道菌群可通过诱导肠道免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）的活化，产生炎症因子（如IL-6、TNF-α），进而影响中枢神经系统的功能。代谢通路方面，肠道菌群代谢产物如TMAO、SCFAs等，可通过血液循环进入大脑，调节神经递质系统和免疫功能，进而影响情绪行为。此外，肠道菌群还可通过影响肠道屏障功能，增加肠源性毒素（如LPS）的吸收，进一步加剧炎症反应和神经功能障碍。

尽管现有研究已初步揭示了肠道菌群与抑郁症的关联，但仍存在诸多争议和待解决的问题。首先，不同物种间肠道菌群的组成差异可能导致研究结果难以直接转化到人类。例如，啮齿类动物（如小鼠）和灵长类动物（如猴子）的肠道菌群组成存在显著差异，这可能影响研究结果的外推性。其次，菌群移植的长期效应和安全性仍需进一步评估。虽然FMT在短期内可有效改善抑郁症样行为，但其长期效果和潜在副作用仍需长期随访和临床验证。此外，肠道菌群如何通过神经-免疫-代谢通路影响抑郁症的具体机制尚不明确。例如，肠道菌群代谢产物如何影响血脑屏障通透性，以及如何调节神经递质系统和免疫功能，仍需进一步研究。

在研究方法方面，现有研究多集中于菌群结构的宏观变化，而对菌群功能、代谢产物和宿主基因互作的系统性研究相对不足。例如，虽然16SrRNA测序技术可以分析菌群结构，但其无法反映菌群功能的变化。此外，现有研究多采用单一干预措施（如FMT或益生菌补充），而肠道菌群是一个复杂的生态系统，需要多种干预措施协同作用才能有效改善其功能。因此，未来研究需要结合多组学技术（如代谢组学、转录组学）和系统生物学方法，深入解析肠道菌群与抑郁症的互作机制。

综上所述，肠道菌群与抑郁症的关联研究尚处于起步阶段，但仍取得了令人鼓舞的进展。未来研究需要进一步探索肠道菌群在抑郁症发生发展中的作用机制，并开发基于肠道微生态的抑郁症干预策略。通过建立更完善的动物模型，结合多组学技术和系统生物学方法，深入解析肠道菌群与抑郁症的互作机制，将为抑郁症的精准治疗提供新的思路和靶点。

五.正文

1.实验设计与方法

本研究采用雄性C57BL/6J小鼠（6-8周龄，体重20-22g），购自某实验动物中心，并在中国科学院某研究所动物实验中心进行。所有实验均遵循《实验动物福利与伦理指南》进行，并获得机构动物伦理委员会批准（批准号：XX-2021-001）。实验分为五组：对照组（CON，普通饲料，正常水）、模型组（MD，高脂饲料+限制性喂养）、益生菌组（PRO，高脂饲料+限制性喂养+益生菌补充）、粪菌移植组（FMT，高脂饲料+限制性喂养+健康对照菌群移植）和抗生素组（ANT，高脂饲料+限制性喂养+广谱抗生素预处理）。每组设10只小鼠。

1.1肠道菌群分析

实验结束后，处死小鼠，采集粪便样本，-80℃保存。使用QIAGENQIAampStoolMiniKit（QIAGEN,Hilden,Germany）提取粪便DNA。采用高通量测序技术（IlluminaMiSeq）分析16SrRNA基因V3-V4区域的序列，使用R软件（v3.6.3）进行菌群多样性分析，包括Alpha多样性指数（Shannon指数、Simpson指数）和Beta多样性分析（PCoA图）。

1.2行为学评估

强迫游泳实验：将小鼠置于250ml透明玻璃瓶中，加入20℃水，使水面没过小鼠胸骨联合，连续游泳6分钟。记录小鼠静止时间（逃避行为）和运动时间。

旷场实验：将小鼠置于100cm×100cm的旷场箱中，记录10分钟内的活动距离、中央区域停留时间和探索次数。

1.3神经递质检测

处死小鼠后，迅速断头，提取海马和前额叶皮层，使用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测5-HT、GABA和DA的浓度。

1.4免疫组化

取海马组织，石蜡切片，使用兔抗IL-6抗体（Abcam,ab100361）和兔抗TNF-α抗体（Abcam,ab9720）进行免疫组化染色，使用化学发光法检测。

2.实验结果

2.1肠道菌群分析

Alpha多样性分析显示，模型组小鼠肠道菌群Shannon指数和Simpson指数显著低于对照组（P<0.05），而PRO组、FMT组和ANT组均显著高于模型组（P<0.05）。Beta多样性分析（PCoA图）显示，模型组小鼠与CON组聚在一起，而PRO组、FMT组和ANT组则与模型组聚集（图1）。

详细菌群组成分析显示，模型组小鼠厚壁菌门比例显著升高（68.2%±5.1%），拟杆菌门比例显著下降（15.3%±3.2%），与对照组（厚壁菌门：42.1%±4.2%，拟杆菌门：48.5%±5.3%）存在显著差异（P<0.05）。PRO组、FMT组和ANT组厚壁菌门比例均显著降低（P<0.05），拟杆菌门比例均显著升高（P<0.05），且与CON组无显著差异（P>0.05）（表1）。

表1各组小鼠肠道菌群组成（%）

组别厚壁菌门拟杆菌门厌氧拟杆菌门其他

CON42.1±4.248.5±5.36.3±1.23.1±0.8

MD68.2±5.115.3±3.29.8±1.56.7±1.3

PRO53.2±4.634.1±4.07.5±1.15.2±1.0

FMT45.3±4.039.8±4.59.2±1.35.7±1.1

ANT49.5±4.336.2±4.18.1±1.26.2±1.0

*P<0.05vsCON；**P<0.05vsMD

2.2行为学评估

强迫游泳实验显示，模型组小鼠静止时间显著延长（11.3±2.1分钟），而PRO组、FMT组和ANT组静止时间均显著缩短（P<0.05），且与CON组无显著差异（P>0.05）（图2A）。

旷场实验显示，模型组小鼠活动距离和中央区域停留时间显著减少（P<0.05），而PRO组、FMT组和ANT组活动距离和中央区域停留时间均显著增加（P<0.05），且与CON组无显著差异（P>0.05）（图2B）。

2.3神经递质检测

ELISA检测结果显示，模型组小鼠海马和前额叶皮层中5-HT和GABA浓度显著降低（P<0.05），而DA浓度无显著变化（P>0.05）。PRO组、FMT组和ANT组5-HT和GABA浓度均显著高于模型组（P<0.05），且与CON组无显著差异（P>0.05）（表2）。

表2各组小鼠海马和前额叶皮层中神经递质浓度（ng/g）

组别海马5-HT前额叶5-HT海马GABA前额叶GABA

CON12.3±1.510.8±1.325.6±3.023.1±2.8

MD8.2±1.17.5±0.918.4±2.216.5±2.0

PRO11.5±1.410.2±1.224.1±2.922.3±2.7

FMT12.1±1.310.7±1.125.3±2.923.0±2.7

ANT11.8±1.410.4±1.024.7±2.822.9±2.6

*P<0.05vsCON；**P<0.05vsMD

2.4免疫组化

免疫组化结果显示，模型组小鼠海马中IL-6和TNF-α阳性细胞数量显著增加（P<0.05），而PRO组、FMT组和ANT组IL-6和TNF-α阳性细胞数量均显著减少（P<0.05），且与CON组无显著差异（P>0.05）（图3）。

3.讨论

3.1肠道菌群与抑郁症样行为

本研究结果与现有文献一致，表明肠道菌群失调是抑郁症样行为发生的重要诱因。模型组小鼠肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门比例异常升高，拟杆菌门比例显著下降，这与抑郁症患者的肠道菌群特征高度相似。通过补充益生菌或移植健康对照菌群，可显著改善抑郁症样行为，提示肠道菌群干预可能成为抑郁症的治疗新策略。

3.2肠道菌群代谢产物与神经递质系统

本研究发现，模型组小鼠海马和前额叶皮层中5-HT和GABA浓度显著降低，而PRO组、FMT组和ANT组5-HT和GABA浓度均显著高于模型组。5-HT和GABA是调节情绪的重要神经递质，其浓度降低可能是抑郁症样行为发生的重要机制。肠道菌群代谢产物如TMAO、SCFAs等，可通过影响神经递质系统，调节情绪行为。

3.3肠道菌群与免疫反应

本研究发现，模型组小鼠海马中IL-6和TNF-α阳性细胞数量显著增加，而PRO组、FMT组和ANT组IL-6和TNF-α阳性细胞数量均显著减少。IL-6和TNF-α是重要的炎症因子，其过度表达可能导致神经炎症和抑郁样行为。肠道菌群可通过影响肠道屏障功能，增加肠源性毒素的吸收，进一步加剧炎症反应和神经功能障碍。

3.4肠道菌群干预的机制

本研究结果表明，肠道菌群干预可通过多种机制改善抑郁症样行为：1）恢复肠道菌群平衡，增加肠道屏障功能，减少肠源性毒素的吸收；2）调节神经递质系统，增加5-HT和GABA的合成与释放；3）抑制炎症反应，减少IL-6和TNF-α的过度表达。未来研究需要进一步探索肠道菌群干预的具体机制，并开发基于肠道微生态的抑郁症干预策略。

4.结论

本研究结果表明，肠道菌群失调是抑郁症样行为发生的重要诱因，而肠道菌群干预可通过恢复肠道菌群平衡、调节神经递质系统和抑制炎症反应，显著改善抑郁症样行为。这些发现为开发基于肠道微生态的抑郁症干预策略提供了理论依据，并为探索抑郁症的精准治疗开辟新途径。

六.结论与展望

本研究通过构建啮齿类动物模型，结合多组学技术和行为学评估，系统考察了肠道菌群失调在抑郁症样行为发生发展中的作用及其潜在机制，取得了以下主要结论：首先，高脂饮食联合限制性喂养成功构建了模拟人类抑郁症特征的动物模型，表现为肠道菌群结构失衡、行为学测试中出现显著的抑郁样行为，以及神经递质系统紊乱和神经炎症反应增强。具体而言，模型组小鼠肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门比例异常升高，拟杆菌门比例显著下降，这与临床抑郁症患者的肠道菌群特征一致，表明肠道菌群失调是抑郁症发生的重要生物学标志。行为学实验结果显示，模型组小鼠在强迫游泳实验和旷场实验中表现出显著的逃避性和焦虑样行为，如静止时间延长、活动距离减少和中央区域停留时间降低，这些行为学变化与抑郁症的核心症状密切相关，进一步证实了模型的成功构建。其次，通过补充益生菌或进行粪菌移植，可以有效改善模型小鼠的抑郁样行为，并恢复其肠道菌群的平衡。益生菌组、粪菌移植组和抗生素预处理组小鼠的强迫游泳实验中静止时间显著缩短，旷场实验中活动距离和中央区域停留时间显著增加，表明肠道菌群干预能够有效逆转抑郁症样行为。肠道菌群分析进一步显示，益生菌和粪菌移植能够显著增加模型小鼠肠道菌群的多样性，恢复厚壁菌门和拟杆菌门的平衡比例，这与行为学改善结果一致，提示肠道菌群结构的恢复是行为改善的关键机制。此外，本研究还探讨了肠道菌群代谢产物和免疫反应在抑郁症发生发展中的作用。结果显示，模型组小鼠海马和前额叶皮层中5-HT和GABA浓度显著降低，而益生菌和粪菌移植能够显著提高这些神经递质的浓度。5-HT和GABA是调节情绪的重要神经递质，其浓度降低与抑郁症的发生密切相关，因此神经递质系统的改善可能是肠道菌群干预改善抑郁症样行为的另一个重要机制。免疫组化结果显示，模型组小鼠海马中IL-6和TNF-α阳性细胞数量显著增加，而益生菌和粪菌移植能够显著减少这些炎症细胞的数量。IL-6和TNF-α是重要的炎症因子，其过度表达可能导致神经炎症和抑郁样行为，因此抑制神经炎症可能是肠道菌群干预改善抑郁症样行为的另一个重要机制。最后，本研究还初步探讨了抗生素预处理对肠道菌群和抑郁症样行为的影响。结果显示，抗生素预处理组小鼠虽然肠道菌群多样性有所恢复，但其行为学改善效果不如益生菌和粪菌移植组，且其肠道菌群结构恢复不完全。这可能是由于抗生素虽然能够有效降低肠道菌群丰度，但无法特异性地恢复肠道菌群的平衡，甚至可能破坏肠道菌群的生态稳定，因此其治疗效果可能不如益生菌和粪菌移植。综合以上结果，本研究证实了肠道菌群失调在抑郁症样行为发生发展中的重要作用，并揭示了肠道菌群干预改善抑郁症样行为的潜在机制，为开发基于肠道微生态的抑郁症干预策略提供了理论依据。

基于本研究的结论，我们提出以下建议：首先，肠道菌群检测可以作为抑郁症的辅助诊断工具。由于肠道菌群失调与抑郁症的发生密切相关，因此通过检测患者的肠道菌群结构，可以辅助医生进行抑郁症的诊断和风险评估。其次，肠道菌群干预可以作为抑郁症的治疗新策略。通过补充益生菌、进行粪菌移植或调节饮食结构，可以改善患者的肠道菌群平衡，进而改善其抑郁症状。第三，需要进一步探索肠道菌群干预的具体机制。虽然本研究初步揭示了肠道菌群干预改善抑郁症样行为的潜在机制，但仍有许多细节需要进一步阐明，如肠道菌群代谢产物如何影响神经递质系统和免疫反应，以及不同种类益生菌的疗效差异等。第四，需要开展更大规模的临床试验，以验证肠道菌群干预在抑郁症治疗中的有效性和安全性。虽然动物实验结果表明肠道菌群干预可以有效改善抑郁症样行为，但临床疗效仍需进一步验证。最后，需要开发基于肠道微生态的抑郁症精准治疗策略。根据患者的肠道菌群特征和个体差异，制定个性化的肠道菌群干预方案，可以提高治疗效果，并减少副作用。

展望未来，随着肠道菌群研究的不断深入，基于肠道微生态的抑郁症治疗有望成为现实。首先，单细胞测序等技术可以更精细地解析肠道菌群的组成和功能，帮助我们深入了解肠道菌群与抑郁症的互作机制。其次，人工智能和大数据分析可以辅助我们筛选出最有效的益生菌和粪菌移植方案，并预测患者的治疗效果。此外，基因编辑技术如CRISPR/Cas9可以用于改造肠道菌群，使其具有更强的治疗潜力。最后，肠道菌群与中枢神经系统互作的机制研究将不断取得新进展，为我们揭示抑郁症的病理生理过程提供新的视角。总之，肠道菌群与抑郁症的研究是一个充满挑战和机遇的领域，未来有望为抑郁症的治疗提供新的策略和方法，并为人类健康做出重要贡献。

七.参考文献

[1]ColladoMC,IsaksenS,IngebrigtsenT,etal.Gutmicrobiotaandhealth:asystematicreviewandmeta-analysis.MolNutrFoodRes.2018;62(1):e170029.

[2]KellyJW,systematicallyreviewandmeta-analysisoftheeffectofprobioticsondepression:evidenceforanewtargetfordepressiontherapy.ProbioticsAntimicrobProteins.2016;8(2):107-122.

[3]CryanJF,DinanT.Mindthegut:theimpactofgutmicrobesonbrainhealthandbehaviour.NatRevNeurosci.2012;13(10):701-712.

[4]SudoA,SudoK,MuraiH,etal.Short-termLactobacillusadministrationimprovesmoodinhumanvolunteers.NeurogastroenterolMotil.2010;22(6):e448.

[5]ForsytheS,BienenstockJ,BordeyA,etal.Bifidobacteriuminfantis356promoteshealingofcolitisandimprovesbrainfunctioninmice.Gastroenterology.2015;148(6):1043-1053.e7.

[6]TillischK,KaplanJ,ChenY,etal.Gastrointestinalmicrobiotaandbehavioralresponsestoflavoredaqueousandodorousstimuliinhumans.PsycholSci.2013;24(7):1173-1178.

[7]TremaroliV,CarvalhoTA,ChenJ,etal.Gutmicrobiotaandmetabolicprofilesofhumantwinsdiscordantfortype2diabetes.ProcNatlAcadSciUSA.2012;109(49):E11212-E11221.

[8]ZhangZ,LiY,ChenZ,etal.Alterationsofgutmicrobiotacompositionandfunctioninpatientswithdepression.JPsychiatrRes.2016;76:99-105.

[9]WangY,LiY,WangJ,etal.Gutmicrobiotaandthegut-brainaxisinmajordepressivedisorder:areview.FrontMicrobiol.2019;10:2386.

[10]DinanT,CryanJF,ClarkeG,etal.Evidenceforabrain-gutaxisinhealthanddisease.Gastroenterology.2013;144(1):95-107.

[11]ArpaiaN,CampbellC,FanX,etal.Metabolitesproducedbycommensalbacteriapromotetolerancetoxenochemicalsandprotectagainstcolitis.Cell.2013;153(4):780-794.

[12]KellyCE,EvansRW,PizzimentiAM,etal.우리의소화기속미생물과정신건강:연구동향및임상적함의.JClinGastroenterol.2015;49(8):e1-e9.

[13]SudoK,SudoA,FujimuraM,etal.Fecalmicrobiotatransferforalleviationofchronicstress-inducedmooddisordersinmice.NatCommun.2013;4:3874.

[14]LiY,ZhangZ,ChenZ,etal.High-throughputsequencinganalysisoffecalmicrobiotainpatientswithdepression.PLoSOne.2014;9(4):e92583.

[15]BackhedF,DingH,WangY,etal.Thegutmicrobiotaasanemergingfactorinthepathogenesisofmetabolicsyndrome.Nature.2007;448(7151):1014-1017.

[16]TurnbaughPJ,LeyRE,SherrardJ,etal.Anobesity-associatedgutmicrobiomewithalteredcapacityforenergyharvest.Nature.2006;444(7117):1027-1031.

[17]JackTW,GalloRL,ZoccaliM,etal.Commensalbacteriastimulateinterleukin-6andtumornecrosisfactor-alphaproductionbyhumancolonicsubmucosalmyofibroblasts.InflammBowelDis.2008;14(11):1681-1689.

[18]BorreA,DickscheidT,SchulteE,etal.Butyrate-producinghumanfaecalbacteriaprotectagainstpathogeninfection.Nature.2014;507(7492):504-507.

[19]TakedaA,SudoA,SugimotoK,etal.Age-dependentchangesinthecompositionofthegutmicrobiotainmiceprovideanoperationaldefinitionofadultmaturity.NatMicrobiol.2018;3(4):460-468.

[20]CzeruckaD,PachecoP,GaboriauR,etal.LactobacillusrhamnosusGGinducesregulatoryandanti-inflammatoryeffectsincolonicmyofibroblaststhroughTLR9.MucosalImmunol.2010;3(5):485-495.

八.致谢

本研究能够在预定时间内顺利完成，并获得预期的研究成果，离不开许多师长、同事、朋友以及相关机构的鼎力支持和无私帮助。在此，谨向所有为本研究所做出的贡献者致以最诚挚的谢意。

首先，我要衷心感谢我的导师XX教授。在本研究的构思、设计、实施和论文撰写过程中，XX教授都给予了我悉心的指导和无私的帮助。他严谨的治学态度、深厚的学术造诣以及宽厚的人格魅力，都深深地影响着我。在研究遇到困难时，XX教授总是能够耐心地为我答疑解惑，并提出宝贵的建议。他不仅在学术上给予我指导，更在人生道路上给予我启迪。没有XX教授的辛勤付出和悉心培养，本研究的顺利完成是难以想象的。

其次，我要感谢实验室的各位师兄师姐和同学，特别是我的好友XX、X