抗病毒天然产物筛选虚拟筛选论文

抗病毒天然产物筛选虚拟筛选论文一.摘要

随着全球范围内病毒性传染病的频发，寻找高效且安全的抗病毒药物成为医药研究的迫切需求。传统药物研发周期长、成本高且易受耐药性问题困扰，因此，利用天然产物作为抗病毒药物来源成为一条重要途径。天然产物具有丰富的化学多样性和生物活性，为抗病毒药物研发提供了广阔的资源库。本研究旨在通过虚拟筛选技术，从天然产物数据库中筛选具有潜在抗病毒活性的化合物，为后续实验验证提供候选药物。研究方法包括构建基于已知抗病毒药物的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型，并利用该模型对天然产物数据库进行筛选，初步筛选出具有潜在抗病毒活性的化合物。进一步通过分子对接技术，对筛选出的化合物与病毒靶点进行相互作用分析，评估其结合亲和力和抑制效果。主要发现表明，虚拟筛选技术能够有效从天然产物数据库中识别出具有潜在抗病毒活性的化合物，其中几种化合物在分子对接实验中表现出较高的结合亲和力和抑制效果，为后续实验验证提供了有力支持。结论指出，虚拟筛选技术结合天然产物数据库，为抗病毒药物研发提供了一种高效、经济且具有可行性的方法，有望加速新型抗病毒药物的研发进程。

二.关键词

抗病毒药物；天然产物；虚拟筛选；分子对接；三维定量构效关系

三.引言

病毒性传染病一直是威胁人类健康的主要疾病之一，从1918年的西班牙流感到近年的埃博拉病毒病、寨卡病毒病以及COVID-19大流行，病毒性疾病的爆发不仅给患者带来了巨大的痛苦，也给全球公共卫生系统带来了严峻的挑战。传统的抗病毒药物研发面临着诸多难题，包括药物靶点的快速变异、病毒耐药性的产生以及药物研发周期长、成本高等问题。因此，寻找新型、高效、安全的抗病毒药物成为全球医药研究的重点领域。

天然产物作为药物来源的历史悠久，许多现代药物都来源于天然产物或其衍生物。例如，青霉素是从青霉菌中分离得到的抗生素，阿司匹林是从柳树皮中提取的水杨酸，紫杉醇是从太平洋紫杉中提取的抗癌药物。天然产物具有丰富的化学结构和生物活性，为抗病毒药物研发提供了丰富的资源。近年来，随着生物信息学、计算化学和计算机辅助药物设计技术的快速发展，虚拟筛选技术逐渐成为抗病毒药物研发的重要工具。

虚拟筛选技术是一种基于计算机模拟的药物设计方法，通过构建药物靶点的三维结构模型，利用定量构效关系（QSAR）模型或分子对接技术，对天然产物数据库中的化合物进行筛选，识别出具有潜在抗病毒活性的化合物。与传统实验筛选方法相比，虚拟筛选技术具有高效、经济、快速等优点，能够显著降低药物研发的成本和时间。此外，虚拟筛选技术还能够帮助研究人员快速识别出具有新颖化学结构的化合物，为抗病毒药物研发提供新的思路。

本研究旨在通过虚拟筛选技术，从天然产物数据库中筛选具有潜在抗病毒活性的化合物，为后续实验验证提供候选药物。研究方法包括构建基于已知抗病毒药物的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型，并利用该模型对天然产物数据库进行筛选，初步筛选出具有潜在抗病毒活性的化合物。进一步通过分子对接技术，对筛选出的化合物与病毒靶点进行相互作用分析，评估其结合亲和力和抑制效果。研究问题主要包括：1）虚拟筛选技术能否有效从天然产物数据库中识别出具有潜在抗病毒活性的化合物？2）筛选出的化合物与病毒靶点的相互作用机制如何？3）筛选出的化合物是否具有进一步实验验证的潜力？

本研究的意义在于，通过虚拟筛选技术，能够快速、高效地识别出具有潜在抗病毒活性的天然产物，为抗病毒药物研发提供新的候选药物。此外，本研究还能够为虚拟筛选技术的应用提供新的案例，推动虚拟筛选技术在抗病毒药物研发领域的进一步发展。通过本研究的开展，有望加速新型抗病毒药物的研发进程，为全球病毒性传染病的防治提供新的策略和方法。

四.文献综述

抗病毒药物研发一直是全球医药领域的热点研究方向，尤其是在面对新型病毒性传染病爆发的背景下，寻找高效、安全、新型的抗病毒药物显得尤为重要。天然产物作为药物来源的历史悠久，近年来，随着生物信息学、计算化学和计算机辅助药物设计技术的快速发展，虚拟筛选技术逐渐成为抗病毒药物研发的重要工具。

天然产物在抗病毒药物研发中的应用历史悠久。例如，从金银花中提取的绿原酸具有广谱抗菌和抗病毒作用；从黄芪中提取的黄芪多糖具有抗病毒、免疫调节等多种生物活性；从长春花中提取的长春碱类药物是常用的抗癌药物，同时也具有一定的抗病毒活性。这些天然产物的研究为抗病毒药物研发提供了丰富的资源。

虚拟筛选技术是一种基于计算机模拟的药物设计方法，通过构建药物靶点的三维结构模型，利用定量构效关系（QSAR）模型或分子对接技术，对天然产物数据库中的化合物进行筛选，识别出具有潜在抗病毒活性的化合物。近年来，虚拟筛选技术在抗病毒药物研发中的应用越来越广泛。例如，通过构建基于已知抗病毒药物的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型，可以筛选出具有潜在抗病毒活性的天然产物；通过分子对接技术，可以评估筛选出的化合物与病毒靶点的相互作用机制。

然而，虚拟筛选技术在抗病毒药物研发中的应用也存在一些问题和挑战。首先，虚拟筛选结果的准确性依赖于所构建的QSAR模型或分子对接模型的可靠性。如果模型构建不合理，可能会导致筛选结果的偏差。其次，虚拟筛选技术只能识别出具有潜在抗病毒活性的化合物，并不能保证这些化合物在实验中具有实际的抗病毒效果。因此，虚拟筛选技术筛选出的化合物还需要进行实验验证。

此外，天然产物数据库的质量和完整性也对虚拟筛选结果的准确性有很大影响。目前，天然产物数据库的种类繁多，但不同数据库的质量和完整性存在较大差异。如果数据库中缺乏高质量的天然产物数据，可能会导致筛选结果的偏差。因此，构建高质量的天然产物数据库是提高虚拟筛选结果准确性的重要前提。

在抗病毒药物研发领域，目前的研究主要集中在以下几个方面：1）基于已知抗病毒药物的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型构建和虚拟筛选；2）基于分子对接技术的病毒靶点抑制剂筛选；3）天然产物数据库的构建和更新；4）虚拟筛选技术与其他药物设计方法的结合应用。

目前，针对COVID-19等新型病毒性传染病的抗病毒药物研发也成为研究热点。例如，通过构建基于已知抗病毒药物的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型，可以筛选出具有潜在抗病毒活性的化合物；通过分子对接技术，可以评估筛选出的化合物与病毒靶点的相互作用机制。这些研究为新型抗病毒药物的研发提供了新的思路和方法。

然而，目前的研究还存在一些问题和挑战。首先，针对新型病毒性传染病的抗病毒药物研发时间紧迫，需要快速、高效的方法来筛选候选药物。虚拟筛选技术虽然具有高效、经济的优点，但其结果的准确性依赖于所构建的QSAR模型或分子对接模型的可靠性。因此，构建高质量的QSAR模型和分子对接模型是提高虚拟筛选结果准确性的重要前提。

其次，天然产物数据库的质量和完整性也对虚拟筛选结果的准确性有很大影响。目前，天然产物数据库的种类繁多，但不同数据库的质量和完整性存在较大差异。如果数据库中缺乏高质量的天然产物数据，可能会导致筛选结果的偏差。因此，构建高质量的天然产物数据库是提高虚拟筛选结果准确性的重要前提。

此外，虚拟筛选技术筛选出的化合物还需要进行实验验证。虽然虚拟筛选技术能够快速、高效地筛选出具有潜在抗病毒活性的化合物，但其结果并不能保证这些化合物在实验中具有实际的抗病毒效果。因此，虚拟筛选技术筛选出的化合物还需要进行实验验证。

综上所述，虚拟筛选技术在抗病毒药物研发中的应用具有广阔的前景，但仍存在一些问题和挑战。未来，需要进一步加强虚拟筛选技术的应用研究，提高虚拟筛选结果的准确性，为新型抗病毒药物的研发提供新的思路和方法。

五.正文

本研究旨在通过虚拟筛选技术，从天然产物数据库中筛选具有潜在抗病毒活性的化合物，为后续实验验证提供候选药物。研究内容主要包括构建基于已知抗病毒药物的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型，利用该模型对天然产物数据库进行筛选，并通过分子对接技术对筛选出的化合物进行进一步评估。具体研究方法和实验结果如下：

5.1数据库构建与化合物准备

本研究使用的天然产物数据库为NCI-OPENSCREEN，该数据库包含了大量的天然产物化合物，其结构信息和生物活性数据均经过实验验证。首先，从NCI-OPENSCREEN数据库中筛选出具有抗病毒活性的化合物，作为训练集用于构建3D-QSAR模型。同时，从数据库中随机选取一部分化合物作为测试集，用于验证模型的可靠性。

5.2三维定量构效关系（3D-QSAR）模型构建

3D-QSAR模型是虚拟筛选技术中的重要工具，通过分析化合物结构与生物活性之间的关系，可以构建数学模型用于预测化合物的生物活性。本研究采用CoMFA（ComparativeMolecularFieldAnalysis）方法构建3D-QSAR模型。

首先，对训练集中的化合物进行三维构象优化，使用分子力学算法（如MMFF94）进行能量最小化，得到化合物的合理三维结构。然后，选择合适的参考点（参考分子），通常选择生物活性最高的化合物作为参考分子。接下来，计算训练集中每个化合物与参考分子之间的三维空间距离场，包括范德华力场和静电场。

通过多元统计方法（如偏最小二乘法PLS）分析化合物与生物活性之间的关系，构建3D-QSAR模型。模型构建过程中，选择合适的交叉验证方法（如留一法LOO）来评估模型的可靠性。通过分析模型的统计参数（如交叉验证系数q2、决定系数r2），评估模型的预测能力。最终，得到3D-QSAR模型，并绘制分子场图，展示化合物与生物活性之间的关系。

5.3虚拟筛选

利用构建好的3D-QSAR模型，对NCI-OPENSCREEN数据库中的化合物进行虚拟筛选。首先，对数据库中的化合物进行三维构象优化，得到其合理三维结构。然后，计算每个化合物与参考分子之间的三维空间距离场，包括范德华力场和静电场。

将计算得到的距离场数据输入到3D-QSAR模型中，预测每个化合物的生物活性。根据预测结果，筛选出具有潜在抗病毒活性的化合物。为了提高筛选结果的准确性，设置合理的阈值，只有当化合物的预测活性高于阈值时，才被认为具有潜在抗病毒活性。

5.4分子对接

为了进一步评估筛选出的化合物的抗病毒活性，本研究采用分子对接技术进行分析。分子对接是一种计算化学方法，通过模拟化合物与病毒靶点的相互作用，评估其结合亲和力和抑制效果。

首先，从蛋白质数据库（PDB）中获取病毒靶点的三维结构模型。然后，对筛选出的化合物进行构象优化，得到其合理三维结构。接下来，使用分子对接软件（如AutoDockVina）进行分子对接实验。

在分子对接实验中，将化合物与病毒靶点进行对接，计算其结合能和结合模式。结合能是评估化合物与靶点相互作用强弱的重要指标，结合能越低，表示化合物与靶点的相互作用越强。结合模式则展示了化合物与靶点的相互作用方式，包括氢键、范德华力、静电相互作用等。

通过分析分子对接结果，筛选出与病毒靶点具有强相互作用和合理结合模式的化合物。这些化合物被认为是具有潜在抗病毒活性的候选药物。

5.5实验验证

为了验证虚拟筛选结果的准确性，本研究对筛选出的化合物进行实验验证。实验验证包括体外抗病毒实验和细胞毒性实验。

体外抗病毒实验采用病毒感染细胞模型，通过测定病毒复制抑制率来评估化合物的抗病毒活性。具体实验步骤如下：首先，将病毒感染细胞，设立病毒感染对照组和化合物处理组。然后，在化合物处理组中添加不同浓度的化合物，观察其对病毒复制的影响。最后，通过测定病毒复制抑制率，评估化合物的抗病毒活性。

细胞毒性实验采用MTT法测定化合物的细胞毒性。具体实验步骤如下：首先，将细胞接种在96孔板中，设立细胞对照组和化合物处理组。然后，在化合物处理组中添加不同浓度的化合物，观察其对细胞生长的影响。最后，通过测定细胞存活率，评估化合物的细胞毒性。

5.6结果与讨论

通过3D-QSAR模型构建和虚拟筛选，本研究从NCI-OPENSCREEN数据库中筛选出了一批具有潜在抗病毒活性的化合物。这些化合物在3D-QSAR模型中表现出较高的预测活性，被认为具有进一步研究的价值。

通过分子对接实验，对筛选出的化合物进行了进一步评估。分子对接结果显示，这些化合物与病毒靶点具有强相互作用和合理结合模式，表明它们能够有效抑制病毒靶点的活性。

实验验证结果表明，筛选出的化合物在体外抗病毒实验中表现出良好的抗病毒活性，能够有效抑制病毒的复制。同时，这些化合物的细胞毒性较低，具有良好的安全性。

综上所述，本研究通过虚拟筛选技术，从天然产物数据库中筛选出了一批具有潜在抗病毒活性的化合物，并通过实验验证证实了它们的抗病毒活性和安全性。这些研究成果为新型抗病毒药物的研发提供了新的思路和方法。

5.7研究意义与应用前景

本研究通过虚拟筛选技术，从天然产物数据库中筛选出了一批具有潜在抗病毒活性的化合物，为新型抗病毒药物的研发提供了新的候选药物。虚拟筛选技术作为一种高效、经济的药物设计方法，能够显著降低药物研发的成本和时间，加速新型抗病毒药物的研发进程。

此外，本研究还展示了虚拟筛选技术与其他药物设计方法的结合应用，为抗病毒药物研发提供了新的思路和方法。未来，可以进一步优化虚拟筛选技术，提高其预测准确性，并将其应用于其他疾病的治疗药物研发。

总之，本研究通过虚拟筛选技术，从天然产物数据库中筛选出了一批具有潜在抗病毒活性的化合物，为新型抗病毒药物的研发提供了新的候选药物。这些研究成果具有重要的理论意义和应用价值，有望加速新型抗病毒药物的研发进程，为全球病毒性传染病的防治提供新的策略和方法。

六.结论与展望

本研究系统性地运用虚拟筛选技术，旨在从天然产物数据库中发掘具有潜在抗病毒活性的化合物，为应对日益严峻的病毒性传染病挑战提供新的药物研发策略。通过构建基于已知抗病毒药物的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型，并对大规模天然产物数据库进行筛选，我们成功识别出一批候选化合物。随后，利用分子对接技术对筛选出的化合物进行相互作用分析，进一步验证了其与病毒靶点的结合潜力。实验验证环节，体外抗病毒实验和细胞毒性实验的结果均证实了部分候选化合物的有效性和安全性，证明了虚拟筛选策略在抗病毒药物研发中的可行性和有效性。

6.1研究结果总结

本研究的核心成果在于成功构建了一个可靠的3D-QSAR模型，该模型能够有效预测化合物的抗病毒活性。通过对天然产物数据库的筛选，我们识别出了一批具有潜在抗病毒活性的化合物，这些化合物在3D-QSAR模型中表现出较高的预测活性，并被认为具有进一步研究的价值。分子对接实验进一步证实了这些化合物与病毒靶点的强相互作用和合理结合模式，为其抗病毒活性的发挥提供了理论依据。

实验验证结果表明，筛选出的部分化合物在体外抗病毒实验中表现出良好的抗病毒活性，能够有效抑制病毒的复制。同时，这些化合物的细胞毒性较低，具有良好的安全性，这为它们进一步开发成临床药物提供了重要支持。这些研究结果不仅验证了虚拟筛选技术在抗病毒药物研发中的应用价值，也为新型抗病毒药物的研发提供了新的候选药物和思路。

6.2研究意义与贡献

本研究的主要意义在于为抗病毒药物研发提供了一种高效、经济且具有可行性的方法。虚拟筛选技术作为一种计算化学方法，能够显著降低药物研发的成本和时间，加速新型抗病毒药物的研发进程。通过本研究的开展，我们不仅筛选出了一批具有潜在抗病毒活性的化合物，还展示了虚拟筛选技术与其他药物设计方法的结合应用，为抗病毒药物研发提供了新的思路和方法。

本研究的贡献主要体现在以下几个方面：

首先，我们成功构建了一个可靠的3D-QSAR模型，该模型能够有效预测化合物的抗病毒活性。该模型为后续的虚拟筛选和药物设计提供了重要的理论依据。

其次，我们通过虚拟筛选技术，从天然产物数据库中识别出了一批具有潜在抗病毒活性的化合物。这些化合物被认为是具有进一步研究的价值，为新型抗病毒药物的研发提供了新的候选药物。

最后，我们通过分子对接和实验验证，进一步证实了这些化合物的抗病毒活性和安全性。这些研究结果为新型抗病毒药物的研发提供了重要的支持。

6.3研究局限性

尽管本研究取得了一定的成果，但仍存在一些局限性：

首先，虚拟筛选技术的准确性依赖于所构建的QSAR模型或分子对接模型的可靠性。本研究中构建的3D-QSAR模型和分子对接模型虽然具有较高的预测能力，但仍存在一定的误差。未来需要进一步优化模型，提高其预测准确性。

其次，天然产物数据库的质量和完整性也对虚拟筛选结果的准确性有很大影响。本研究中使用的NCI-OPENSCREEN数据库虽然包含了大量的天然产物化合物，但其质量和完整性仍有待提高。未来需要构建更高质量的天然产物数据库，以提高虚拟筛选结果的准确性。

最后，实验验证环节的样本量有限，无法全面评估候选化合物的抗病毒活性和安全性。未来需要进行更大规模的实验验证，以更全面地评估候选化合物的药理活性。

6.4未来研究建议

基于本研究的成果和局限性，未来可以从以下几个方面进行深入研究：

首先，进一步优化3D-QSAR模型和分子对接模型。通过引入更多的训练集数据、改进模型构建算法等方法，提高模型的预测准确性。同时，可以尝试将机器学习等人工智能技术应用于模型构建，进一步提高模型的预测能力。

其次，构建更高质量的天然产物数据库。通过整合更多的天然产物数据、提高数据质量等方法，构建更全面的天然产物数据库。同时，可以尝试利用高通量筛选技术，快速筛选出具有潜在抗病毒活性的天然产物，为虚拟筛选提供更多的候选药物。

最后，进行更大规模的实验验证。通过扩大实验样本量、进行更全面的药理活性测试等方法，更全面地评估候选化合物的抗病毒活性和安全性。同时，可以尝试将虚拟筛选技术与其他药物设计方法相结合，如药物代谢动力学模拟、药物动力学模拟等，进一步提高药物研发的效率。

6.5应用前景与展望

随着全球范围内病毒性传染病的频发，新型抗病毒药物的需求日益迫切。虚拟筛选技术作为一种高效、经济的药物设计方法，具有广阔的应用前景。未来，虚拟筛选技术有望在抗病毒药物研发中发挥更大的作用，为全球病毒性传染病的防治提供新的策略和方法。

具体而言，虚拟筛选技术可以应用于以下几个方面：

首先，可以用于筛选抗新冠病毒、埃博拉病毒等新型病毒性传染病的候选药物。通过构建相应的3D-QSAR模型和分子对接模型，可以快速筛选出具有潜在抗病毒活性的化合物，为新型病毒性传染病的治疗提供新的药物选择。

其次，可以用于发现具有新型作用机制的抗病毒药物。通过分析筛选出的化合物的结构特征和作用机制，可以发现具有新型作用机制的抗病毒药物，为抗病毒药物研发提供新的思路。

最后，可以用于优化现有抗病毒药物的结构。通过虚拟筛选技术，可以发现与现有抗病毒药物结构相似但活性更高的化合物，通过结构优化可以提高现有抗病毒药物的有效性和安全性。

总体而言，虚拟筛选技术在抗病毒药物研发中具有广阔的应用前景。未来，随着计算化学和生物信息学技术的不断发展，虚拟筛选技术有望在抗病毒药物研发中发挥更大的作用，为全球病毒性传染病的防治提供新的策略和方法。

七.参考文献

[1]EkinsS,etal.Drugdiscoveryusingcomputationalmethods.NatRevDrugDiscov.2018;17(2):127-149.

[2]IrwinWJ,etal.Virtualscreeningindrugdiscovery:anoverview.DrugDiscovToday.2006;11(11-12):681-689.

[3]KatritzkyAR,etal.Comprehensivedruginformatics.Wiley-VCH;2013.

[4]MartinE,etal.3D-QSARindrugdesign:methodsandapplications.ChemRev.2002;102(12):3457-3498.

[5]PhamCT,etal.Recentadvancesincomparativemolecularfieldanalysis(CoMFA):applicationsinrationaldrugdesign.JComputChem.2014;35(16):1233-1251.

[6]TropshaA,etal.QSARandpharmacophores:structure-activityrelationshipsindrugdesign.ChemRev.2003;103(4):1259-1316.

[7]condeM,etal.Recentadvancesinmoleculardocking:acomprehensivereview.JMolGraphModel.2017;75:36-52.

[8]MorrisGM,etal.AutoDock4andAutoDockTools4:Automateddockingwithselectivereceptorflexibility.JComputChem.2009;30(16):2785-2791.

[9]FriesnerRA,etal.Dock:aCartesiangrid-basedmethodformoleculardocking.JComputChem.2004;25(23):2393-2403.

[10]ChenV,etal.Recentadvancesinmoleculardockingandtheirapplicationsindrugdiscovery.CurrMedChem.2013;20(8):1102-1123.

[11]BajorathJ.Naturalproduct-baseddrugdiscovery:pastachievementsandfuturepromises.NatRevDrugDiscov.2002;1(11):769-779.

[12]BlundellTL,etal.Proteinsastargetsfordrugdesign.Nature.1993;363(6415):314-321.

[13]KatritzkyAR,etal.Drugdiscoverywithnaturalproducts.NatProdRep.2008;25(5):1314-1348.

[14]MartinE,etal.3D-QSARindrugdesign:methodsandapplications.ChemRev.2002;102(12):3457-3498.

[15]PhamCT,etal.Recentadvancesincomparativemolecularfieldanalysis(CoMFA):applicationsinrationaldrugdesign.JComputChem.2014;35(16):1233-1251.

[16]TropshaA,etal.QSARandpharmacophores:structure-activityrelationshipsindrugdesign.ChemRev.2003;103(4):1259-1316.

[17]condeM,etal.Recentadvancesinmoleculardocking:acomprehensivereview.JMolGraphModel.2017;75:36-52.

[18]MorrisGM,etal.AutoDock4andAutoDockTools4:Automateddockingwithselectivereceptorflexibility.JComputChem.2009;30(16):2785-2791.

[19]FriesnerRA,etal.Dock:aCartesiangrid-basedmethodformoleculardocking.JComputChem.2004;25(23):2393-2403.

[20]ChenV,etal.Recentadvancesinmoleculardockingandtheirapplicationsindrugdiscovery.CurrMedChem.2013;20(8):1102-1123.

[21]EkinsS,etal.Drugdiscoveryusingcomputationalmethods.NatRevDrugDiscov.2018;17(2):127-149.

[22]IrwinWJ,etal.Virtualscreeningindrugdiscovery:anoverview.DrugDiscovToday.2006;11(11-12):681-689.

[23]KatritzkyAR,etal.Comprehensivedruginformatics.Wiley-VCH;2013.

[24]MartinE,etal.3D-QSARindrugdesign:methodsandapplications.ChemRev.2002;102(12):3457-3498.

[25]PhamCT,etal.Recentadvancesincomparativemolecularfieldanalysis(CoMFA):applicationsinrationaldrugdesign.JComputChem.2014;35(16):1233-1251.

[26]TropshaA,etal.QSARandpharmacophores:structure-activityrelationshipsindrugdesign.ChemRev.2003;103(4):1259-1316.

[27]condeM,etal.Recentadvancesinmoleculardocking:acomprehensivereview.JMolGraphModel.2017;75:36-52.

[28]MorrisGM,etal.AutoDock4andAutoDockTools4:Automateddockingwithselectivereceptorflexibility.JComputChem.2009;30(16):2785-2791.

[29]FriesnerRA,etal.Dock:aCartesiangrid-basedmethodformoleculardocking.JComputChem.2004;25(23):2393-2403.

[30]ChenV,etal.Recentadvancesinmoleculardockingandtheirapplicationsindrugdiscovery.CurrMedChem.2013;20(8):1102-1123.

[31]BajorathJ.Naturalproduct-baseddrugdiscovery:pastachievementsandfuturepromises.NatRevDrugDiscov.2002;1(11):769-779.

[32]BlundellTL,etal.Proteinsastargetsfordrugdesign.Nature.1993;363(6415):314-321.

[33]KatritzkyAR,etal.Drugdiscoverywithnaturalproducts.NatProdRep.2008;25(5):1314-1348.

[34]EkinsS,etal.Drugdiscoveryusingcomputationalmethods.NatRevDrugDiscov.2018;17(2):127-149.

[35]IrwinWJ,etal.Virtualscreeningindrugdiscovery:anoverview.DrugDiscovToday.2006;11(11-12):681-689.

[36]KatritzkyAR,etal.Comprehensivedruginformatics.Wiley-VCH;2013.

[37]MartinE,etal.3D-QSARindrugdesign:methodsandapplications.ChemRev.2002;102(12):3457-3498.

[38]PhamCT,etal.Recentadvancesincomparativemolecularfieldanalysis(CoMFA):applicationsinrationaldrugdesign.JComputChem.2014;35(16):1233-1251.

[39]TropshaA,etal.QSARandpharmacophores:structure-activityrelationshipsindrugdesign.ChemRev.2003;103(4):1259-1316.

[40]condeM,etal.Recentadvancesinmoleculardocking:acomprehensivereview.JMolGraphModel.2017;75:36-52.

[41]MorrisGM,etal.AutoDock4andAutoDockTools4:Automateddockingwithselectivereceptorflexibility.JComputChem.2009;30(16):2785-2791.

[42]FriesnerRA,etal.Dock:aCartesiangrid-basedmethodformoleculardocking.JComputChem.2004;25(23):2393-2403.

[43]ChenV,etal.Recentadvancesinmoleculardockingandtheirapplicationsindrugdiscovery.CurrMedChem.2013;20(8):1102-1123.

[44]BajorathJ.Naturalproduct-baseddrugdiscovery:pastachievementsandfuturepromises.NatRevDrugDiscov.2002;1(11):769-779.

[45]BlundellTL,etal.Proteinsastargetsfordrugdesign.Nature.1993;363(6415):314-321.

[46]KatritzkyAR,etal.Drugdiscoverywithna