骨质疏松靶点实验验证论文

骨质疏松靶点实验验证论文一.摘要

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加和骨折风险升高的代谢性骨骼疾病。随着人口老龄化加剧，骨质疏松症已成为全球性的公共卫生问题，严重威胁着中老年人的健康和生活质量。近年来，靶向治疗成为骨质疏松症研究的热点领域，其中骨形成蛋白（BMP）信号通路、Wnt信号通路和甲状旁腺激素（PTH）等分子靶点备受关注。本研究以骨质疏松动物模型为研究对象，通过基因编辑、药物干预和分子生物学技术，系统探讨了BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH受体（PTH1R）三个关键靶点的生物学功能及其在骨质疏松症发生发展中的作用机制。实验结果表明，BMP-2基因敲除小鼠的骨密度显著降低，骨小梁结构紊乱，而外源性BMP-2干预能够有效抑制骨吸收，促进骨形成。Wnt-β-catenin信号通路抑制剂能够显著减少成骨细胞的增殖和分化，导致骨量下降。此外，PTH1R敲除小鼠表现出明显的骨量减少和骨吸收增加，而PTH治疗则能够显著提高骨密度和骨强度。这些发现揭示了BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R在骨质疏松症中的重要作用，为骨质疏松症的靶向治疗提供了新的理论依据和实验支持。本研究不仅深化了对骨质疏松症发病机制的认识，也为临床开发新型治疗药物提供了重要参考。

二.关键词

骨质疏松症；骨形成蛋白；Wnt信号通路；甲状旁腺激素；靶向治疗

三.引言

骨质疏松症（Osteoporosis）是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加和骨折风险显著升高的系统性代谢性疾病。随着全球人口老龄化趋势的加剧，骨质疏松症已成为严重影响中老年人身心健康、增加社会医疗负担的重大公共卫生挑战。世界卫生组织（WHO）估计，全球范围内已有超过2亿人患有骨质疏松症，且这一数字预计将在未来几十年内持续攀升。在中国，骨质疏松症同样呈现出高患病率、高致残率和高死亡率的严峻形势。流行病学调查显示，中国50岁以上人群中，女性骨质疏松症患病率高达20.7%，男性为7.8%，而骨质疏松性骨折的发病率更是以每年10%的速度增长，给患者个人、家庭和社会带来了沉重的经济和心理负担。因此，深入研究骨质疏松症的发病机制，开发高效、安全的靶向治疗药物，对于改善患者预后、提高生活质量、减轻社会医疗压力具有重要的现实意义和应用价值。

从分子生物学角度来看，骨质疏松症的发病机制复杂多样，涉及多种信号通路和细胞因子的相互作用。其中，骨形成和骨吸收的动态平衡被打破是骨质疏松症发生的关键环节。骨形成是由成骨细胞主导的生理过程，而成骨细胞的功能受到多种生长因子和信号通路的精确调控。骨吸收则由破骨细胞介导，破骨细胞通过分泌酸性物质和蛋白酶降解骨基质，从而实现骨量的减少。近年来，随着分子生物学和基因组学技术的快速发展，研究人员逐渐认识到，靶向干预骨形成和骨吸收相关信号通路，有望成为治疗骨质疏松症的有效策略。

在众多骨代谢相关信号通路中，骨形成蛋白（BMP）信号通路、Wnt信号通路和甲状旁腺激素（PTH）信号通路被认为是调控骨形成和骨吸收的关键通路。BMP信号通路是近年来备受关注的研究热点，BMP家族成员能够通过激活Smad信号通路，促进成骨细胞的分化和增殖，从而增加骨量。研究表明，BMP-2、BMP-4和BMP-7等成员在骨形成过程中发挥着重要作用。然而，过度激活的BMP信号通路也可能导致骨硬化等疾病，因此，精确调控BMP信号通路对于骨质疏松症的治疗至关重要。

Wnt信号通路是另一种重要的骨代谢调控通路，其经典通路通过β-catenin的积累和核转位来激活下游靶基因的表达，从而促进成骨细胞的增殖和分化。研究表明，Wnt信号通路在骨形成和骨吸收中均发挥着重要作用，其失衡与骨质疏松症的发生密切相关。Wnt信号通路抑制剂，如Dkk1和Sclerostin，能够抑制Wnt信号通路，从而减少骨形成。然而，过度抑制Wnt信号通路也可能导致严重的骨质疏松症，因此，精确调控Wnt信号通路对于骨质疏松症的治疗同样至关重要。

甲状旁腺激素（PTH）是调节钙磷代谢的重要激素，其作用包括促进骨吸收、刺激肾脏对钙的重吸收和促进活性维生素D的合成。PTH通过作用于骨细胞表面的PTH1R（甲状旁腺激素受体），激活cAMP信号通路，从而促进破骨细胞的分化和骨吸收。然而，PTH在骨代谢中具有双面性，短期内促进骨吸收，长期则通过刺激骨形成来增加骨量。因此，靶向干预PTH信号通路，特别是选择性抑制骨吸收或增强骨形成的策略，对于骨质疏松症的治疗具有重要的意义。

基于上述背景，本研究旨在系统探讨BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R三个关键靶点在骨质疏松症发生发展中的作用机制，并评估其作为靶向治疗的潜在价值。研究假设如下：（1）BMP-2基因敲除或外源性BMP-2干预会影响骨质疏松动物模型的骨密度和骨微结构；（2）Wnt-β-catenin信号通路抑制剂会抑制成骨细胞的增殖和分化，导致骨量下降；（3）PTH1R敲除小鼠表现出明显的骨量减少和骨吸收增加，而PTH治疗则能够显著提高骨密度和骨强度。通过动物模型、细胞实验和分子生物学技术，本研究将系统验证上述假设，为骨质疏松症的靶向治疗提供新的理论依据和实验支持。本研究不仅深化了对骨质疏松症发病机制的认识，也为临床开发新型治疗药物提供了重要参考。

四.文献综述

骨质疏松症作为一种常见的代谢性骨骼疾病，其病理生理机制涉及复杂的分子网络调控，其中骨形成与骨吸收的失衡是核心特征。近年来，针对骨质疏松症的分子机制研究取得了显著进展，多个信号通路和关键基因被识别并证实其在骨代谢中的重要作用。特别是在骨形成蛋白（BMP）、Wnt以及甲状旁腺激素（PTH）信号通路方面，已有大量研究揭示了它们在骨质疏松症发生发展中的具体作用。

骨形成蛋白（BMP）信号通路在骨代谢调控中扮演着关键角色。BMP家族成员能够通过激活Smad信号通路，促进成骨细胞的分化和增殖，从而增加骨量。研究表明，BMP-2、BMP-4和BMP-7等成员在骨形成过程中发挥着重要作用。例如，BMP-2能够通过激活Smad1/5/8信号通路，促进成骨细胞的分化和增殖，从而增加骨量。然而，过度激活的BMP信号通路也可能导致骨硬化等疾病，因此，精确调控BMP信号通路对于骨质疏松症的治疗至关重要。一些研究表明，BMP信号通路抑制剂能够有效抑制骨形成，但同时也可能导致骨量下降。因此，如何精确调控BMP信号通路，使其在骨质疏松症的治疗中发挥积极作用，是一个亟待解决的问题。

Wnt信号通路是另一种重要的骨代谢调控通路。其经典通路通过β-catenin的积累和核转位来激活下游靶基因的表达，从而促进成骨细胞的增殖和分化。研究表明，Wnt信号通路在骨形成和骨吸收中均发挥着重要作用，其失衡与骨质疏松症的发生密切相关。例如，Wnt信号通路抑制剂，如Dkk1和Sclerostin，能够抑制Wnt信号通路，从而减少骨形成。然而，过度抑制Wnt信号通路也可能导致严重的骨质疏松症，因此，精确调控Wnt信号通路对于骨质疏松症的治疗同样至关重要。一些研究表明，Wnt信号通路激动剂能够有效促进骨形成，但同时也可能导致骨肿瘤等副作用。因此，如何精确调控Wnt信号通路，使其在骨质疏松症的治疗中发挥积极作用，是一个亟待解决的问题。

甲状旁腺激素（PTH）是调节钙磷代谢的重要激素，其作用包括促进骨吸收、刺激肾脏对钙的重吸收和促进活性维生素D的合成。PTH通过作用于骨细胞表面的PTH1R（甲状旁腺激素受体），激活cAMP信号通路，从而促进破骨细胞的分化和骨吸收。然而，PTH在骨代谢中具有双面性，短期内促进骨吸收，长期则通过刺激骨形成来增加骨量。因此，靶向干预PTH信号通路，特别是选择性抑制骨吸收或增强骨形成的策略，对于骨质疏松症的治疗具有重要的意义。一些研究表明，PTH类似物能够有效抑制骨吸收，促进骨形成，但同时也可能导致高钙血症等副作用。因此，如何精确调控PTH信号通路，使其在骨质疏松症的治疗中发挥积极作用，是一个亟待解决的问题。

除了上述三个信号通路外，其他信号通路和细胞因子也在骨质疏松症的发病机制中发挥着重要作用。例如，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路以及骨保护素（OPG）等细胞因子，均被证实在骨代谢中发挥着重要作用。然而，这些信号通路和细胞因子的作用机制仍需进一步深入研究。

尽管现有研究已经揭示了多个信号通路和关键基因在骨质疏松症发生发展中的作用，但仍存在一些研究空白和争议点。首先，不同信号通路之间的相互作用机制尚不明确。例如，BMP信号通路、Wnt信号通路和PTH信号通路之间是否存在相互调控关系，以及这种相互调控关系如何影响骨代谢，仍需进一步研究。其次，不同个体对骨质疏松症的易感性存在差异，这与遗传因素密切相关。然而，与骨质疏松症相关的遗传变异及其作用机制仍需进一步研究。此外，现有研究大多集中在体外细胞实验和动物模型，而人体临床试验数据相对较少。因此，未来需要更多的临床研究来验证这些信号通路和关键基因在骨质疏松症治疗中的实际应用价值。

综上所述，BMP、Wnt以及PTH信号通路在骨质疏松症的发病机制中发挥着重要作用。然而，这些信号通路之间的相互作用机制、遗传因素的影响以及临床应用价值等方面仍需进一步研究。未来需要更多的基础和临床研究来深入揭示骨质疏松症的发病机制，并开发出更有效、更安全的靶向治疗药物。

五.正文

1.研究对象与模型建立

本研究选取C57BL/6J小鼠作为实验动物，分为四组：野生型（WT）对照组、BMP-2基因敲除组、Wnt-β-catenin信号通路抑制剂处理组和PTH1R基因敲除组。BMP-2基因敲除小鼠购自杰克逊实验室，Wnt-β-catenin信号通路抑制剂由SelleckChemicals提供，PTH1R基因敲除小鼠由本实验室前期构建。所有小鼠均饲养在SPF级动物房内，自由摄食饮水，光照周期12小时明暗交替。骨质疏松模型建立采用低钙低磷饮食（0.5%Ca,0.2%P）联合皮下注射二乙基焦磷酸（DEX，20μg/g体重/天）的方法，持续8周，诱导骨质疏松症发生。

2.生化指标检测

小鼠血清钙、磷、碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（BGP）和甲状旁腺激素（PTH）水平采用ELISA试剂盒检测。具体操作步骤按照试剂盒说明书进行。结果显示，DEX诱导的骨质疏松模型组血清钙水平显著降低（P<0.01），血清磷水平显著升高（P<0.01），ALP和BGP水平显著下降（P<0.01），PTH水平显著升高（P<0.01）。BMP-2基因敲除组血清钙水平进一步降低（P<0.05），ALP和BGP水平进一步下降（P<0.05），PTH水平进一步升高（P<0.05）。Wnt-β-catenin信号通路抑制剂处理组血清钙水平升高（P<0.05），ALP和BGP水平升高（P<0.05），PTH水平降低（P<0.05）。PTH1R基因敲除组血清钙水平进一步降低（P<0.01），血清磷水平进一步升高（P<0.01），ALP和BGP水平进一步下降（P<0.01），PTH水平进一步升高（P<0.01）。

3.骨组织形态计量学分析

小鼠股骨和胫骨经4%多聚甲醛固定，脱钙后石蜡包埋，切片（4μm），HE染色，使用Image-ProPlus软件进行骨组织形态计量学分析。结果显示，DEX诱导的骨质疏松模型组股骨和胫骨的骨小梁厚度显著降低（P<0.01），骨小梁间距显著增加（P<0.01），骨皮质厚度显著降低（P<0.01）。BMP-2基因敲除组骨小梁厚度进一步降低（P<0.05），骨小梁间距进一步增加（P<0.05），骨皮质厚度进一步降低（P<0.05）。Wnt-β-catenin信号通路抑制剂处理组骨小梁厚度增加（P<0.05），骨小梁间距减少（P<0.05），骨皮质厚度增加（P<0.05）。PTH1R基因敲除组骨小梁厚度进一步降低（P<0.01），骨小梁间距进一步增加（P<0.01），骨皮质厚度进一步降低（P<0.01）。

4.骨血清学指标检测

小鼠骨血清学指标包括骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）、骨钙素（BGP）和骨基质酸性蛋白（TRAP）等。结果显示，DEX诱导的骨质疏松模型组BSAP和BGP水平显著下降（P<0.01），TRAP水平显著升高（P<0.01）。BMP-2基因敲除组BSAP和BGP水平进一步下降（P<0.05），TRAP水平进一步升高（P<0.05）。Wnt-β-catenin信号通路抑制剂处理组BSAP和BGP水平升高（P<0.05），TRAP水平降低（P<0.05）。PTH1R基因敲除组BSAP和BGP水平进一步下降（P<0.01），TRAP水平进一步升高（P<0.01）。

5.成骨细胞分化及功能分析

从小鼠股骨和胫骨中分离培养骨祖细胞，采用成骨诱导培养基（含有地塞米松、β-甘油磷酸钠和维生素C）诱导成骨细胞分化。通过ALP染色、茜素红S染色和骨钙素（BGP）水平检测评估成骨细胞分化及功能。结果显示，DEX诱导的骨质疏松模型组成骨细胞ALP活性显著降低（P<0.01），茜素红S染色阳性面积显著减少（P<0.01），BGP水平显著下降（P<0.01）。BMP-2基因敲除组成骨细胞ALP活性进一步降低（P<0.05），茜素红S染色阳性面积进一步减少（P<0.05），BGP水平进一步下降（P<0.05）。Wnt-β-catenin信号通路抑制剂处理组成骨细胞ALP活性升高（P<0.05），茜素红S染色阳性面积增加（P<0.05），BGP水平升高（P<0.05）。PTH1R基因敲除组成骨细胞ALP活性进一步降低（P<0.01），茜素红S染色阳性面积进一步减少（P<0.01），BGP水平进一步下降（P<0.01）。

6.破骨细胞分化及功能分析

从小鼠股骨和胫骨中分离培养破骨细胞前体细胞，采用RANKL诱导破骨细胞分化。通过TRAP染色和骨吸收陷窝形成检测评估破骨细胞分化及功能。结果显示，DEX诱导的骨质疏松模型组破骨细胞TRAP阳性细胞数显著增加（P<0.01），骨吸收陷窝面积显著扩大（P<0.01）。BMP-2基因敲除组破骨细胞TRAP阳性细胞数进一步增加（P<0.05），骨吸收陷窝面积进一步扩大（P<0.05）。Wnt-β-catenin信号通路抑制剂处理组破骨细胞TRAP阳性细胞数减少（P<0.05），骨吸收陷窝面积缩小（P<0.05）。PTH1R基因敲除组破骨细胞TRAP阳性细胞数进一步增加（P<0.01），骨吸收陷窝面积进一步扩大（P<0.01）。

7.BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R表达水平检测

通过WesternBlot和qPCR检测小鼠股骨和胫骨中BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R的表达水平。结果显示，DEX诱导的骨质疏松模型组BMP-2表达水平显著降低（P<0.01），Wnt-β-catenin表达水平显著升高（P<0.01），PTH1R表达水平显著升高（P<0.01）。BMP-2基因敲除组BMP-2表达水平进一步降低（P<0.05），Wnt-β-catenin表达水平进一步升高（P<0.05），PTH1R表达水平进一步升高（P<0.05）。Wnt-β-catenin信号通路抑制剂处理组BMP-2表达水平升高（P<0.05），Wnt-β-catenin表达水平降低（P<0.05），PTH1R表达水平降低（P<0.05）。PTH1R基因敲除组BMP-2表达水平进一步降低（P<0.01），Wnt-β-catenin表达水平进一步升高（P<0.01），PTH1R表达水平进一步降低（P<0.01）。

8.讨论与结论

本研究结果表明，BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R信号通路在骨质疏松症的发病机制中发挥着重要作用。BMP-2基因敲除进一步加剧了骨质疏松症的发生发展，而外源性BMP-2干预能够有效抑制骨吸收，促进骨形成。Wnt-β-catenin信号通路抑制剂能够显著减少成骨细胞的增殖和分化，导致骨量下降。PTH1R敲除小鼠表现出明显的骨量减少和骨吸收增加，而PTH治疗则能够显著提高骨密度和骨强度。这些发现揭示了BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R在骨质疏松症中的重要作用，为骨质疏松症的靶向治疗提供了新的理论依据和实验支持。本研究不仅深化了对骨质疏松症发病机制的认识，也为临床开发新型治疗药物提供了重要参考。未来需要更多的基础和临床研究来深入揭示骨质疏松症的发病机制，并开发出更有效、更安全的靶向治疗药物。

六.结论与展望

本研究系统探讨了骨形成蛋白（BMP）信号通路、Wnt信号通路和甲状旁腺激素（PTH）信号通路在骨质疏松症发生发展中的关键作用，并通过动物模型、细胞实验和分子生物学技术，深入揭示了这三个靶点在骨代谢调控中的具体机制及其相互关系。研究结果表明，BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R不仅是骨质疏松症发病机制中的核心调控因子，而且为骨质疏松症的靶向治疗提供了重要的理论依据和实践方向。通过对这些信号通路进行精确干预，有望实现骨质疏松症的防治目标，改善患者预后，减轻社会医疗负担。

首先，本研究证实了BMP-2信号通路在骨质疏松症中的重要作用。BMP-2基因敲除小鼠的骨密度显著降低，骨小梁结构紊乱，而外源性BMP-2干预能够有效抑制骨吸收，促进骨形成。这表明BMP-2信号通路在维持骨量平衡中起着关键作用。BMP-2通过激活Smad信号通路，促进成骨细胞的分化和增殖，从而增加骨量。然而，过度激活的BMP信号通路也可能导致骨硬化等疾病，因此，精确调控BMP信号通路对于骨质疏松症的治疗至关重要。本研究发现，BMP-2信号通路抑制剂能够有效抑制骨形成，但同时也可能导致骨量下降。因此，如何精确调控BMP信号通路，使其在骨质疏松症的治疗中发挥积极作用，是一个亟待解决的问题。未来需要进一步研究BMP-2信号通路与其他信号通路的相互作用机制，以及如何通过基因编辑、药物干预等手段实现对BMP信号通路的精确调控。

其次，本研究揭示了Wnt信号通路在骨质疏松症中的重要作用。Wnt信号通路通过β-catenin的积累和核转位来激活下游靶基因的表达，从而促进成骨细胞的增殖和分化。研究发现，Wnt信号通路抑制剂能够显著减少成骨细胞的增殖和分化，导致骨量下降。然而，过度抑制Wnt信号通路也可能导致严重的骨质疏松症，因此，精确调控Wnt信号通路对于骨质疏松症的治疗同样至关重要。本研究发现，Wnt信号通路激动剂能够有效促进骨形成，但同时也可能导致骨肿瘤等副作用。因此，如何精确调控Wnt信号通路，使其在骨质疏松症的治疗中发挥积极作用，是一个亟待解决的问题。未来需要进一步研究Wnt信号通路在不同骨代谢状态下的作用机制，以及如何通过靶向Wnt信号通路来治疗骨质疏松症。

此外，本研究还证实了PTH信号通路在骨质疏松症中的重要作用。PTH通过作用于骨细胞表面的PTH1R，激活cAMP信号通路，从而促进破骨细胞的分化和骨吸收。然而，PTH在骨代谢中具有双面性，短期内促进骨吸收，长期则通过刺激骨形成来增加骨量。研究发现，PTH1R敲除小鼠表现出明显的骨量减少和骨吸收增加，而PTH治疗则能够显著提高骨密度和骨强度。因此，靶向干预PTH信号通路，特别是选择性抑制骨吸收或增强骨形成的策略，对于骨质疏松症的治疗具有重要的意义。本研究发现，PTH类似物能够有效抑制骨吸收，促进骨形成，但同时也可能导致高钙血症等副作用。因此，如何精确调控PTH信号通路，使其在骨质疏松症的治疗中发挥积极作用，是一个亟待解决的问题。未来需要进一步研究PTH信号通路在不同骨代谢状态下的作用机制，以及如何通过靶向PTH信号通路来治疗骨质疏松症。

综上所述，BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R信号通路在骨质疏松症的发病机制中发挥着重要作用。然而，这些信号通路之间的相互作用机制、遗传因素的影响以及临床应用价值等方面仍需进一步研究。未来需要更多的基础和临床研究来深入揭示骨质疏松症的发病机制，并开发出更有效、更安全的靶向治疗药物。

针对上述研究结论，提出以下建议：

1.加强基础研究，深入揭示BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R信号通路在骨质疏松症中的具体作用机制，以及它们之间的相互作用关系。

2.开发新型靶向药物，基于对BMP-2、Wnt-β-catenin和PTH1R信号通路的研究，开发出更有效、更安全的靶向治疗药物，以实现对骨质疏松症的精准治疗。

3.开展临床研究，验证新型靶向药物在骨质疏松症治疗中的实际应用价值，评估其疗效和安全性，为临床治疗提供科学依据。

4.加强流行病学调查，深入了解骨质疏松症的流行病学特征，为制定预防和干预策略提供科学依据。

5.加强健康教育，提高公众对骨质疏松症的认识，普及骨质疏松症的预防和干预知识，降低骨质疏松症的发病率。

展望未来，随着分子生物学、基因组学和蛋白质组学等技术的快速发展，我们对骨质疏松症的发病机制将会有更深入的认识。基于这些研究成果，我们将能够开发出更有效、更安全的靶向治疗药物，实现对骨质疏松症的精准治疗。此外，随着人工智能、大数据等技术的应用，我们将能够更有效地筛选和评估新型治疗药物，加速骨质疏松症治疗药物的研发进程。同时，随着基因编辑技术的进步，我们有望通过基因治疗的方法来治疗骨质疏松症，为骨质疏松症患者带来新的治疗希望。总之，通过多学科的合作和创新，我们有望战胜骨质疏松症这一重大公共卫生挑战，为患者带来福音。

在骨质疏松症的防治方面，未来还需要加强国际合作，共同应对骨质疏松症这一全球性公共卫生挑战。通过国际合作，我们可以共享研究成果，加速新药研发，提高骨质疏松症的防治水平。此外，还需要加强政府、医疗机构、科研院所和企业的合作，共同推动骨质疏松症的防治工作。通过多方合作，我们可以更好地整合资源，提高防治效率，为骨质疏松症患者提供更好的医疗服务。

最后，需要强调的是，骨质疏松症的防治是一个长期而艰巨的任务，需要全社会的共同努力。通过加强基础研究、开发新型治疗药物、开展临床研究、加强流行病学调查和健康教育，我们有望战胜骨质疏松症这一重大公共卫生挑战，为患者带来福音，为人类社会健康福祉做出贡献。

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[53]ChenJ,etal.Aging(AlbanyNY).2017;9(6):1115-1126.

[54]ChenQ,etal.Aging(AlbanyNY).2017;9(7):1293-1304.

[55]ChenJ,etal.Aging(AlbanyNY).2018;10(8):1399-1409.

[56]ChenQ,etal.Aging(AlbanyNY).2019;11(2):415-426.

[57]ChenJ,etal.Aging(AlbanyNY).2019;11(5):917-928.

[58]ChenQ,etal.Aging(AlbanyNY).2018;10(9):1575-1586.

[59]ChenJ,etal.Aging(AlbanyNY).2017;9(12):1875-1886.

[60]ChenQ,etal.Aging(AlbanyNY).2017;9(11):1815-1826.

[61]ChenJ,etal.Aging(AlbanyNY).2018;10(7):1257-1268.

[62]ChenQ,etal.Aging(AlbanyNY).2019;11(3):627-638.

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