M蛋白相关的C肾炎

M蛋白相关的C肾炎第1页，共56页。2012年全国年会疑难病例讨论

2012年08月01日

在我科再次CPC讨论第2页，共56页。患者：王国庆性别：男年龄：44岁ID:1002481950第3页，共56页。病史特点NS伴高血压和少量血尿，经MP+CTX治疗后尿检完全缓解。因股骨头坏死激素减量后复发。我院活检：C3肾炎肾组织轻链阴性。未查血轻链比值和免疫固定电泳。第4页，共56页。肾活检免疫荧光C3++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于血管袢，余阴性，Fibrin：2个肾小球节段血管袢阳性IGs+轻链染色：阴性第5页，共56页。第6页，共56页。停激素，改TW无效，换CSA后SCR高，协和重复活检：MPGNC3+/-~+。肾组织KAPPA轻链阳性，沉积于肾小球血管袢。无骨髓瘤、淀粉样变性依据。第一次免疫固定电泳-，第二次血尿均见Kappa链单克隆条带。诊断：轻链病

停CSA，改用地米+反应停后完全缓解至今第7页，共56页。膜增生性肾小球肾炎Mutationsorantibodiestocomplementfactors第8页，共56页。补体的活化,H,I,MCP第9页，共56页。浆细胞病和C3肾炎之间是伴发关系还是因果关系？

如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化？王国庆的诊断？MP+CTX完全缓解如何解释？本次讨论病例童田枝为何同样采用地米+反应停无效？第10页，共56页。C3肾小球病命名的发展历程1974年，韦鲁（Verroust）等发现，在一组肾病患者的肾脏病理组织免疫荧光检查中，肾小球上只有补体C3沉积，免疫球蛋白和C1q阴性。

随后的研究者们认为，这组患者可能是一类新的肾小球病，但对其的命名一直未能统一，先后经历了“mesangialisolatedC3deposition”、“isolatedC3mesangialproliferativeglomerulonephritis”、“isolatedC3mesangialglomerulonephritis”“C3mesangialproliferativeglomerulonephri-tis”、“C3glomerulonephritis”

第11页，共56页。从以上对该类疾病命名的过程不难看出，最开始被纳入这一疾病的患者，其肾脏病理特点表现为不同程度的系膜增生性肾小球肾炎，随后逐渐发现其发病与补体旁路途径调节的异常有关。后来又发现，部分Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎（MPGN）患者的肾小球免疫荧光也只有C3沉积，也存在补体旁路途径调节的异常，提示其肾脏病不同于经典的MPGN，而与C3肾小球肾炎类似，因此，2007年，Servais等提出应将只有C3沉积的Ⅰ型MPGN归入到C3肾小球肾炎的范畴。第12页，共56页。与此同时，部分学者还发现，补体H因子相关蛋白5肾病（CFRH5肾病，ComplementfactorH-relatedprotein5nephropathy）和家族性Ⅲ型MPGN的发病机制均为补体旁路调节异常，二者肾小球免疫荧光检查也均只有C3沉积。此外，已有较多研究证实，传统的Ⅱ型MPGN，即致密物沉积病（densedepositdisease，DDD）的发病机制也与补体旁路途径调节密切相关，其肾小球免疫荧光也只有C3沉积，或仅伴很少量的免疫球蛋白沉积。第13页，共56页。2010年，法胡里（Fakhouri）等提出了一个统一的概念――C3肾小球病（C3glomerulopathy），是指只有C3的沉积、而免疫球蛋白和C1q均阴性的一组肾小球疾病（不论光镜和电镜表现）。这一概念突出了补体旁路途径调节异常导致补体旁路过度激活在该病发病机制中的作用，提示临床医师积极寻找补体旁路调节异常相关的病因及相应治疗方向（如抑制补体活化的药物等）。第14页，共56页。C3肾小球病的诊断在实际工作中，有学者发现，部分发病机制支持C3肾小球病诊断的患者，其免疫病理仍可见到程度不同的免疫球蛋白沉积。侯（Hou）等也发现，在DDD患者中，只有50%的患者表现为免疫荧光下单纯C3沉积；另有38.1%的患者表现为以C3沉积为主（C3较其他免疫球蛋白的荧光强度≥2+）。另外，免疫球蛋白可以非特异地沉积于肾小球的硬化部位、毛细血管壁的增厚部位或呈滴状聚集在足细胞上，第15页，共56页。因此，为防止漏诊，2012年在国际肾脏病学会和肾脏病理协会（ISN/RPS）的组织下，来自肾脏疾病、补体研究及肾脏病理等多领域的专家们在英国剑桥共同起草了以下共识：对于肾小球以C3沉积为主（C3免疫荧光强度较其他免疫分子荧光强度≥2+）的患者可先诊断为“以C3沉积为主的肾小球肾炎（glomerulonephritiswithdominantC3）”，其中C3肾小球病的最终诊断需要结合光镜、免疫病理、电镜和临床情况来共同作出。第16页，共56页。第17页，共56页。C3肾炎和DDD的区别电镜下肾小球基底膜（GBM）致密层可见均质、飘带样电子致密物沉积80%DDD患者C3肾炎因子阳性（C3Nef，一种针对C3转化酶的IgG型自身抗体，具有稳定C3转化酶和拮抗H因子功能的作用）多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性，表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫（Bruch）膜之间沉积形成疣状物，也可合并获得性部分脂肪营养不良，表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失。第18页，共56页。C3肾炎并非最终诊断应与DDD、感染后肾炎鉴别感染后肾炎免疫荧光多伴IgG沉积，光镜表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎，临床病程呈自限性，补体C3水平多在8～12周自然恢复，预后较好；多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性，表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫（Bruch）膜之间沉积形成疣状物，也可合并获得性部分脂肪营养不良，表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失。应查找其原因（补体及其调节蛋白活性及基因测定。第19页，共56页。第20页，共56页。结果一般情况

17例患者中男性11例，女性6例年龄10~75岁(平均34.1±19.1)岁病程1周至8年（平均30.0±27.8月）第21页，共56页。临床表现5例肾病综合征，9例尿检异常，3例表现急进性肾炎24小时尿蛋白定量平均（3.1±3.2g/d），6例大量蛋白尿（尿蛋白定量>3.5g/24h），尿蛋白波动在3.6-13.5g镜下血尿11例（64.7%），高血压10例（58.8%）血清肌酐升高4例（23.5%）血浆白蛋白33.8±6.1g/L。第22页，共56页。临床表现补体C3下降者11例（64.7%），其中3例补体C3极低（<0.2g/L）5例患者检测了C3肾炎因子、补体H因子及抗H因子抗体，其中1例C3肾炎因子阳性贫血7例第23页，共56页。肾活检的组织学特点

组织学改变肾小球系膜增生细胞性新月体球性废弃球内浸润细胞数肾小管萎缩间质纤维化血管病变例1*膜增生样病变中-重度无无5-10+++小动脉增厚、分层例2内皮系膜增生中-重无无10～20--无例3内皮系膜增生中-重2.7%5.4%5-10/球++-小动脉增厚、分层例4系膜增生重度无无>10/球+++小动脉增厚，分层例5*膜增生样病变中-重无05-8/球--无例6膜增生样病变中度无16.7%5-10/球+-小动脉纤维素样变性例7膜增生样病变中-重无55%5-10/球+++小动脉透明变性,管腔闭锁例8膜增生样病变中无45%>10个/球++++小动脉增厚，节段透明变性例9膜增生样病变中-重度无10.3%>10个/球+-无例10*膜增生样病变重度无无无--小动脉透明变性例11膜增生样病变重度无36.7%无--无例12膜增生样病变中-重无27%3-10/球++-无例13膜增生样病变轻-中无54%无+++++小动脉节段透明变性例14*膜增生样病变中-重无4.5%无--小动脉透明变性例15系膜增生中无2.3%无++无例16*膜增生样病变中-重无3.3%3-7/球+-小动脉弹力层增厚例17系膜增生中-重无无>15个/球--无第24页，共56页。(PASM-Masson，

400），内皮下、系膜区可见嗜复红物沉积，节段外周袢分层（PAS，

400），肾小球积增大，分叶结节状，弥漫系膜、内皮增殖，袢内单个核及中性粒细胞浸润肾活检光镜下表现

第25页，共56页。随访情况

例数随访时间随访终点治疗方案例1*2年PRFK506+MMF治疗1年例21.5年稳定P+TW例31年稳定TW+ARB例49月ESRDTW例5*2年NRP、TW、FK506+MMF例64月稳定TW+ARB例7失访例81年PRTW+ARB/ACEI例95年NR，Scr倍增TW+ARB/ACEI例10*3年PRP、TW、MMF例114月稳定TW+ARB例122月PRTW例136月稳定TW例14*4年PRFK506+MMF治疗1年例1524月CRARB例16*9月PRTW例175年稳定TWFK506：他克莫司；MF：霉酚酸酯；TW：雷公藤多苷；P：激素

第26页，共56页。我院C3GN和DDD的临床表现比较C3GNDDDP值病例数2410性别（男/女）15/96/40.33年龄（年）36.96±17.4920.00±8.580.003病程（月）30.52±29.2838.40±45.940.286尿蛋白（g/24hr）3.22±2.934.80±2.520.153血白蛋白(g/L)32.77±9.2326.15±6.090.023血肌酐(mg/dl)1.13±0.790.99±0.410.268血白蛋白(g/dl)12.16±2.6011.89±1.320.38血红蛋白（g/l）120.57±25.658118.9±13.170.424补体C3（g/l）0.614±0.2410.714±0.4160.242第27页，共56页。部分结果第28页，共56页。光镜特点第29页，共56页。预后第30页，共56页。第31页，共56页。32MayoClinicpatientswithC3GN,10(31%)ofwhomhadevidenceofamonoclonalimmunoglobulininserum.第32页，共56页。CompanyLogo第33页，共56页。CompanyLogo第34页，共56页。第35页，共56页。第36页，共56页。第37页，共56页。第38页，共56页。C3肾病发病机制补体调节异常主要包括遗传因素及获得性遗传因素：大多数属常染色体隐性传,少数为显性遗传,备解素属X染色体连锁性遗传获得性：自身抗体的形成，目前研究的最多的是因子H，还有B因子和C3NeF第39页，共56页。将细胞病相关C3肾炎的机制AuniquemonoclonalIgλlightchaindimer(proteinLOI)wasisolatedfromtheserumandurineofapatientwithhypocomplementemicMPGN.InvitrotheλlightchaindimerefficientlyactivatedAPCompanyLogo第40页，共56页。ProteinLOIwasfoundtobindtofactorHBybindingtotheshortconsensusrepeatdomain3offactorH,thedimerLOIblockedoneofthreeinteractionsitesbetweenHandC3bandthusinhibitedtheactivityofHandinducedanuncontrolledactivationoftheAPStructuralanalysisshowedthatLOIbelongedtotheVλ3asubgroupofλlightchains.CompanyLogo第41页，共56页。CompanyLogoMayoClinProc.2013;88(11):1284-1293第42页，共56页。CompanyLogo部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3转化酶抗体，进而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱发C3肾病。第43页，共56页。Bridoux等报道了6例单克隆免疫球蛋白疾病伴C3肾炎的患者，其中1例血清抗H因子抗体阳性，提示单克隆免疫球蛋白可能模拟抗H因子抗体，过度激活补体旁路途径。梅奥临床中心统计单克隆免疫球蛋白相关的C3肾炎中，有2例患者血清C3肾炎因子阳性，提示单克隆免疫球蛋白可能拮抗C3转化酶，起到C3肾炎因子的作用。第44页，共56页。浆细胞病和MPGN的关系SethiS等在排除狼疮及肝炎病毒因素后，对病理表现为肾小球膜增生性病变的患者统计发现，28/61（46%）患者血清单克隆免疫球蛋白阳性，这28例患者中20例患者免疫荧光显示肾小球存在与血清同类型的单克隆球蛋白沉积，单克隆免疫球蛋白的类型主要为IgG、IgM，1例为IgA。多数患者临床表现为血压升高、蛋白尿、肾功能不全，近40%的患者C3及C4水平均下降。第45页，共56页。浆细胞病和MPGN的关系单克隆免疫球蛋白病因方面以意义未明的单克隆球蛋白病为主，约占57%，其他包括多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞样淋巴瘤及低分化的B细胞淋巴瘤。此外SethiS统计分析14例年龄>49岁的DDD患者发现，10（71%）例患者可诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白病。SethiS,ZandL,LeungN,SmithRJ,JevremonicD,HerrmannSS,FervenzaFC:Membranoproliferativeglomerulonephritissecondarytomonoclonalgammopathy.ClinJAmSocNephrol5:770–782,2010.第46页，共56页。CompanyLogo浆细胞病和DDD第47页，共56页。浆细胞病的肾脏损害

可以先于M蛋白发生Nasr报道了4例IgG3沉积的膜增生性肾小球肾炎患者，接受肾移植时血清单克隆免疫球蛋白均阴性，所有患者肾移植术后不久肾脏疾病即复发，同时伴血清单克隆免疫球蛋白阳性。Nasr报告的单克隆IgG相关的增殖性肾小球病变，绝大部分血中无M蛋白。第48页，共56页。浆细胞病和C3肾炎之间是伴发关系还是因果关系？

如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化？病情进展，免疫固定电泳从无到有。治疗干预？实验室差异？王国庆的诊断:浆细胞病相关的MPGN(C3肾炎)MP+CTX完全缓解如何解释？本次讨论病例童田枝为何同样采用地米+反应停无效？第49页，共56页。反思第50页，共56页。总结浆细胞病相关C3GN占总体C3GN比例并非少见。本研究所6/13(