黎明现象的思考

黎明现象的思考解放军总医院内分泌科窦京涛早间高血糖的起因及可能的解决方案起因可能的解决方案黎明现象（Dawnphenomenon）严格血糖控制，特别是空腹血糖调节CSII早晨用量推迟胰岛素注射后的早餐苏木杰现象（Somogyi

phenomenon）低血糖后反应性的高血糖避免夜间低血糖睡前使用无峰胰岛素（基础胰岛素）胰岛素用量不足睡前注射长效胰岛素

2.CSII口服降糖药物不足分服短效的口服降糖药物睡前增加中长效胰岛素睡前高血糖选择控制晚餐后血糖的药物其他治疗方案：糖皮质激素、噻嗪类、非经典抗精神药物匹配降血糖药物与高血糖药物作用峰值时间AdaptedfromMaryF.Carroll,DavidS.Schade

,ENDOCRINEPRACTICEVol

11No.1January/February2005内容提要黎明现象频发且可严重危及全天血糖控制黎明现象的血糖升高幅度与病程、血糖控制和胰岛素抵抗情况相关黎明现象的发生与体内激素的昼夜节律及失衡相关恢复体内激素平衡的治疗方案可减少黎明现象黎明现象1981年，巴西学者SchmidtMI提出并命名探讨1型糖尿病患者的24小时血糖变异性和胰岛素关系的研究入组的11名T1DM患者中10名出现了晨间空腹血糖的升高，并影响早餐后血糖，把这种晨间血糖的显著升高命名为黎明现象在凌晨4am-8am之间出现的血糖升高或者胰岛素用量增加，同时先前并不出现低血糖和胰岛素水平的衰减。血糖水平比夜间最低值至少升高10mg/dL胰岛素用量比夜间最低值至少增加20%SchmidtMI,Hadji-Georgopoulos

etal，DiabetesCare1981;4:579–585≤59岁T2DM60-69岁T2DM≥70岁T2DM黎明现象的监测连续动态血糖监测可以获知黎明现象的幅度，通过计算早餐前血糖值与晚间血糖最低值的差值睡前和早餐前血糖结合每周一次的3am血糖监测鉴别是否存在先导低血糖、是否为持续高血糖MaryF.Carroll,DavidS.Schade

,ENDOCRINEPRACTICEVol

11No.1January/February2005Porcellati

andAssociates,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER201354%的1型糖尿病患者出现黎明现象文献来源病例数诊断标准发生率PerrielloG,DeFeoP,TorloneE,etal.Thedawnphenomenonintype1(insulin-dependent)diabetesmellitus:magnitude,frequency,variability,anddependencyonglucosecounterregulationandinsulinsensitivity.Diabetologia.1991;34:21-28.11401：40am后胰岛素需求量增加大于20%，且持续90分钟以上89%EdgeJA,MatthewsDR,DungerDB.Thedawnphenomenonisrelatedtoovernightgrowthhormonereleaseinadolescentdiabetics.ClinEndocrinol(Oxf).1990;33:729-737.26与1-4am相比，5-8am胰岛素需求量明显增加77%HavlinCE,CryerPE.Nocturnalhypoglycemiadoesnotcommonlyresultinmajormorninghyperglycemiainpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesCare.1987;10:141-147.433am-7am血糖显著升高37%KobayashiK,AmeniyaS,SawanoboriE,etal.RoleofIGFbindingprotein-1inthedawnphenomenonandglycemiccontrolinchildrenandadolescentswithIDDM.DiabetesCare.1997;20:1442-1447.705am-7am血糖升高20mg/dL，且7am血糖高于140mg/dL54%KoivistoVA,Yki-JarvinenH,HelveE,KaronenSL,PelkonenR.PathogenesisandpreventionofthedawnphenomenonindiabeticpatientstreatedwithCSII.Diabetes.1986;35:78-82.128am血糖升高大于11mg/dL83%BendingJJ,PickupJC,CollinsAC,KeenH.Rarityofamarked“dawnphenomenon”indiabeticsubjectstreatedbycontinuoussubcutaneousinsulininfusion.DiabetesCare.1985;8:28-33.418am血糖与夜间血糖最低值相比升高大于18mg/dL29%BolliGB,GerichJE.The“dawnphenomenon”—acommonoccurrenceinbothnon-insulin-dependentandinsulindependentdiabetesmellitus.NEnglJMed.1984;310:746-750.20夜间到9am之前血糖升高大于50mg/dL至少90分钟75%AdaptedfromMaryF.Carroll,DavidS.Schade

,ENDOCRINEPRACTICEVol

11No.1January/February200555%的2型糖尿病患者出现黎明现象文献来源病例数诊断标准发生率CarrollMF,HardyKJ,BurgeMR,SchadeDS.Frequencyofthedawnphenomenonintype2diabetes:implicationsfordiabetestherapy.DiabetesTechnol

Ther.2002;4:595-605.165am-9am血糖升高20mg/dL，且7am血糖高于140mg/dL6%AtieaJA,LuzioS,OwensDR.ThedawnphenomenonanddiabetescontrolintreatedNIDDMandIDDMpatients.DiabetesResClinPract.1992;16:183-190.103am-8am血糖升高18mg/dL，50%AtieaJA,RyderRR,VoraJ,etal.Dawnphenomenon:itsfrequencyinnon-insulin-dependentdiabeticpatientsonconventionaltherapy.DiabetesCare.1987;10:461-465.193am-8am血糖显著升高，均值为25±5.4mg/dL89.5%HavlinCE,CryerPE.Nocturnalhypoglycemiadoesnotcommonlyresultinmajormorninghyperglycemiainpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesCare.1987;10:141-147.323am-7am血糖显著升高37%BolliGB,GerichJE.The“dawnphenomenon”—acommonoccurrenceinbothnon-insulin-dependentandinsulindependentdiabetesmellitus.NEnglJMed.1984;310:746-750.13夜间到9am之前血糖升高大于50mg/dL至少90分钟77%AdaptedfromMaryF.Carroll,DavidS.Schade

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11No.1January/February2005黎明现象使2型糖尿病患者的整体血糖控制更加不良LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013整体人群248仅饮食控制53仅增敏剂8215151818促泌剂*1132626*可用增敏剂6868每种治疗方案内配对整体人群内配对研究设计2003-2011年间入组248名T2DM除整体人群外，患者根据治疗方案分为饮食控制、增敏剂和促泌剂患者维持至少3个月的治疗方案连续3天CGM检测，评价黎明现象对患者HbA1c和24小时血糖的影响采用配对比较，在整体人群以及每种治疗方案里通过夜间血糖最低值匹配发生黎明现象和未发生黎明现象的人群LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013黎明现象显著升高HbA1c和24小时平均血糖*

p=0.007

0.25*

0.037*

0.047*

p=0.0009*

p=0.0199

0.080

0.26

HbA1c（%）24小时平均血糖（mg/dL）LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013所有入选的136例饮食控制组30例不伴黎明现象者伴黎明现象者不伴黎明现象者伴黎明现象者伴黎明现象者24小时血糖明显高于不伴黎明现象者血糖水平LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013使用促泌剂和增敏剂的治疗方案时，伴有黎明现象患者24小时血糖也高于不伴黎明现象者，但没有统计学差异内容提要黎明现象频发且可严重危及全天血糖控制黎明现象的血糖升高幅度与病程、血糖控制和胰岛素抵抗情况相关黎明现象的发生与体内激素的昼夜节律及失衡相关恢复体内激素平衡的治疗方案可减少黎明现象黎明现象血糖升高幅度与糖尿病病程呈负相关黎明现象血糖升高幅度糖尿病病程（年）t=-9.76,p<0.0001),G.Perriello,RDeFeo,etal,Diabetologia

(1991)34:21-28n=114黎明现象幅度黎明现象血糖升高幅度与HbA1C水平呈正相关(t=2.03,p<0.05)黎明现象血糖升高幅度G.Perriello,RDeFeo,etal,Diabetologia

(1991)34:21-28n=84黎明现象血糖升高幅度与胰岛素抵抗程度呈正相关黎明现象血糖升高幅度肝葡萄糖生成外周葡萄糖利用r=0.78,p<0.005r=-0.70,p<0.0025肝葡萄糖生成率越高，外周葡萄糖利用率越低，黎明现象幅度越大G.Perriello,RDeFeo,etal,Diabetologia

(1991)34:21-28n=10黎明现象血糖升高幅度与血糖控制情况相关黎明现象血糖升高幅度黎明现象血糖升高幅度黎明现象血糖升高幅度血糖控制改善血糖控制无变化血糖控制恶化治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后血糖控制改善者，黎明现象血糖升高幅度明显降低，反之，则升高。G.Perriello,RDeFeo,etal,Diabetologia

(1991)34:21-28HbA1c从12.4±0.2%到7.9±0.2%HbA1c从12.4±0.1%到12.3±0.2%HbA1c从7.9±0.2%到9.1±0.2%内容提要黎明现象频发且可严重危及全天血糖控制黎明现象的血糖升高幅度与病程、血糖控制和胰岛素抵抗情况相关黎明现象的发生与体内激素的昼夜节律及失衡相关恢复体内激素平衡的治疗方案可减少黎明现象多种激素的昼夜节律参与晨间血糖的调控

-健康人群

GEREMIABBOLLI,

PIERPAOLODEFEO,etal

,DIABETES.VOL33,DECEMBER1984早在黎明现象发现之初，研究者就已经把体内激素的昼夜节律和黎明现象的发生联系到一起1984年8名健康男性激素节律和血糖变化1：00-4：30am生长激素分泌高峰4：00-6：30am‎皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增加5：30am后肝葡萄糖生成增加5：30am后胰岛素和C肽同时分泌增加，外周葡萄糖利用增加健康人群凌晨血糖不显著升高皮质醇肾上腺素生长激素去甲肾上腺素葡萄糖利用葡萄糖生成C肽胰岛素分泌率葡萄糖水平胰岛素水平皮质醇生长激素去甲肾上腺素肾上腺素胰高血糖素10名T1DM，正糖钳夹与健康人群类似1：00-4：30am生长激素分泌高峰4：00-6：30am‎皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增加5：30am后肝葡萄糖生成增加5：30am后胰岛素水平并未增加，7：00am因清除增加水平下降凌晨血糖显著升高，出现黎明现象葡萄糖利用葡萄糖生成胰岛素水平胰岛素清除葡萄糖水平多种激素的昼夜节律参与晨间血糖的调控

-糖尿病患者PeterJ.Campbell,GeremiaB.Bolli,Metabolism,Vol34.No12(December),1985:1100-1104黎明现象发生机制生长激素释放激素昼夜分泌模式凌晨0-2am生长激素峰值肝与肌肉胰岛素敏感性下降肝糖生成增加外周糖利用减少早间高血糖黎明现象胰岛素需求量增加生长抑素皮质醇肾上腺素去甲肾上腺素胰岛素抵抗加重生长激素加重胰岛素抵抗---

促进肝葡萄糖生成并抑制外周葡萄糖消耗生长激素生理盐水生长激素生理盐水N.Moller,P.C.Butleretal,Diabetologia

(1989)32:105-110生长激素缺失T1DM患者不出现黎明现象生长激素缺陷生长激素正常入组5名生长激素缺陷的T1DM患者和6名对照T1DM患者，评价生长激素对黎明现象的影响生长激素缺陷的T1DM黎明时胰岛素需求量下降46%而生长激素正常的T1DM黎明时胰岛素需求量上升36%P.J.Boylel,A.Avogaro

etal,Diabetologia

(1992)35:372-379黎明现象发生机制生长激素释放激素昼夜分泌模式凌晨0-2am生长激素峰值肝与肌肉胰岛素敏感性下降肝糖生成增加外周糖利用减少门静脉低胰岛素水平IGFBP-1夜间水平上升游离IGF-1减少早间高血糖黎明现象胰岛素需求量增加生长抑素门静脉给予胰岛素胰岛素抵抗加重IGF-1和IGFBP-1参与血糖水平调控IGF-1，insulin-likegrowthfactor1，胰岛素样生长因子1其功能和结构上都与胰岛素类似，起到调节血糖的作用抑制生长激素的分泌IGFBP-1，insulin-likegrowthfactorbindingprotein

1，IGF结合蛋白1结合游离的IGF-1后，抑制其调节血糖的功能受胰岛素的负调控，空腹时升高，饮食后降低AndrewM.Cotterill,FionaDalyetal,ClinicalEndocrinology(1995)43,567-574KIsxoKOBAYASHI,KojiKOBAYASHI,etal,EndocrineJournal2000,47(Suppl),S91S93KlSHOKOBAYASHI,SHINAMEMIYA,etal,DIABETESCARE,VOLUME20,NUMBER9,SEPTEMBER1997IGFBP-1的水平与血糖水平呈现相关性AndrewM.Cotterill,FionaDaly,etal,ClinicalEndocrinology(1995)43,567-574入组22名T1DM患者，研究IGFBP-1与黎明现象的关系IGFBP-1升高与游离IGF-I下降

与黎明现象发生密切相关IGFBP-1浓度黎明现象患者非黎明现象患者KobayashiandAssociates,DIABETESCARE,VOLUME20,NUMBER9,SEPTEMBER1997入组70名T1DM患者，研究IGFBP-1与黎明现象的关系发生黎明现象患者血浆中IGFBP-1水平明显升高游离IGF-1水平与HbA1c、黎明现象发生率负相关IGFBP-1结合IGF-1，导致黎明现象内容提要黎明现象频发且可严重危及全天血糖控制黎明现象的血糖升高幅度与病程、血糖控制和胰岛素抵抗情况相关黎明现象的发生与体内激素的昼夜节律及失衡相关恢复体内激素平衡的治疗方案可减少黎明现象从机制出发,

黎明现象的解决方案为恢复体内激素平衡针对胰岛素的治疗方案NPH、基础胰岛素类似物和胰岛素泵针对生长激素的治疗方案针对皮质醇的治疗方案口服降糖药治疗仍然存在黎明现象LOUISMONNIER,SYLVIEDEJAGERetal

,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013组别整体人群饮食控制增敏剂促泌剂P值入组人数2485382113HbA1c（%）7.16（0.06）6.48（0.12）7.28（0.07）7.41（0.08）〈0.0001平均24小时血糖(mg/dL)

137.8（1.9）123.9（3.1）141.4（3.6）141.7（2.9）0.0007黎明现象幅度(mg/dL)16（0-31.5）20.0（0-37.2）15.0（0-28.0）13.0（0-30.2）NS.在T1DM中，与NPH相比基础胰岛素类似物与胰岛素泵更加接近健康人群的胰岛素曲线Porcellati

andAssociates,DIABETESCARE,VOLUME36,DECEMBER2013G.B.B.,unpublishedobservationsNPH胰岛素泵基础胰岛素类似物健康人群胰岛素水平比较健康人群和T1DM患者中胰岛素水平变化健康人群入组8人，胰岛素量平