临床药师参与真菌药物治疗总结与研究2

临床药师参与真菌药物治疗总结与研究第一页，共60页。（优选）临床药师参与真菌药物治疗总结与研究第二页，共60页。深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重

–抗生素的大量使用或滥用

–菌群失调

–免疫抑制剂的大量应用

–皮质激素，–器官移植

–白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力对抗真菌药物的研究与开发受到重视第三页，共60页。真菌感染的病原学主要致病菌为：假丝酵母菌：白色念珠菌、热带念珠菌常见，少见的有光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌。

曲霉菌：绝大部分为非致病菌，引起肺曲霉病及败血症等常见烟曲霉，其次黄曲霉新型隐球菌

毛霉菌目：包括毛霉菌和根霉菌组织胞浆菌第四页，共60页。流行病学变迁真菌感染发生率呈显著增多趋势白念珠菌仍然是最常见临床分离致病菌

非白念珠菌如热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成为致死的重要病原真菌第五页，共60页。各种念珠菌感染所占的比例第六页，共60页。CandidaAspergillus嗨

嗨哼，你们把风头都抢去了！Fusarium主要的参与者机会感染念珠菌曲霉菌镰刀菌第七页，共60页。念珠菌白色念珠菌第八页，共60页。

曲霉菌烟曲霉黄曲霉第九页，共60页。医学真菌检验

常规检查法主要包括：①形态学检查(直接镜检+染色镜检)。②培养检查。③组织病理学检查。特殊检查主要包括：①血清学方法。②分子生物学方法。第十页，共60页。血清学方法1)G试验（1.3-ß-D-葡聚糖）2）GM试验（半乳甘露聚糖抗原）3）甘露聚糖4）烯醇化酶抗原5）D-阿拉伯糖醇6）念珠菌热敏抗原（cand-tec抗原）7）隐球菌荚膜多糖抗原第十一页，共60页。分子生物学

是目前真菌感染诊断中最活跃的一种方法。优点是早期快速确定真菌；可快速确定真菌的种属和分类；监测真菌对治疗的反应。1）多聚酶链反应PCR2）分子杂交3）DNA序列分析4）基因芯片技术

第十二页，共60页。抗真菌药物分类、作用机制

及临床应用

第十三页，共60页。多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomalnystatin）吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)氟胞嘧啶常用抗真菌药物第十四页，共60页。各类抗真菌药作用机制及位点

米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜第十五页，共60页。作用机理分类代表性类别代表性品种作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶第十六页，共60页。适应症适应证两性霉素B卡泊芬净伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隐球菌√√√√毛霉菌√足放线病菌√镰刀菌√第十七页，共60页。两性霉素B应用1.静滴：开始用小剂量，每日０.１~０.25ｍg/kg，逐渐增加到每日1ｍg/kg

,每日给药一次。用灭菌注射用水溶解后加到５％葡萄糖注射液中，浓度不超过每毫升０.１ｍｇ，滴注速度通常为每分钟１～１.5ｍｌ。疗程总量：白色念珠菌感染约１ｇ，隐球菌脑膜炎约３ｇ。

第十八页，共60页。两性霉素B应用2.鞘内注射：对隐球菌脑膜炎，除静滴外尚需鞘内给药。每次用量0.5mg，溶于注射用水0.5~1ｍl中，按鞘内注射法常规操作，共约30次。必要时，可酌加地塞米松注射液，以减轻反应。3.雾化吸入：适用于肺及支气管感染病人。每日量5~10mg，溶于注射用水100~200ml，分４次用。第十九页，共60页。两性霉素B应用4.局部病源注射：浓度每毫升1~3mg，3~7日用1次。必要时，可加普鲁卡因注射液少量；对真菌性脓胸和关节炎，可局部抽脓后注入药5~10ｍｇ，每周1~3次。5.局部外用：浓度每毫升2.5~5mg。6.腔道用药：栓剂25mg。7.眼部用药：眼药水0.25％；眼药膏1％。8.口服：对肠道酶菌感染，每日0.5~2ｇ，分2~4次服。

第二十页，共60页。两性霉素B

不良反应静滴过程中或静滴后发生寒颤、高热、严重头痛、食欲不振、恶心、呕吐有时可出现血压下降眩晕等。几乎所有患者都出现不同程度的肾功能损害。肝毒性较少见。电解质紊乱导致低钾、心率失常。第二十一页，共60页。两性霉素B脂质体

本品是内含有两性霉素B的双层脂质体，其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。

第二十二页，共60页。两性霉素B脂质体的不同制剂

脂质体脂质分散体普通两性霉素B脂质复合体剂量(mg/kg)31.515血药峰浓度292.53.61.7(µg/ml)曲线下面积42356.834.29.5(µg/ml·h)清除(ml/h·kg)22.228.440.2211分布容积25.95531112286（清除）2323534173.4半衰期(h)2室3室2室第二十三页，共60页。两性霉素B脂质体应用起始0.1mg/kg/日，注射用水溶解后加到5％葡萄糖500ml静滴，不超过30滴每分。如无毒副反应，第二天开始剂量增加0.25mg/kg/-0.5mg/kg/日，逐日到维持剂量1-35mg/kg/日。输注浓度不大于0.15mg/ml。第二十四页，共60页。两性霉素B及脂质体使用注意事项

两者皆不可用氯化钠溶液稀释。避光。要监测肾功能、心电图、电解质的变化使用期间，应用抗组胺药可减轻某些反应。皮质激素也有减轻反应的作用，但只限在反应较严重时用，勿作常规使用。在酸性较强的药液中易降解，所用葡萄糖注射液的pH不应低于4.2。静滴如漏出血管外，可引起局部炎症，可用５％葡萄糖注射液抽吸冲洗，也可加少量肝素钠注射液于冲洗液中。第二十五页，共60页。氟康唑抗真菌谱不广：白念珠菌、隐球菌药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与与剂量基本平行，进食影响小分布好、能入CSF

蛋白结合率低经肾排泄

T1/220-30h

血透可清除不良反应少耐药率见增高

第二十六页，共60页。氟康唑适应症念珠菌、新型隐球菌、小孢子菌属和毛廯菌属等敏感菌等引起的感染。非白色念珠菌不敏感。第二十七页，共60页。氟康唑应用念珠菌血症、播散性念珠菌病及其它侵入性念珠菌感染，通常第一天400mg，以后每天200mg。根据疗效可增加到400mg。隐球菌脑膜炎和其他隐球菌感染，通常第一天400mg，以后每天200-400mg。口咽部念珠菌，通常50-100mg，一天一次，连续7-14天。第二十八页，共60页。氟胞嘧啶抗真菌谱窄：念珠菌、隐球菌、着色芽生菌药动学特点多：口服吸收快而完全、血药浓度与注射给药相同蛋白结合率低分布广、能入CSFT1/225-50

肾排泄为主不良反应少：过敏、肝酶白细胞、血小板减少联合用药:两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，两性霉素B的剂量可适当减少。第二十九页，共60页。伊曲康唑为一种高分子量、脂溶性药物；低PH及脂类饮食有利于药物吸收；危重病人不推荐使用；剂量：第一、二天每天2次，每次200mg，静滴一个小时。第三天起1天一次200mg，静滴一个小时。疗程14天。只能用自带的氯化钠溶解。第三十页，共60页。伊曲康唑适应症皮肤廯菌、酵母菌曲霉属、申克孢子丝菌等多种酵母菌和真菌引起的曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病。第三十一页，共60页。伏立康唑静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应；CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用；推荐剂量：6mg/kg/12h，以后4mg/kg/12h,择期口服序贯治疗副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。第三十二页，共60页。泊沙康唑仅有口服制剂；起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态；血药浓度监测相当重要；剂量：200mgtidpo第三十三页，共60页。棘白菌素抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物；卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌,曲霉菌感染或联合治疗；第三十四页，共60页。卡泊芬净

是葡聚糖合成酶抑制剂。通过抑制β1-3-葡聚糖酶(而β1-3-葡聚糖是许多病原性真菌的细胞壁的重要成分)而起到抗细胞壁的作用。第三十五页，共60页。卡泊芬净应用首日单次70mg的负荷剂量，之后给予一日50mg的维持剂量。肾功不全时无需调节剂量。老年人无需调整剂量。中度肝功不全推荐剂量减至一日35mg。第三十六页，共60页。小结：卡泊芬净对其他医学真菌有很好的抗菌效果，但唯对新生隐球菌和镰刀菌体内外活性均差；

再者，不管是传统的两性霉素B还是新研制的唑类抗真菌药物，对毛霉引起的感染仍不能药到病除。

这些事实均说明抗真菌新药的研制仍任重道远。第三十七页，共60页。侵袭性真菌感染的诊断标准

及治疗原则第三十八页，共60页。并发全身性真菌感染的高危因素

各种癌症

人类免疫缺陷病毒综合征

器官和骨髓干细胞移植的接受者

广谱抗生素、激素和其它免疫抑制药的应用

侵害性治疗方法的发展

各种慢性消耗性疾病

院内感染

超低体重婴儿也经常发生全身性真菌感染

第三十九页，共60页。接受其他T细胞免疫抑制剂治疗遗传,严重免疫缺陷异体HSCT移植受者2007

宿主因素宿主因素中性粒细胞减少征4days未明原因发热广谱抗生素移植物抗宿主病>3周以上类皮质激素<36°Cor>38°Cand既往真菌病AIDS免疫抑制药>10days粒缺中性粒细胞减少征>3周以上类皮质激素第四十页，共60页。确诊侵袭性肺部真菌感染

第四十一页，共60页。临床诊断侵袭性肺部真菌感染

第四十二页，共60页。拟诊侵袭性肺部真菌感染

第四十三页，共60页。IFI的诊断标准级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊（proven）±++△+临床诊断（probable）+++_拟诊（possible）++__注：﹢有﹣无△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）第四十四页，共60页。IFI对抗真菌药物的需求

需要广谱抗真菌剂，可满足经验和一线治疗各种念珠菌感染的需求；

可治疗曲霉菌感染；

安全性好；第四十五页，共60页。以下患者更适合使用棘白菌素：a、中重度患者，b、近期接受过氮唑类药物治疗或预防性用药的患者（AIII）。分离出对氟康唑敏感的菌株，病情稳定的患者可以从棘白菌素转换为氟康唑治疗。

非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南轻症患者及近期未使用过氮唑类药物的患者建议使用氟康唑（AIII）。

确诊或可疑光滑念珠菌感染时，建议使用棘白菌素作为初始治疗（BIII）。没有明确分离菌株的敏感性之前建议不要换用氟康唑或伏立康唑（BIII）。氟康唑或伏立康唑初始治疗的患者若临床有改善，随后的培养也都阴性，可以继续使用氮唑类药物至治疗结束（BIII）。

若念珠菌菌种尚未明确，既可以用氟康唑（负荷剂量800mg，400mgqd），也可以用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，然后50mgqd；米卡芬净100mgqd；阿尼芬净负荷剂量200mg，然后100mgqd）作为多数成年患者的初始治疗（AI）。

第四十六页，共60页。资源有限或没有棘白菌素的地区，除了氟康唑外，两性霉素B也是有效的（AI）。临床情况稳定且分离菌株对氟康唑敏感的患者可以从两性霉素B转换到氟康唑治疗（AI）。非中性粒细胞减少患者出现念珠菌血症时建议拔除静脉导管（AII）。

非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南专家组不建议将伏立康唑作为念珠菌血症的初始治疗。伏立康唑通常仅限于有选择性的侵袭性念珠菌病病例（例如克柔氏念珠菌）的转换性口服治疗（BIII）。没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失后2周（AI）。确诊或可疑近平滑念珠菌感染的患者，建议选择氟康唑作为初始治疗（BIII）。已经使用棘白菌素且临床情况稳定的患者，可以继续使用棘白菌素。第四十七页，共60页。中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南若念珠菌菌种尚未明确，专家组建议多数患者可以使用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，以后50mgqd；米卡芬净100mgqd；阿尼芬净负荷剂量200mg，以后100mgqd），或者两性霉素B脂类剂型（每天3mg/kgiv）（AII）。轻症患者且近期没有用过氮唑类药物的患者，选择氟康唑（负荷剂量800mg，以后每天400mg）是合理的（BIII）。如果想覆盖到其他霉菌，可以使用伏立康唑（BIII）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗（AII）。已经使用伏立康唑或氟康唑治疗并取得临床改善的患者，随访培养也阴性，可以继续使用这种氮唑类药物直到治疗结束（BIII）。第四十八页，共60页。中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南近平滑念珠菌感染的患者，建议氟康唑或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗（BII）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或伏立康唑作为初始治疗（BII）。没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失及粒细胞减少缓解后2周（AIII）。如果逻辑上可行，建议拔除静脉导管（BII）。第四十九页，共60页。非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病的经验性治疗非中性粒细胞减少患者中可疑念珠菌病的经验性治疗与确诊者相似氟康唑（负荷剂量800mg，400mg/d）或；棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，以后50mg/d；阿尼芬净负荷剂量200mg，以后100mg/d；米卡芬净100mg/d）作为初始治疗（BIII）；近期使用过氮唑类药物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危险性增加，因此建议使用棘白菌素（BIII）。AmB-d（0.5-1.0mg/kg/d）及AmB脂质剂型（3.0-5.0mg/kg/d）都可以替代氟康唑治疗，也包括棘白菌素。但是通常仅限于一下情况使用：对其它抗真菌药物不耐受或；由于价格问题无法使用其它抗真菌药物（BIII）。第五十页，共60页。非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病的经验性治疗具体选择哪些非中性粒细胞减少症患者进行经验性抗真菌治疗还不清楚。但是至少应该依据以下条件之一：临床风险评估、侵袭性念珠菌病血清学标记物、有或没有非无菌部位培养数据（BIII）。经验性抗真菌治疗的疗程还没有研究透彻；临床医生应在获益（对假定的念珠菌病进行治疗）和继续治疗的潜在风险（包括药物毒性、对抗真菌药物的耐药性）间权衡利弊（BIII）。第五十一页，共60页。感染类型治疗a首选备选b侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗指南第五十二页，共60页。

在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行