CN114008096B 用于双稳态低聚物机器的系统和方法 （分子机器有限公司）

2021.11.22PCT/IB2020/0004112020.05.27WO2020/194066EN2020.10.01VladikA.Avetisovetal..OligomericActivatedBistabilityandStochasVladikA.Avetisovetal..OligomericActivatedBistabilityandStochasMARKUSNUOPPONENetal..A–BScience:PartA:PolymerChemofPolymerScience:和/或低聚物机器被选择和连接以表现出构象双应于一个或多个刺激而从第一取向变为第二取2合成材料，其包含第一低聚物模块和连接至第一低聚物模块在第一低聚物模块和第二低聚物模块之间的共连接位置处的至少一个弯曲或铰链部基底，其关于所述至少一个发电元件和低聚物链配置，使得在第一低低聚物模块之间的相对屈曲导致在低聚物链的至少第二低聚物模块和所述至少一个发电其中低聚物链形成为使得响应于刺激，在第一低聚物模块和第机械相互作用产生与所述至少一个发电元件有关的电其中第一低聚物模块和第二低聚物模块独立地选自聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(2-异2.根据权利要求1的低聚物机器，其进一步包括在所述至少一个弯曲或铰链部位处附3.根据权利要求1的低聚物机器，其进一步包括用于选择性结合能检测的分子的设置元件之间的机械相互作用以产生与所述至少一个发电元件5.根据权利要求1的低聚物机器，其中所述至少一个弯曲或铰链部位选自丙烯酰胺残6.根据权利要求1的低聚物机器，其中低聚物链包括在两个聚(2-异丙基-N-甲基丙烯酰胺)嵌段之间的聚(N-异丙基甲基丙烯酰3[0002]本申请要求2019年3月27日提交的美国临时专利申请No.62,824,610的优先权的[0003]本申请的目的在于纳米机械装置(器件)，其运转涉及纳米级低聚物结构体和/或[0005]在一些实施方式中，包括低聚物模块的分子和/或低聚物机器被选择和连接(结模块之间的相对屈曲导致在低聚物链的至少第二低聚物模块和所述至少一个发电元件之聚物模块之间以引起在第二低聚物模块和发电元件之间的机械相互作用的方式发生相对[0008]在一些实施方式中，低聚物机器包括：配置用于引入哺乳动物体中的分子排布4[0013]图3说明示例性低聚-NIPMAm-30实施方式的末端距(末端到末端的距离)d对压缩[0015]图5说明由在欧拉拱的边缘之间的距离d对拉力F表示的尖点突变模型的分叉(分[0016]图6说明对于模拟的施加力的示例性实施方式，其中弯曲的低聚物链的一个边缘[0018]图8描绘示例性实施方式低聚-NIPMAm-30的自发振动(顶部图片)以及当拉力F通[0021]图11描绘在临界拉力附近在振动机制(状态)中的示例性低聚-NIPMAm-30实施方[0022]图12描绘靠近(左边)和远离(右边)临界拉力的示例性低聚-NIPMAm-30实施方式530实施方式的围绕铰链部位的氢键的数量和该[0027]图17描绘由不同负荷分子附着到示例性实施方式引起的示例性低聚-NIPMAm-30[0036]图26描绘示例性NIPAm-21i-19a二嵌段实施方式的展开(2600)和折叠(2601)形[0038]图28描绘示例性NIPAm-12i-4s-12i三嵌段实施方式的展开(2800)和折叠(2801)[0040]图30描绘示例性低聚-NIPAm-12i-8s-12i三嵌段实施方式的回转半径对模拟时[0042]图32描绘示例性低聚-NIPMAm-12i-7s-12i三嵌段实施方式的展开(3200)和折叠[0045]图35描绘示例性纳米镊子(纳米钳)实施方式的初始(打开)(3500)和最终(关闭)6[0046]图36描绘在示例性实施方式中通过PNIPAm连接的棒状片段的末端之间的距离对[0047]图37描绘用具有15个单体单元的棒状聚(对-亚苯基)片段和作为动力单元的低聚-NIPAm-30s构建的纳米镊子的示例性实施方式：左边：在该示例性实施方式中的低聚-NIPAm-30s能够以33％质子化程度压缩所述棒；右边：在该示例性实施方式中的低聚-NIPAm-30s不能够以50％质子化程度压缩所[0048]低聚物和/或分子机器可包括能够在纳米尺度表现出受控的运动的装置。一些低聚物和/或分子机器表现出构象双稳定性，其中这些机器在一些条件下可能够在施加一个或多个刺激时在至少两种构象之间变化。一些低聚物和/或分子机器可包括多种组件例如低聚物模块、弯曲和/或铰链区域、以及扩展物(extender)。在施加或解除施加(de-模块被选择和连接以响应于一个或多个刺激而表现出可控的和/或可再现的构象变化。构象双稳定性可特征在于存在至少两种可区分的构象状态，其中在这样的状态之间的自发的或可再现的转变可通过刺激例如外部可控的参数来控制。构象状态的非限制性实例包括分定的或亚稳的。例如，具有拉伸状态和弯曲状态的低聚物链可通过刺激而在拉伸状态和弯曲状态之间反复地(重复地)来回转变。表现出构象双稳定性的低聚物机器可用于纳米机械合物结构体进行的运动。这样的结构体的原子波动典型地远小于结构体尺寸及其运动。当学使得使用刚性纳米级材料在纳米尺度上实现机器似的运动。机器似的运动可意味着“坚小于1纳米。[0051]低聚物包括少许和/或许多重复的单体单元。低聚物可包括一种或许多种类型的7异丙基甲基丙烯酰胺(NIPMAm)。一些低聚物可包括其中甲基和异丙基基团彼此替换的低聚物分级和/或分离。低聚物可含有多于一种单体类型且可具有多种构造例如嵌段共聚N-异丙基丙烯酰胺和/或N-异丙基甲基丙烯酰胺的嵌段共聚低聚物。一些示例性实施方式制成的更长的聚合物的LCST。低聚物的LCST可通过改变低聚物的组成而改变。低聚物的20-30个单元的PNIPAm的低聚物片段和相同长度的PNIPMAm(聚-N-异丙基甲基丙烯酰胺)。一些实施方式包括具有5-15个单元的中心PNIPAm片段和两个5-20个单元的末端PNMIPAm片这些示例性实施方式中的在这些构象状态之间的转变实施片段部分的机械似的纳米级运[0052]低聚物模块可连接在一起。低聚物模块可在低聚物模块的合成期间连接在一低聚物模块可在随后的反应中连接在一起。低聚物模块可在弯曲和/或铰链区域处连接在8被选择和连接以响应于一个或多个刺激而表现出可控的和/或可再现的构象变化。这样的例如转变温度处或附近随机地振动。低聚物机器可配置成在临界负载和/或动力(功率)负显示出相当短的低聚物的构象双稳定性连同可再现性和机械似的[0054]图1说明包括长度为20个单元的聚-N-异丙基丙烯酰胺(低聚-NIPAm-20)的两种可库恩链段的低聚-NIPAm的结构元件。图2说明在290K下示例性低聚-NIPAm-20的在打开的示例性实施方式中的构象转变的控制，其中压缩力(304)被施加到其中一个末端被固定具有“突变”行为的最简单的机械构造之一并且由通过弹性铰链(404)连接的两个刚性棒弯曲的拱来展示相同的突变。欧拉拱的双稳定性通过如由图5所描绘的尖点突变模型的分叉图描述。在图5的区域I和V中，势能具有分别与弯曲的和伸直的欧拉拱有关的单个最小9拟方法研究的经受拉力作用的两种示例性低聚物成分(低聚-NIPAm-20、低聚-NIPMAm-30)证实。GROMACS分子动力学包被用于进行在低于和高于从弯曲状态到拉伸状态的转变的临界温度的温度下在水中的低聚物成分的动力学的原子模拟。与TIP3P显式水模型组合的度下呈弯曲(折叠)构象(600)的低聚物成分在链的一个边缘处经受施加的力(603)并且链值Fc＝400pN附近的拉力的周期性变动通过如下进行：施加弱的振荡电场，其具有范围0.01-1.00V/nm的振幅E0和从50到500MHz变化的频率。在这些控度为约1纳米的持续库恩链段组成。通过计算机模拟方法研究经受拉力作用的低聚物成分的动力学。GROMACS分子动力学包被用于进行在高于转变温度时在水中的低聚物成分的原界拉力Fc＝400pN附近在振动机制中的低聚-NIPMAm-30低聚物中的边缘到边缘的距离的时聚物交替地访问打开和关闭两种状态。以最高达10pN的相当小的拉力偏差，对于低聚-NIPMAm-30从400pN起发生在这些状态之间的振动，且对于NIPAm-20低聚物从120pN起发生描绘靠近(1200)和远离(1201)临界拉力的示例性低聚-NIPMAm-30实施方式的按最大值归一化的弯曲和拉伸状态的访问数的统计数据。曲线(1202)、(1203)、(1204)、(1205)、在左边的图片(1300和1301)中对于Fc＝400pN的拉力和在右边的图片(1302和1303)中对于F＝500pN的拉力在顶部曲线(1300和1302)中显示了围绕铰链部位的氢键数量的时间依赖施方式显示，围绕NIPMAm-30低聚物的铰链部位的氢键在低聚物成分的机械似的振动中发挥主导作用。在该实施方式中，低聚物成分以平均约5纳秒的时间间隔交替地访问两种状态，其对应于跳过约10kBT的激活壁垒，并且个或多个扩展物元件可附着到第一低聚物模块的一个末端和第二低聚物模块的一个末端。电元件可在弯曲和/或铰链部位处共价地或非共价地附着到低聚物机器。发电元件可在弯曲和/或铰链部位处共价地或非共价地附着到低聚物机器，使得当低聚物机器从打开构象器可配置成使得在与分析物结合和/或缔合时，低聚物机器在第一和第二构象之间波动的FRET受体。低聚物机器可配置为使得在低聚物机器的弯曲和/或铰链区域与分析物之间的物与低聚物机器的结合和/或缔合可调制FRET信号。具有与热激活的自发振动和随机共振有关的构象双稳定性性质的尺寸为少许纳米的低聚物成分可在传感器的设计中用作检测分子负荷的附着的两种低聚物成分(低聚-NIPMAm-30和低聚-NIPAm-20)的自发振动和随机(1404)和三碘甲状腺原氨酸(1405)。GROMACS分子动力学包被用于进行在低曲状态到拉伸状态的转变的临界温度的温度下在水溶液中的低聚物成分的自发振动和随具有附着的单个色氨酸分子的低聚-NIPMAm-30低聚物成分的自发振动发生在约Fc色氨酸=低聚物机器可配置成调节低聚物机器在患者的特定器官和/或组织中的生物分布、药效动聚接枝乳酸(polyglacticacid)中。治疗剂可通过能水解的键例如酯键结合至低聚物机器可配置为使得局部温度变化诱导低聚物机器中的构象和/或构象变化频率的变化。低聚物机器可配置为使得构象变化使低聚物机器能够抓住和/或结合靶结构体例如可包括催化三单元组(triad)，其中第一构象配置为使得催化三单元组处于对于催化活性10nm的持续长度的分子结构体和/或纳米管。低聚物机器可在一个末端上附着至表面和在在固体载体上合成和/或附着至固体载体并且可包括配置成结合刚性分子结构体的末端官名为低聚-NIPAm-15s)不响应于温度变化而显示出构象双稳定性，在280K下具有0.97nm的回转半径并且在320K下具有0.98n[0068]聚(N-异丙基)甲基丙烯酰胺(PNIPMAm)也是具有在约315K(42C/108F)下的LCST的可配置成当溶质温度越过转变点时经历从展开到折叠状态的构象变化。GROMACS分子动力学包被用于进行在低于和高于LCST的温度下在水中的单一PNIPMAm低聚物的全原子模拟。和图22描绘了包括间同立构地连接的30个NIPMAm单体的示例性低聚物实施方式(命名为低聚-NIPMAm-30s)，并且在290K形状(2200)到V形发夹状折叠结构(2200)的示例性低聚物实施方式中，低聚物链的构象从拉伸的蠕虫状形状(2300)变化到折叠的发夹状形状个NIPAm单体的嵌段、和间同立构地连接的19个NIPAm单体的嵌段组成的低聚物(命名为低组成的NIPMAm的低聚物(命名为低聚-NIPMAm-20a)和间同立构连接的20个单体组成的NIPMAm的低聚物(命名为低聚-NIPMAm-20s)进行的模拟中，两种低聚物都不显示出构象双径以及对于低聚-NIPMAm-20s的0.8nm的平均回转半径。命名为低聚-NIPMAm-30a的由无规立构地连接的30个NIPMAm单体组成的低聚物在290K的温度下以1.57nm的平均回转半径采的蠕虫状形状。也对命名为低聚-NIPMAm-20a的由无规立构地连接的20个单体组成的NIPMAm的低聚物和命名为低聚-NIPMAm-20s的由间同立构地连接的20个单体组成的NIPMAm下，它们具有对于低聚-NIPMAm-20a的1nm的平均回转半径以及对于低聚-NIPMAm-20s的[0071]在图26中示出的一些示例性实施方式中，低聚物可包括两个连接的持续嵌段(在此命名为低聚-NIPAm-21i-19a)，所述两个连接的持续嵌段在立构规整性方面不同并且包马蹄铁状形状(2601)。图27进一步说明该示例性实施方式，其中相对于(关于)其在折叠[0072]在另一示例性实施方式中，展示出包括通过间同立构NIPAm的弯曲或铰链部位连接的两个约10个全同立构NIPAm单元的硬片段的低聚物机器组件。在包括通过由间同立构地连接的4个NIPAm单体组成的弯曲部位连接的两个各自具有全同立构地连接的12个NIPAm开(2800)状态和折叠(2801)状态，响应于外部刺激而在拉伸形式和L形杠杆状形式之间具地连接的15个NIPAm单体，所述弯曲或铰链部位由间同立构地连接的10个NIPAm单体组成。折叠成具有1.25nm的平均回转半径的V形发夹状形式。图29描绘了低聚-NIPAm-15i-10s-15i三嵌段低聚物成分的展开和折叠形状。低聚-NIPAm-15i-10s-15i成分也展示出两种良为12s-8i-12s)导致不存在双稳定性，其中该系统在290K下和在320K下具有相同的构象状290K和320K两者均以1nm的平均回转半径折叠。命名为12i-6s-12i的低聚物成分在低于和有全同立构地连接的12个NIPAm单体，所述弯曲部位由间同立构地连接的8个NIPAm单体组同立构地连接的12个NIPMAm单体的边缘嵌段的优选的三嵌段低聚物可通过由间同立构地连接的7个NIPMAm单体组成的弯曲部位连接并且该示例性实施方式由低聚-NIPMAm-12i-的两个边缘NMIPMAm-嵌段，并且通过由全同立构构造的7个NIPMAm单体组成的弯曲部位连接。该实施方式的成分表示为10-7-10-NMIPMA-NIPMA-NMIPMA。在图33中，元件(3305和在打开和关闭状态之间的自发转变，由此响应于外部刺激而可再现地改变刚性NMIPMAm片行在范围为290K至360K的温度下在水溶液中的NMIPMA-NIPMA-NMIPMA低聚物的原子模拟。[0075]纳米机械装置可配置成充当纳米镊子或分子钳，其中低聚物成分充当动力单元。示例性实施方式纳米机械装置可包括四个低聚物元件，其中两个元件包括10-20个单体单或者使用光酸(光致产酸剂)和/或光碱(光致产碱剂)来改变质子化程度，可控制在棒元件之间的静电斥力。短(约3个单体)的柔性聚氧乙烯片段可栓着(束缚)彼此靠近的两个聚接的棒片段的边缘之间的距离可由于在棒链段的静电斥力与在构象转变期间由NIPAm-30s形成的机械压缩力之间的竞争而变化。能够经历可逆构象转变的NIPAm-30s低聚物可为棒分子动力学包进行在低于和高于低聚-NIPAm-30s构象双稳定性的转变温度的温度下在水溶液中的NIPAm-30s低聚物的原子模拟。与TIP3P显式水模型组合的OPLS-AA力场被用于描述分子间和分子内相互作用。该示例性纳米机械装置的动作的特征在于在NIPAm-30s低聚的在棒链段边缘之间的距离的具有70％的质子化胺基团的10个单体单元的聚(对-亚苯基)基)的刚性单元，且(3502)描绘了低聚物机器组件。图36在该示例性实施方式中展示了，NIPAm-30s低聚物可为具有50％的质子化胺基团的改性聚(对-亚苯基)的负载的棒状链段象变化的构象双稳定性。分子和/或低聚物机器组件包括具有第一末端和第二末端的第一接的低聚物模块的对具有构象双稳定性。响应于施加至连接的低聚物模块的随机扰动(干低聚物和/或分子机器组件可配置成表现出在300K至350K内的构象转变点。低聚物模块可施加而变化。第一和第二低聚物模块的相对取向可响应于可逆或不可逆的化学反应而变响应于热的施加和/或温度的变化而变化。第一和第二低聚物模块的相对取向可响应于周的至少两个共连接的低聚物模块。各低聚物模块可为具有0.5nm至15nm的长度的持续低聚物链段。弯曲和/或铰链元件可位于在两个共连接的低聚物模块之间的至少一个共连接位向上的屈曲以及在第二方向上和/或与第一方向相反的反向屈曲。可变的能量施加可为双水平的值是正的且另一个为约0。合成材料可选择为使得向低聚物链施加预定量的能量引合成材料可选择为使得向低聚物链施加预定量的能量引起在第一方向上的围绕弯曲或铰个弯曲或铰链部位处相对于彼此可预测地屈曲。一些分子和/或低聚物机器可具有可变的至少一个可包括NIPMAm残余物。共连接的NIPAm低聚物模块的至少一个可结合至刚性分子结构体例如纳米管或DNA。共连接的NIPMAm低聚物模块的至少一个可结合至刚性分子结构[0079]第四非限制性的示例性实施方式可包括具有三个连接的部分的双稳态低聚物机连接的低聚物部分可为共连接的低聚物模块的对，其配置成使得当暴露于规定量的能量子可被选择和布置成响应于能量的施加和去除而可预测地和反复地屈曲和恢复。分子和/可附着在柔性低聚物模块的至少一个末端上以提升分子和/或低聚物机器的功能性。扩展[0081]在第六非限制性的示例性实施方式中，双稳态低聚物机器可包括聚(N-异丙基丙象双稳定性，响应于施加的能量而具有低聚物片段末端的相对位移的可再现的变化。共聚低聚物可选择为使得PNIPAm共聚低聚物成分的各嵌段沿着该嵌段的长度不屈曲超过[0082]在第七非限制性的示例性实施方式中，双稳态低聚物机器可包括聚(N-异丙基甲基甲基丙烯酰胺)(PNIPMAm)的片段。PNIPMAm低聚物可为立构规整的或立构不规整的。PNIPMAm低聚物可包括全同立构、间同立构和/或无规立构的区域。PNIPMAm低聚物可使得PNIPMAm低聚物的至少三分之一部分沿着所述至少三分之一部分的长度不屈曲超过50％。PNIPMAm低聚物可具有构象双稳定性，响应于施加的能量而具有低聚物片段末端的相对位于施加的能量而具有低聚物片段末端的相对位移的可再现的变化。PNIPMAm低聚物可为嵌[0083]第八非限制性的示例性实施方式可包括嵌合双稳态低聚物机器。用于分子和/或低聚物机器的合成低聚物可包括立构规整或立构不规整形式的至少5个重复单元的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)的片段以及长度为至少0.5nm和/或具有至少0.5nm的低聚物的所述至少一个部分的长度不屈曲超过50％并且沿着至少三分之一部分的长度不各自具有10个单体的两个边缘NMIPAm模块，该弯曲部位由全同立构构造的7个NIPMAm单体[0084]另一非限制性的示例性实施方式可包括配置用于产生机械力的双稳态低聚物机聚物机器可通过将双稳态低聚物机器的运动传递到活塞型元件的周期性运动来产生机械[0085]另一非限制性的示例性实施方式可包括用于机电纳米装置的双稳态低聚物机[0086]其它示例性实施方式可包括用于能量收集的双稳态低聚物机器。分子和/或低聚[0087]其它示例性实施方式可包括用于感测的双稳态低聚物机器。分子和/或低聚物机的规定量的能量，在第一低聚物模块和第二低聚物模块之间以如下的方式发生相对运动：引起第二低聚物模块对发电元件的机械作用以产生电压和/或电流。发电元件可为压电元可检测分子的结合，在第一低聚物模块和第二低聚物模块之间以如下的方式发生相对运哺乳动物体中的至少一个器官。治疗剂可通过在治疗剂和分子药物递送机器之间的共价[0089]又一非限制性的示例性实施方式可包括用于治疗剂的受控释放的双稳态低聚物包括用于与在包封结构体内的治疗剂同时递送的另外的治疗剂。分子和/或低聚物机器可包括用于将治疗剂靶向递送至哺乳动物体中的至少一个器官的至少一种靶向剂。分子和/[0090]其它非限制性的示例性实施方式可包括热激活的双稳态低聚物机器。分子和/或或低聚物机器的至少两个远端收缩以抓住在分子和/或低聚物机器的或低聚物机器可配置成充当化学催化剂、能够合成聚合物材料的分子组装体和/或析构体配置为接收不同于第一刺激的第二刺激，并且响应于第二刺激而使机械功能无效(失活)，置为当被减活化合物结合时不可逆地为不能操作的。受体可配置成使分子和/或低聚物机器更容易地从哺乳动物体排泄。受体可配置为使得当被触发时分子和/或低聚物机器变得或与其它要素的一个或多个组合的任一要素，其也可以组合形式包括未