医疗器械生产质量管理指南(试行)

医疗器械生产质量管理指南(试行)本指南依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产质量管理规范》编制，适用于中华人民共和国境内第二类、第三类医疗器械生产活动质量管理，第一类医疗器械生产企业可参照执行，为生产企业建立健全质量管理体系、规范过程控制提供明确指导，生产企业应当结合产品特点制定符合自身实际的质量管理文件，落实产品质量主体责任。1机构与人员管理1.1组织架构与职责生产企业应当建立与产品类别、生产规模相适配的质量管理组织架构，设置独立的质量管理部门，不得隶属于生产部门或其他业务部门，独立行使质量监督、偏差处理、不合格品评审、成品放行职责。企业负责人是医疗器械产品质量的第一责任人，应当保证质量管理部门独立履职，配备足够的人员、设施、资金资源满足质量管理需求。质量负责人不得兼任生产负责人，应当具有医疗器械相关专业大专以上学历：第三类植入类医疗器械生产企业质量负责人应当具有至少5年医疗器械生产质量管理工作经验，第二类医疗器械生产企业质量负责人应当具有至少3年相关工作经验，熟悉医疗器械监管法规和产品技术要求。企业应当设置质量受权人，质量受权人负责成品放行，对放行产品的质量承担法律责任，任何人员不得干预质量受权人的独立放行决策。1.2人员资质与培训直接从事医疗器械生产的人员应当身体健康，无传染性疾病、皮肤病以及其他可能影响产品质量的疾病，直接接触产品的人员每年至少进行1次健康检查，建立完整健康档案，健康不合格人员应当及时调离直接接触产品的岗位。生产企业应当制定年度人员培训计划，培训内容覆盖医疗器械监管法规、质量管理要求、岗位操作技能、产品知识、生物安全等，新入职人员应当完成三级岗前培训，经考核合格后方可独立上岗，在岗人员每年再培训不得少于20学时，培训考核记录应当按要求存档。灭菌操作人员、微生物检验人员、质量管理人员等关键岗位人员应当经过专项培训，取得相应资质后方可上岗。2文件与记录管理2.1文件管理生产企业应当建立完整的质量管理体系文件，包括质量手册、程序文件、工艺规程、作业指导书、产品技术要求、检验规程等，所有文件应当经质量管理部门审核、企业负责人批准后发布实施。文件发放应当同步回收旧版作废文件，防止作废文件流用到生产环节，因合规要求保留的作废文件应当加盖作废标识，单独隔离存放。文件应当定期评审，每5年至少全面修订1次，文件变更应当履行分级审批程序，重大变更应当开展质量影响验证确认后发布。2.2记录管理所有生产、质量活动应当及时形成书面或电子记录，记录应当真实、准确、完整、可追溯，不得涂改、伪造，记录修改应当采用划改方式，保留原内容清晰可辨，由修改人签名并标注修改日期。记录保存期限符合以下要求：一般产品记录保存至产品有效期届满后1年，无有效期的产品记录保存不少于5年，植入性医疗器械生产记录保存不少于10年。电子记录应当采取异地备份、加密防篡改等措施，防止记录丢失、篡改，确保记录完整性可追溯。3厂房设施与设备管理3.1厂房布局与环境控制生产厂房应当布局合理，满足生产流程需求，人流、物流分开设置，避免交叉污染，不同风险类别产品的生产区域应当有效分隔，生物源性、致敏性、致病性原材料的生产区域应当设置独立的生产车间和空气处理系统，不得与其他产品共用生产设施。洁净区划分符合《医疗器械洁净厂房设计规范》（GB50457-2019）要求，无菌医疗器械生产洁净区分为A、B、C、D四个级别，不同级别洁净区之间的压差不得低于10Pa，洁净区与非洁净区之间压差不得低于10Pa，洁净区与室外大气压压差不得低于12Pa。一般洁净区温度控制在18℃-26℃，相对湿度控制在45%-65%，产品有特殊要求的应当符合产品技术要求的环境条件。洁净区环境应当定期监测，悬浮粒子、浮游菌、沉降菌指标符合对应级别要求：A级洁净区每月至少进行1次动态监测，B级每季度至少1次，C、D级每半年至少1次，每年委托具备CMA资质的机构进行1次全项目环境检测，检测报告存档保留。3.2设备管理生产设备、检验设备应当与生产规模、产品质量要求相匹配，关键生产设备、检验设备采购应当进行选型论证，到货后依次完成安装确认、运行确认、性能确认，合格后方可投入使用。所有计量器具、检验仪器应当定期溯源校准，属于强制检定目录的计量器具应当送法定计量机构检定，校准、检定证书应当在有效期内，所有设备应当张贴清晰的状态标识，标明合格、不合格、停用等状态。生产设备应当制定清洁、维护、保养操作规程，按照规程定期维护保养，做好记录，设备停用半年以上重新启用前应当进行性能确认，合格后方可投入使用。关键灭菌设备应当每年至少进行1次性能确认，每次灭菌操作应当完整记录温度、压力、时间等物理参数；环氧乙烷灭菌每批次应当放置化学指示剂，每季度至少采用生物指示剂进行1次灭菌效果验证；辐照灭菌每批次应当放置剂量计监测吸收剂量，确保吸收剂量范围符合工艺要求，保证灭菌效果合格。4供应商与物料管理4.1供应商管理生产企业应当建立供应商审核管理制度，对所有原辅料、包装材料供应商进行资质审核，审核内容包括营业执照、生产许可证、产品注册证、质量体系证书等。对关键物料（植入类产品金属/高分子原材料、无菌包装透析纸、体外诊断试剂抗原抗体核心原材料等）供应商应当开展现场审核，审核内容覆盖供应商质量体系运行、生产过程控制、检验能力、仓储条件等，审核合格后方可纳入合格供应商名录。合格供应商复评要求：关键物料供应商每年至少复评1次，一般物料供应商每2年至少复评1次，复评不合格的应当及时剔除合格供应商名录，停止采购。4.2物料验收与储存所有进厂物料每批都应当进行验收，查验供应商提供的合格证、出厂检验报告，按照企业内控标准抽样检验，合格后方可入库；不合格物料应当放入不合格品专区隔离，标识清晰，经质量管理部门评审后进行退换货或销毁，完整记录处置过程。物料应当按照品种、批次、批号分类存放，分区标识清晰，遵循先进先出、近效期先出的出库原则。特殊物料如生物活性原材料、毒性物料、致敏性物料、病原微生物阳性对照品应当执行双人双锁管理，储存条件严格符合技术要求；冷链物料应当从供应商运输、入库储存到生产领用全程进行温度监测，出现温度偏差应当及时记录并开展质量影响评估，评估不合格的不得投入使用。4.3批次与追溯管理生产企业应当建立完善的批次管理制度，每批产品赋予唯一的生产批号，无菌产品应当同时标注对应的灭菌批号，所有物料从进厂验收、生产过程到成品出厂，每一个环节都可追溯到对应批次，实现从供应商到终端用户的全链条可追溯。严格按照医疗器械唯一标识（UDI）相关要求实施产品标识管理，确保每个单件产品可追溯。5生产过程控制5.1工艺验证新产品投产前、生产工艺重大变更后、停产1年以上复产前应当完成工艺验证，工艺验证应当至少连续生产3批合格产品，确认工艺参数的合理性、稳定性，确认产品质量持续符合要求，关键工艺参数应当纳入日常生产监控，每3年应当对现行生产工艺进行全面再验证，工艺验证报告经质量管理部门审核批准后存档。5.2生产操作控制生产开始前应当完成清场检查，确认生产场所无上批次遗留物、环境指标合格、设备状态正常、物料标识与生产指令一致，经清场负责人签字确认后方可开始生产。生产过程应当严格按照批准的工艺规程、作业指导书操作，关键工序、特殊过程参数应当由操作人员双人复核，做好记录，记录应当及时填写，不得事后补记。不同品种、不同批次产品生产转换应当按规程进行清洁，清洁效果应当开展清洁验证，确认：活性成分残留不超过产品日最大治疗剂量的千分之一，活性成分残留量不超过10μg/cm²，接触表面微生物残留不超过10CFU/100cm²，符合要求后方可生产下一批次产品。5.3特殊过程与变更管理灭菌、辐照、焊接、病毒灭活等不能通过后续成品检验完全验证质量的特殊过程，应当在实施前完成过程参数确认，确认合格后方可正式生产，每年至少开展1次过程再确认。生产企业应当建立分级变更管理制度，按照变更对产品质量的影响程度分为重大变更、中等变更、微小变更，重大变更应当按照法规要求报药品监督管理部门备案或审批，所有变更实施前应当开展质量影响评估，必要时开展验证，验证合格后方可实施。不合格品应当隔离存放，标识清晰，经质量管理部门组织评审，确定返工、返修、报废等处置方式，返工返修后的产品应当重新检验，合格后方可放行，报废的不合格品应当按规定销毁，完整记录销毁过程。6质量检验与控制生产企业应当设置与生产产品相适配的独立检验实验室，检验区域与生产区域有效分隔，无菌检验、微生物限度检验应当设置独立的洁净检验区，洁净级别不低于产品生产洁净区要求。检验仪器设备应当定期校准，检验人员应当经培训考核合格上岗，每批成品应当按照产品技术要求完成全项目检验，检验合格后出具成品检验报告，不合格产品不得放行。委托外部机构检验的，受托机构应当具备医疗器械检验资质，签订书面委托检验协议，明确双方质量责任，生产企业每年至少对受托机构的检验能力进行1次现场审核，审核记录存档。成品留样应当符合要求，每批成品留样量不少于两次全项目检验用量，留样保存期限至产品有效期届满后1年，无有效期的留样不少于5年，植入性产品留样根据监管要求延长保存期限。7特殊类别医疗器械生产特殊要求7.1无菌医疗器械所有无菌医疗器械每批应当进行无菌检验，灭菌过程每批开展过程监测，最终灭菌产品和非最终灭菌产品均应当逐批完成无菌检查。环氧乙烷灭菌后应当按照工艺要求充分解析，检测环氧乙烷残留量符合《一次性使用无菌医疗器械环氧乙烷残留量》（GB15980）要求，不得超出标准限值。无菌生产操作人员进入洁净区应当按照级别要求更衣，定期进行手微生物监测，避免人为污染产品。7.2植入性医疗器械植入性医疗器械原材料应当保证来源可追溯，每批原材料应当出具成分、纯度、生物相容性相关检测报告，生产过程应当实现单个产品全链条可追溯，每个产品标注唯一医疗器械标识，所有生产、检验记录保存不少于10年。7.3体外诊断试剂体外诊断试剂原材料、半成品、成品应当全程符合冷链储存运输要求，温度记录完整可追溯，病原微生物阳性对照品、毒株应当按照生物安全管理要求储存、使用，防止泄漏扩散，不同批次、不同品类试剂不得混装，每批试剂应当完成阳性符合率、阴性符合率、灵敏度、特异性等核心项目检验，合格后方可放行。7.4定制式医疗器械定制式医疗器械应当严格按照医疗机构提供的定制要求设计、生产，每个产品单独建立生产档案，设计文件、生产记录保存至产品使用后10年，产品标识明确标注定制使用信息，不得流入非定制指定患者使用。8不良事件监测与持续改进生产企业应当建立医疗器械不良事件监测管理制度，配备专职人员负责不良事件收集、报告、分析，发现严重不良事件应当在24小时内上报所在地省级药品监督管理部门和医疗器械不良事件监测机构。生产企