第十章利尿药及合成降血糖药物第二部分利尿药

第十章利尿药及合成降血糖药物第二部分利尿药文档第1页，共40页。氨苯喋啶Triamterene

2，4，7-三氨基-6-苯基-喋啶，（2，4，7-Triamino-6-phenylpteridine）作用：1、该类药物在远曲小管影响阳离子的交换作用，阻断Na+的重吸收和K+的排出。2、其作用结果与醛固酮拮抗剂类似3、有高血钾的副作用讲授人：叶发青第2页，共40页。螺内酯Spironolactone安体舒通17-羟基-7

-乙酰巯基-3-氧-17

-孕甾-4-烯-21-羧酸-

-内酯螺内酯作用机制1、结构特点：孕甾结构、3位羰基、4、5双键、乙酰巯基2、作用机制：Spironolactone，醛固酮受体拮抗剂，有抑制排钾和重吸收钠的作用，从而具有利尿作用3、体内代谢：4、化学性质讲授人：叶发青第3页，共40页。4：化学性质（螺内酯）1：稳定性（螺内酯）2：鉴别反应1（螺内酯）3：鉴别反应2（螺内酯）4：鉴别反应3（螺内酯）讲授人：叶发青第4页，共40页。1：稳定性（螺内酯）Spironolactone在空气中稳定，室温放置7天未见变色，现仅只发现Spironolactone可降解为坎利酮（Canrenone）和Dienone，降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生。据测定，在46℃条件放置5年，只有1％或更少的Canrenone生成。讲授人：叶发青第5页，共40页。4：鉴别反应3（螺内酯）Spironolactone在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红色络合物。Spironolactone先水解生成乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而成，而Spironolactone的降解产物坎利酮无此颜色反应讲授人：叶发青第6页，共40页。3：鉴别反应2（螺内酯）与异烟肼缩合生成可溶性黄色产物讲授人：叶发青第7页，共40页。2：鉴别反应1（螺内酯）与硫酸反应可呈现红色，并有硫化氢特臭气体产生，颜色的产生与硫酸对甾核氧化而形成大的共轭系统有关。讲授人：叶发青第8页，共40页。体内代谢醛固酮螺内酯坎利酮该药口服后约70%经胃肠道吸收，因药物本身无明显药理作用，需经肝脏代谢为有活性的烯睾丙内酯(坎利酮，canrennone)后才有作用，药物起效慢，用药后需2-3天才能达到作用高峰。烯睾丙内酯t1/2约18小时，所以作用时间长，停药后作用仍继续维持2-3天。因个体差异大，应根据患者的具体情况调整剂量。讲授人：叶发青第9页，共40页。mRNADNARRATPK+Na+K+醛固酮细胞核细胞浆管周膜pro诱导蛋白Na+醛固酮对K+、Na+转运的作用及低效能利尿药能作用机制螺内酯氨苯蝶啶阿米洛利XXX肾小管上皮细胞管腔膜螺内酯作用机制醛固酮螺内酯讲授人：叶发青第10页，共40页。乙酰唑胺5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺（5-acetamide-1，3，4-thiadiazole-2-sulfonamide）1、结构特点：噻二唑，磺酰胺，乙酰胺2、酸性：磺酰胺基的氢离子能离解，pKa7.23、鉴别反应4、作用机制：碳酸酐酶抑制剂5、不良反应：长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒。这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡，Acetazolamide的利尿作用是有限的讲授人：叶发青第11页，共40页。作用机制（乙酰唑胺）1、碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水催化合成碳酸的作用2、碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，3、当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的pH和离子成分，由此导致Na+浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。讲授人：叶发青第12页，共40页。鉴别反应（乙酰唑胺）A：可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀，如与硝酸汞试剂生成白色沉淀。与硫酸酮试液生成兰绿色沉淀。B：与乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙酯特殊香味生成。讲授人：叶发青第13页，共40页。氢氯噻嗪6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1-dioxideHydrochlorothiazide双氢克尿塞1、结构特点：苯并噻二嗪环，苯磺酰胺2、化学性质发现（氢氯噻嗪）Hydrochlorothiazide的构效关系3、作用机制：主要通过抑制髓袢升支粗段皮质部远曲小管前段对Na+、Cl-和水的重吸收而产生利尿作用。对碳酸酐酶抑制作用很弱。这类药物主要治疗心因性水肿和因肝、肾疾病引起的水肿，也治疗高血压讲授人：叶发青第14页，共40页。理化性质（氢氯噻嗪）1，酸性（氢氯噻嗪）2，固体稳定（氢氯噻嗪）3，水解性（氢氯噻嗪）4，鉴别反应（氢氯噻嗪）讲授人：叶发青第15页，共40页。4，鉴别反应（氢氯噻嗪）Hydrochlorothiazide水解为芳香胺化合物，经重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料。讲授人：叶发青第16页，共40页。3，水解性（氢氯噻嗪）水溶液发生水解，生成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺，水解过程和反应速度受到温度和溶液pH值的影响讲授人：叶发青第17页，共40页。2，固体稳定（氢氯噻嗪）固体Hydrochlorothiazide室温贮存5年，未见发生显著降解，加热至230℃2hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化，对日光稳定，但不能在强光下曝晒。讲授人：叶发青第18页，共40页。1，酸性（氢氯噻嗪）因磺酰基的吸电子效应，Hydrochlorothiazide具有酸性，易溶于无机碱水溶液，如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺，讲授人：叶发青第19页，共40页。Hydrochlorothiazide的构效关系类似药物讲授人：叶发青第20页，共40页。类似药物喹唑啉酮衍生物若用酮基置换苯并噻二唑的砜基得到。因其结构与苯并噻二唑利尿药极相似，所以有利尿作用，连副作用也相同，MetolazoneQuinetazone讲授人：叶发青第21页，共40页。发现1（氢氯噻嗪）1、苯磺酰胺化合物有一定的利尿作用。2、在苯磺酰胺的间位再引入磺酰胺基团后，排钠离子和氯离子的作用显著增强。3、在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性。不过也是弱的碳酸酐酶抑制剂，4、当酰基为4-6个碳原子时，利尿作用达到最高点。继续讲授人：叶发青第22页，共40页。发现2（氢氯噻嗪）5、当氨基被酰化后，意外地环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类。6、噻二嗪双键还原得氢氯噻嗪，活性更强。讲授人：叶发青第23页，共40页。依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸2，3-二氯-4-（2-亚甲基丁酰）苯氧乙酸[2，3-Dichloro-4-（2-ethyleneby--tyryl）Phenoxy]aceticacid1、结构特点：苯氧乙酸、2-亚甲基丁酰基；二氯苯2、理化性质（依他尼酸）3、作用特点：EtacrynicAcid为强利尿药，利尿作用强而迅速，时间较短发现（依他尼酸）苯氧乙酸类构效关系讲授人：叶发青第24页，共40页。苯氧乙酸类构效关系讲授人：叶发青第25页，共40页。理化性质（依他尼酸）1：酸性：EtacrynicAcid为中等强度酸pKa3.502：鉴别反应本品加氢氧化钠试液煮沸，支链上的亚甲基分解产生甲醛，与变色酸钠在硫酸溶液中反应，呈深紫色，讲授人：叶发青第26页，共40页。发现（依他尼酸）设计：由于考虑到某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na+的再吸收从而达到利尿作用，与羰基相邻的双键活性强，能与巯基结合的特点，所以设计出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用作用在苯环的2，3位引入氯原子或甲基可增强活性，烯基末端上的氢原子对药物有重要作用，这使得分子具有一定的酸性，在肾脏能和巯基进行烷化反应。而分子中的亲脂部分可提供对酶的亲和力，讲授人：叶发青第27页，共40页。呋噻咪（高效利尿药）Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（氨磺酰基）-4-氯-2-[（2-呋喃甲基）氨基]苯甲酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid1、结构特点：对氨基苯磺酰胺、呋喃甲基、对氯苯甲酸2、理化性质：酸性、鉴别3、体内代谢4：作用机理（呋噻米）5、作用特点发现（呋噻米）讲授人：叶发青第28页，共40页。5：作用特点（呋噻米）Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。作用时间则较短为6~8h，Furosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用因此，呋噻米用于心脏性浮肿、急性肺水肿、肝硬变腹水、肾性浮肿，加速某些毒物的排泄及上部尿道结石的排出。讲授人：叶发青第29页，共40页。4：作用机理（呋噻米）1、Furosemide完全没有碳酸酐酶的抑制作用，虽然从化学结构来看，Furosemide是5-磺酰胺取代一—邻氨基苯甲酸的衍生物，2、主要活性作用部位是在肾脏髓质升支部位，有很强的抑制重吸收的作用，也能影响近曲小管和远曲小管，3、这类药物起效快，但作用时间短。讲授人：叶发青第30页，共40页。3、体内代谢1、体内多以原药排泄2、少部分与葡萄糖醛酸结合3、少量代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸讲授人：叶发青第31页，共40页。发现（呋噻米）1937年人们便观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症发现这是因磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致讲授人：叶发青第32页，共40页。发现2经过对磺胺类药物的利尿作用进行深入研究，于1953年发现乙酰唑胺，为碳酸酐酶抑制剂讲授人：叶发青第33页，共40页。发现3在SO2NH2的间位再引入第二个SO2NH2，又在第二个SO2NH2的邻位又引入一个NH2，得到4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺，利尿作用明显增强。一个SO2NH2用COOH取代，又得到一系列具有利尿作用的化合物，其中活性最好的是NH2上的一个氢被2-甲基呋喃基取代即得呋噻米讲授人：叶发青第34页，共40页。理化性质（呋噻米）一、Furosemide具有酸性，其pKa3.9二、鉴别反应1、Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀。2、本品醇溶液中加二甲氨基苯甲醛后显红色三、可水解后，重氮化偶合讲授人：叶发青第35页，共40页。二、利尿药的分类1、高效利尿药（呋噻米-磺胺类药物）抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质部对Na+、Cl-的再吸收，干扰肾脏稀释功能和浓缩功能2、中效利尿药（氢氯噻嗪-磺胺类药物）抑制髓袢升支粗段的皮质部对Na+、Cl-的再吸收，只影响肾脏稀释功能，对浓缩功能无影响3、低效利尿药（乙酰唑胺-）作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于近曲小管后段和皮质集合管，干扰Na+再吸收和K+分泌的保钾利尿药按化学结构分类讲授人：叶发青第36页，共40页。按化学结构分类1、多羟基化合物。甘露醇、山梨醇2、有机汞类化合物3、磺酰胺类化合物。氢氯噻嗪、呋噻米、乙酰唑胺4、含氮的环状化合物。氨苯蝶啶5、苯氧乙酸类化合物。依他尼酸6、甾环类化合物。螺内酯讲授人：叶发青第37页，共40页。一：概述（利尿药）1、尿液形成的人体结构图2、尿的形成