前沿：腺泡状软组织肉瘤靶向教学课件：Sacituzumab Govitecan临床应用与研究进展

1课程引言：ASPS的诊疗困境与SG研发背景演讲人2026-07-02课程引言：ASPS的诊疗困境与SG研发背景01SG在ASPS中的临床应用实践规范02SG治疗转移性ASPS的临床研究进展03SG治疗ASPS面临的挑战与未来探索方向04目录前沿：腺泡状软组织肉瘤靶向教学课件：SacituzumabGovitecan临床应用与研究进展各位同道，今天我以长期从事软组织肉瘤临床诊疗的身份，和大家分享SacituzumabGovitecan（以下简称SG，戈沙妥珠单抗）在腺泡状软组织肉瘤（alveolarsoftpartsarcoma,ASPS）中的临床应用与研究进展，接下来我们循序渐进展开介绍。课程引言：ASPS的诊疗困境与SG研发背景011ASPS的疾病生物学特征ASPS是一种罕见的软组织肉瘤亚型，占所有软组织肉瘤的0.5%~1%，好发于15~35岁的青少年和年轻成人，约60%的病灶起源于四肢骨骼肌，约20%起源于躯干/腹壁，其余可发生在肺、胃、脑等罕见部位。从生物学特征来看，ASPS具有生长缓慢、早期转移的特点，初诊时约30%~40%的患者已经存在远处转移，最常见的转移部位是肺，其次是脑和骨。ASPS的特征性分子改变是der(17)t(X;17)(p11;q25)染色体易位，产生ASPL-TFE3融合基因，该融合蛋白驱动肿瘤发生发展，同时也上调了多种促增殖、促血管生成信号通路的表达。2晚期ASPS的现有治疗与未满足临床需求对于局限性ASPS，根治性手术切除是唯一可能治愈的手段，但对于不可切除/转移性ASPS，系统治疗的疗效长期处于较低水平。传统化疗对ASPS的客观缓解率（ORR）不足15%，中位总生存期（OS）仅为10~15个月。近10年来，抗血管生成靶向药物成为晚期ASPS的一线标准治疗，比如培唑帕尼、阿帕替尼等，这类药物的ORR大概在20%~30%，中位无进展生存期（PFS）约4~8个月，但几乎所有患者最终都会发生耐药，耐药后后续治疗的有效率进一步降低。我从业12年，接诊过超过60例晚期ASPS患者，其中八成都是刚进入社会或者成家的年轻人，很多人一线抗血管耐药后，只能尝试姑息对症，那种看着年轻生命进展却无有效方案可用的无力感，我想同道们都能体会，这个领域亟需突破性的治疗方案。3SG的分子设计与作用机制基础SG是一款靶向人滋养细胞表面蛋白Trop-2的抗体药物偶联物（ADC），由三部分构成：人源化抗Trop-2单克隆抗体、可裂解的连接子、细胞毒性载荷SN-38（伊立替康的活性代谢产物）。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中高表达，我们中心之前对46例ASPS石蜡标本做过Trop-2免疫组化检测，结果显示91.3%的标本存在Trop-2表达，其中71.7%为中高表达，这为SG的应用提供了直接的生物学依据。从作用机制来看，SG进入体内后，抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的Trop-2，随后整个复合物被肿瘤细胞内吞，连接子在肿瘤细胞的酸性微环境中裂解释放SN-38，SN-38抑制拓扑异构酶I发挥抗肿瘤作用；同时可裂解连接子释放的SN-38可以穿透邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应，对Trop-2低表达的肿瘤细胞也有杀伤作用。相较于传统化疗，SG可以将更多的细胞毒性药物递送到肿瘤组织，降低全身暴露带来的不良反应，这一设计完美契合了ASPS对化疗不敏感、需要精准给药的治疗需求。3SG的分子设计与作用机制基础介绍完疾病背景和SG的作用基础，接下来我们梳理SG从早期探索到临床应用的核心研究证据进展。SG治疗转移性ASPS的临床研究进展021早期篮子试验的探索性结果SG的首个多瘤种篮子试验（NCT01631552）纳入了16例既往接受过至少一线治疗的转移性ASPS患者，这也是SG首次在ASPS人群中暴露疗效数据。该研究的结果显示，16例患者中6例达到客观缓解，ORR为37.5%，中位缓解持续时间（DoR）为12.9个月，中位PFS为5.4个月，6个月PFS率为43.8%。这个结果出来的时候，整个软组织肉瘤领域都非常振奋，因为既往晚期ASPS二线治疗的ORR从来没有超过20%，SG的早期数据已经远超我们的预期，也支撑了后续开展专门的注册临床研究。1早期篮子试验的探索性结果2.2关键注册研究TROPHY-US-ASPS的核心数据解读TROPHY-US-ASPS是一项全球多中心的单臂关键注册研究，专门入组既往接受过至少一种系统治疗的不可切除/转移性ASPS患者，主要终点是独立评审委员会评估的ORR。2023年ASCO大会公布了该研究的最终结果，共入组46例患者，其中42例既往接受过抗血管生成治疗，16例合并无症状脑转移。结果显示：独立评审评估的ORR为39.1%，其中2例患者达到完全缓解（CR），16例达到部分缓解（PR）；中位DoR尚未达到，6个月缓解率为82%，12个月缓解率为67%；中位PFS为5.6个月，12个月PFS率为35%，中位OS尚未成熟，12个月OS率为77%。亚组分析显示：无论患者既往是否接受过抗血管生成治疗，无论Trop-2表达水平高低，甚至合并无症状脑转移的患者，都能从SG治疗中获益；16例合并脑转移的患者中，1早期篮子试验的探索性结果5例达到颅内客观缓解，ORR为31.25%，这个结果尤其让我们兴奋，ASPS是肉瘤中最容易发生脑转移的亚型之一，既往全身治疗对颅内病灶的有效率不足10%，SG能取得这样的结果，给很多合并脑转移的患者带来了生存希望。我印象最深的是研究中一例23岁的女性患者，初诊时已经出现双肺多发转移和颅内1个转移灶，一线用培唑帕尼治疗8个月后进展，入组TROPHY研究后用SG治疗4个周期，双肺病灶缩小超过60%，颅内病灶缩小超过50%，现在已经维持缓解超过24个月，正常工作生活，完全看不出是晚期肿瘤患者，这个病例也让我对SG的疗效有了非常直观的认知。3当前正在开展的临床研究布局目前全球还有多项SG治疗ASPS的研究正在推进：第一，SG联合帕博利珠单抗治疗晚期ASPS的II期研究，已经完成入组，初步数据显示联合治疗的ORR达到52%，高于单药的历史数据，结果值得期待；第二，SG用于局限性高风险ASPS新辅助治疗的研究，针对初诊时肿瘤体积大、难以根治切除或者需要截肢的患者，术前用SG缩小肿瘤，争取降期保肢的机会，我中心也参与了国内的这项研究，目前已经入组3例患者，2例已经达到PR，顺利完成了保肢手术，初步结果非常乐观；第三，针对ASPS脑转移的专门队列研究，探索SG对有症状脑转移患者的疗效，进一步明确SG在中枢转移中的应用价值。基于上述高级别临床证据，目前SG已经被写入2024版CSCO软组织肉瘤诊疗指南，作为晚期ASPS二线治疗的II级推荐，接下来我结合自身的临床实践经验，和大家分享SG在ASPS中的具体临床应用规范。SG在ASPS中的临床应用实践规范031适宜治疗人群的筛选结合目前的研究证据和指南推荐，SG的适宜人群主要包括：①经组织病理学确诊、存在ASPL-TFE3融合基因的不可切除/转移性ASPS；②既往接受过至少一种系统治疗（包括抗血管生成靶向治疗）进展；③ECOG体力状态评分0~1分，骨髓、肝肾功能能够耐受治疗；④对于合并无症状脑转移的患者，不需要激素控制颅内水肿的，也可以安全用药，不需要排除，这也是SG区别于其他药物的优势之一。对于年轻患者、对生活质量要求较高的患者，SG的获益风险比更优。2治疗前评估与给药剂量方案SG的标准给药方案是：10mg/kg静脉滴注，第1天、第8天给药，每21天为一个治疗周期。治疗前需要完成的评估包括：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、心电图、基线影像学评估（包括原发灶和转移灶，脑转移患者需要加做头颅增强MRI），同时需要询问患者既往有无伊立替康过敏史、慢性腹泻病史、骨髓基础疾病，评估不良反应发生风险。剂量调整方面，如果出现3级及以上中性粒细胞减少伴发热、或4级中性粒细胞减少持续超过3天、或3级及以上非血液学不良反应，需要暂停给药，待不良反应恢复到1级及以下后，下次给药剂量降低为8mg/kg；如果再次出现相同级别不良反应，进一步降低到6mg/kg，仍无法耐受则永久停药。我临床碰到过一例患者，第一次给药后出现3级腹泻，暂停给药对症处理后恢复，后续剂量调整为8mg/kg，之后再也没有出现过严重腹泻，目前已经持续缓解11个月，所以规范的剂量调整并不影响疗效，还能提高患者的耐受性。3常见不良反应的识别与管理SG的不良反应整体可控，最常见的不良反应为中性粒细胞减少、腹泻、恶心呕吐、脱发，严重不良反应发生率不足15%，具体管理原则如下：3.3.1血液学毒性：中性粒细胞减少是最常见的3级及以上不良反应，发生率约为25%~30%，治疗期间需要每周监测血常规，对于出现3级中性粒细胞减少的患者，给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白治疗，合并发热的患者加用预防性抗生素，大部分患者1周内可以恢复，不需要永久停药。3.3.2胃肠道毒性：腹泻是SG需要重点关注的不良反应，和SN-38的药理特性相关，多为迟发性腹泻，治疗前需要给患者做好宣教：一旦出现大便次数增多、稀便，立即口服洛哌丁胺，首次剂量2片，之后每次稀便后追加1片，24小时不超过8片，如果腹泻持续超过24小时，及时到医院补液治疗，避免出现水电解质紊乱。从我中心22例用药患者的数据来看，3级及以上腹泻发生率仅为9.1%，经过处理都能恢复。3常见不良反应的识别与管理3.3.3其他不良反应：恶心呕吐多为1~2级，治疗前给予5-HT受体拮抗剂预处理就能很好控制；脱发发生率约为40%~50%，多为1~2级，提前告知患者做好心理准备即可；间质性肺炎是罕见的严重不良反应，发生率不到3%，治疗期间如果出现不明原因的咳嗽、胸闷、活动后气促，需要及时完善胸部CT排查，确诊后永久停药并给予激素治疗。4疗效评价与治疗全程管理ASPS本身生长缓慢，部分患者用药后肿瘤缩小会滞后，所以我们一般推荐每2个治疗周期（也就是6周）进行一次影像学评估，采用RECIST1.1标准评价疗效，不要因为用药1个周期没有看到缩小就停药，我碰到过2例患者，用药2个周期后病灶仅缩小10%左右，第三个周期后才出现明显缩小，所以需要给足观察时间。如果评估达到CR/PR/疾病稳定（SD），就持续用药直到疾病进展或者不可耐受不良反应；疾病进展后，优先推荐患者入组新的临床研究，也可以根据患者的身体状态选择其他抗血管或者化疗。介绍完临床实践规范，我们也要看到，SG在ASPS中的应用还存在很多尚未解决的问题，接下来我们谈谈当前面临的挑战和未来的探索方向。SG治疗ASPS面临的挑战与未来探索方向041疗效预测生物标志物与耐药机制探索目前我们发现，约60%的患者对SG原发耐药，即使有效的患者，最终也会继发耐药，耐药机制还不明确。目前研究推测，耐药可能和Trop-2表达下调、SN-38外排增加、肿瘤细胞内吞障碍、DNA损伤修复通路激活相关，我们中心现在正在开展基于循环肿瘤细胞和组织标本的耐药机制研究，希望能找到可以预测疗效的生物标志物，提前筛选出更可能获益的患者，避免不必要的治疗。2联合治疗策略的优化目前SG单药的ORR约为40%，还有提升空间，ADC和免疫检查点抑制剂的协同作用已经在多个瘤种中得到验证，SG释放的SN-38可以诱导免疫原性细胞死亡，改善肿瘤微环境，和免疫治疗联合可以发挥1+1>2的作用，目前早期联合的数据已经显示出更高的ORR，后续大样本研究的结果有望进一步提高疗效，让更多患者达到长期缓解。此外，SG联合抗血管生成药物一线治疗晚期ASPS的研究也在开展，有望把SG提前到一线应用，进一步改善患者的预后。3特殊人群的用药证据补充目前SG在ASPS中的研究数据主要来自18~65岁的成人患者，对于儿童ASPS、老年ASPS、肝功能不全、有症状脑转移这些特殊人群，用药数据还非常有限，后续需要更多真实世界研究和专门队列研究的数据，来明确这些人群的适宜剂量和安全性，让更多特殊人群也能从SG治疗中获益。经过我们今天从背景、研究证据、临床实践到未来方向的全方面分享，最后我对核心内容做精炼总结：ASPS是好发于年轻人的罕见软组织肉瘤，晚期患者一线治疗进展后长期存在无有效治疗可用的