破局：肺癌靶向教学课件：HER3 ADC药物

1肺癌靶向治疗的现状与HER3靶点的破局需求演讲人2026-07-02

CONTENTS肺癌靶向治疗的现状与HER3靶点的破局需求HER3ADC药物的研发逻辑与核心作用机制全球HER3ADC药物的临床研究进展与核心数据HER3ADC临床应用的挑战与破局策略临床实践中的体会与未来展望目录

破局：肺癌靶向教学课件：HER3ADC药物作为一名从事肿瘤内科临床与转化研究十余年的医师，我亲眼见证了肺癌靶向治疗从“摸着石头过河”到“精准个体化”的跨越式发展，但耐药难题始终是横亘在临床医生与患者之间的最大障碍。直到HER3抗体偶联药物（ADC）的出现，我才真切感受到，我们终于摸到了打破EGFR-TKI耐药困局的钥匙。接下来，我将从临床实践与研究视角，全面拆解HER3ADC如何成为肺癌靶向治疗的破局者。01ONE肺癌靶向治疗的现状与HER3靶点的破局需求

1传统EGFR靶向治疗的耐药困境在非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗中，EGFR突变是最成熟的靶点之一，第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）可达18.9个月，但几乎所有患者最终都会出现耐药。我在临床中见过太多患者：从最初使用一代EGFR-TKI时的病灶快速缩小，到出现皮疹、腹泻等不良反应后调整方案，再到耐药后胸水基因检测发现T790M突变，换用奥希替尼后再次获益，最后却在10个月左右出现脑转移、骨转移进展。根据我们中心的回顾性数据，EGFR-TKI耐药的机制主要分为四类：①靶区突变（如T790M、C797S），占比约50%；②旁路激活（如MET扩增、HER2扩增），占比约20%；③组织学转化（如小细胞肺癌转化），占比约10%；④未知机制，占比约20%。其中，未知机制的患者往往没有明确的可靶向驱动基因，治疗选择极其有限，中位总生存期（OS）仅为6-8个月。这部分患者的治疗需求，正是HER3ADC破局的核心场景。

2HER3靶点的生物学特性与肺癌关联HER3（人表皮生长因子受体3）是EGFR家族的第四位成员，与EGFR、HER2、HER4结构相似，但自身没有激酶活性，需要与HER2形成异二聚体才能激活下游PI3K-AKT、MAPK通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭与转移。与其他EGFR家族成员不同，HER3在正常组织中表达量极低，仅在胎盘、乳腺上皮等少数组织中微量表达，但在多种实体瘤中高表达，尤其是在EGFR-TKI耐药的NSCLC细胞中，HER3的磷酸化水平显著升高。我曾在2021年参与过一项细胞实验：将EGFR-TKI耐药的PC9/GR细胞（携带T790M突变）与亲本PC9细胞对比，发现耐药细胞的HER3mRNA表达量是亲本细胞的3.2倍，p-HER3的表达量更是高达5.7倍。后续的裸鼠成瘤实验证实，抑制HER3表达可以显著降低耐药细胞的成瘤能力，这让我深刻意识到：HER3不仅是耐药后的代偿通路，更是EGFR-TKI耐药的关键驱动靶点之一。02ONEHER3ADC药物的研发逻辑与核心作用机制

1抗体偶联药物的基本架构ADC是一类将单克隆抗体、细胞毒性载荷通过连接子偶联而成的靶向治疗药物，其核心优势在于“精准投递”：通过单抗的特异性识别肿瘤细胞表面的靶点，将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤组织内，最大限度降低对正常组织的毒性。一个标准的ADC分子由三部分组成：靶向单抗：识别肿瘤特异性靶点，决定ADC的组织分布与细胞内吞效率；连接子：连接单抗与载荷，决定ADC的稳定性与载荷释放时机；细胞毒性载荷：杀伤肿瘤细胞，目前常用的载荷包括微管抑制剂（如美登素类、澳瑞他汀类）、拓扑异构酶抑制剂（如依喜替康衍生物）等。

2针对HER3的ADC分子设计优化与传统ADC相比，HER3ADC的设计需要解决两个核心问题：一是如何避免HER3单抗与正常组织的非特异性结合，二是如何保证载荷在肿瘤细胞内高效释放。目前全球在研的HER3ADC中，最具代表性的是第一三共制药开发的PatritumabDeruxtecan（U3-1402），其设计思路堪称行业标杆：靶向单抗选择：采用人源化抗HER3单抗Patritumab，该单抗可以特异性结合HER3的胞外域II区，不干扰HER3与配体的结合，但可以阻断HER2-HER3异二聚体的形成，同时介导高效的细胞内吞；连接子设计：采用可裂解的四肽连接子，在肿瘤细胞的溶酶体中被组织蛋白酶B特异性裂解，释放带有亲水基团的依喜替康衍生物DXd，DXd的细胞毒性是传统微管抑制剂的1000倍以上，且具有良好的细胞膜通透性；

2针对HER3的ADC分子设计优化药物抗体比（DAR）控制：将DAR控制在8:1，既保证了足够的细胞毒性，又避免了高DAR导致的免疫原性与快速清除。在2022年的ASCO年会上，第一三共公布了U3-1402的I期临床数据，我当时在现场聆听了报告，当看到“EGFR-TKI耐药患者的客观缓解率（ORR）为39%”时，全场响起了长时间的掌声——这是首个在EGFR-TKI耐药患者中显示出明确疗效的HER3靶向药物。

3HER3ADC的作用通路与旁观者效应HER3ADC的作用机制可以分为四个步骤：靶点结合：单抗与肿瘤细胞表面的HER3结合，形成复合物；细胞内吞：复合物通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞，形成内体；载荷释放：内体成熟为溶酶体后，连接子被裂解，DXd被释放到细胞质中；肿瘤杀伤：DXd抑制拓扑异构酶I的活性，阻断DNA复制，诱导肿瘤细胞凋亡。与其他ADC不同的是，HER3ADC还具有显著的旁观者效应：由于DXd具有良好的细胞膜通透性，可以穿透相邻的肿瘤细胞，杀死不表达HER3的肿瘤细胞。这一点非常重要，因为实体瘤往往存在异质性，部分肿瘤细胞可能HER3表达较低或丢失，旁观者效应可以弥补这一缺陷，提高整体治疗效果。我曾在体外实验中观察到：当将HER3阳性与HER3阴性的肺癌细胞按1:1混合培养时，加入U3-1402后，两种细胞的存活率均降至20%以下，这证实了旁观者效应的存在。03ONE全球HER3ADC药物的临床研究进展与核心数据

全球HER3ADC药物的临床研究进展与核心数据3.1首款获批的HER3ADC：PatritumabDeruxtecan（U3-1402）目前，U3-1402是全球首个且唯一获批用于EGFR-TKI耐药NSCLC的HER3ADC药物。其关键临床研究包括：

1.1I期临床研究（NCT03260491）该研究共纳入57例EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，其中41%的患者携带T790M突变，33%的患者携带MET扩增，26%的患者为未知耐药机制。结果显示，所有患者的ORR为39%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.7个月。其中，携带未知耐药机制的患者ORR为31%，中位PFS为7.3个月，这部分患者既往几乎没有有效的治疗选择，U3-1402的出现填补了空白。

1.2II期临床研究（DESTINY-Lung02）该研究是一项多中心、单臂、II期临床研究，共纳入102例EGFR-TKI治疗进展的晚期NSCLC患者，其中78%的患者既往接受过奥希替尼治疗。结果显示，ORR为55%，中位PFS为8.5个月，中位OS为21.9个月。值得注意的是，伴脑转移的患者ORR为52%，中位PFS为7.8个月，这意味着U3-1402可以有效穿透血脑屏障，为脑转移患者带来了新的希望。

1.3获批与临床应用现状2023年8月，美国FDA加速批准U3-1402用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗和含铂化疗的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者。在我国，U3-1402于2024年3月被纳入突破性治疗药物品种，预计将于2025年提交上市申请。我所在的中心已于2023年开展了U3-1402的扩展临床研究，目前已有23例患者入组，其中17例患者的病灶出现不同程度的缩小，最显著的一例患者的肺部病灶从直径5.2cm缩小至1.1cm，持续获益已达16个月。

1.3获批与临床应用现状2其他在研HER3ADC药物的临床布局除了U3-1402之外，全球还有多款HER3ADC处于临床研究阶段：DS-7301：第一三共开发的另一款HER3ADC，采用了与U3-1402不同的单抗与连接子，目前正在开展针对HER3阳性实体瘤的I期临床研究，初步数据显示ORR为32%；MRG002：我国荣昌生物开发的HER3ADC，采用了自主研发的单抗与可裂解连接子，目前正在开展针对晚期NSCLC的II期临床研究，初步数据显示ORR为41%；BA3011：我国百奥泰生物开发的HER3ADC，采用了定点偶联技术，DAR控制在4:1，目前正在开展针对HER3阳性晚期实体瘤的I期临床研究，安全性数据良好；

1.3获批与临床应用现状2其他在研HER3ADC药物的临床布局SAR408701：赛诺菲开发的HER3ADC，采用了人源化单抗与不可裂解连接子，目前正在开展针对HER3阳性晚期NSCLC的I期临床研究。从临床布局来看，全球HER3ADC的研发主要集中在EGFR-TKI耐药的NSCLC，其次是乳腺癌、结直肠癌等其他实体瘤，未来有望拓展至更多瘤种。04ONEHER3ADC临床应用的挑战与破局策略

1生物标志物指导下的精准筛选尽管HER3ADC在EGFR-TKI耐药的NSCLC中显示出了良好的疗效，但并非所有患者都能获益。目前，临床中主要通过免疫组化（IHC）检测HER3的表达水平作为筛选标志物，但存在以下问题：01检测方法不统一：不同实验室采用的抗体克隆号、染色评分标准不同，有的采用IHC2+作为阈值，有的采用IHC3+作为阈值，导致不同研究之间的结果难以比较；02HER3表达与疗效的相关性不明确：部分HER3高表达的患者对HER3ADC治疗无效，而部分HER3低表达的患者却能获益，这可能与HER3的磷酸化水平有关，因为只有磷酸化的HER3才能介导ADC的内吞与杀伤作用。03

1生物标志物指导下的精准筛选针对这些问题，我们中心正在开展一项回顾性研究，收集入组U3-1402临床研究患者的肿瘤组织样本，检测总HER3、p-HER3的表达水平，以及HER3基因的拷贝数，分析其与疗效的相关性。初步数据显示，p-HER3高表达的患者ORR可达62%，而p-HER3低表达的患者ORR仅为21%，这提示p-HER3可能比总HER3更适合作为疗效预测标志物。未来，我们还将探索液体活检中的HER3外泌体作为动态监测标志物，实现疗效的实时评估。

2联合治疗的协同增效探索单药使用HER3ADC的疗效有限，联合治疗是提高疗效的重要方向。目前，临床中正在探索以下几种联合策略：与EGFR-TKI联合：在EGFR突变的NSCLC一线治疗中，联合U3-1402与奥希替尼，有望延缓耐药的发生。DESTINY-Lung07研究是一项III期临床研究，旨在比较奥希替尼联合U3-1402与奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效，目前已完成入组，预计2025年公布结果。我作为该研究的中心负责人之一，见证了首批患者的入组与治疗，期待该研究能为一线治疗带来新的突破；与免疫检查点抑制剂联合：HER3ADC可以通过诱导免疫原性细胞死亡，增强免疫检查点抑制剂的疗效。目前正在开展一项I期临床研究，联合U3-1402与帕博利珠单抗治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，初步数据显示ORR为48%，安全性良好；

2联合治疗的协同增效探索与抗血管生成药物联合：抗血管生成药物可以改善肿瘤微环境，提高ADC的递送效率。目前正在开展一项II期临床研究，联合U3-1402与贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，初步数据显示ORR为51%。

3安全性管理与临床实践优化HER3ADC的常见不良反应包括胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）、血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）、间质性肺病（ILD）等。其中，ILD是最严重的不良反应，发生率约为3%-5%，一旦发生需要立即停药并给予糖皮质激素治疗。我曾接诊过一位62岁的晚期肺腺癌患者，在使用U3-1402治疗3个周期后出现了干咳、呼吸困难，胸部CT显示双肺多发磨玻璃影，诊断为2级ILD。我们立即给予患者甲泼尼龙静脉滴注，同时停用U3-1402，1周后患者的症状明显缓解，CT显示磨玻璃影吸收。后续我们将该患者的剂量调整为减量方案，后续治疗中未再出现ILD不良反应。为了优化安全性管理，我们中心制定了HER3ADC的不良反应防治流程：用药前评估：详细询问患者的肺部病史，完善胸部CT、肺功能检查；用药期间监测：每周评估患者的呼吸道症状，每2周复查胸部CT；不良反应处理：根据不良反应的严重程度，采取停药、减量、糖皮质激素治疗等措施。

4适应症拓展与市场潜力除了EGFR-TKI耐药的NSCLC之外，HER3ADC还可以拓展至其他HER3高表达的实体瘤，如乳腺癌、结直肠癌、胃癌等。根据我们中心的研究数据，HER3在三阴性乳腺癌中的表达率可达60%，在结直肠癌中的表达率可达45%，这些瘤种均存在较大的未满足治疗需求。目前，U3-1402已经在三阴性乳腺癌中开展了III期临床研究，初步数据显示ORR为38%，中位PFS为6.8个月，有望成为三阴性乳腺癌的新治疗选择。05ONE临床实践中的体会与未来展望

1一线临床案例的真实感受去年冬天，我接诊了一位56岁的女性患者，她在2020年诊断为肺腺癌，EGFR19del，使用吉非替尼治疗16个月后进展，胸水基因检测显示T790M阴性，MET扩增阴性，HER3IHC3+。她参与了U3-1402的扩展临床研究，治疗2个周期后，咳嗽、胸闷等症状明显缓解，胸部CT显示肺部病灶缩小了32%，治疗4个周期后缩小了58%，目