抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义

抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义第一页，共29页。抗菌素菌药物治疗的目的清除特定感染部位的致病菌药代动力学是决定药物在感染部位是否可达到有效浓度的重要因素第二页，共29页。ThepharmacokineticsofantibioticsAbsorptionDistributionMetabolismorbiotransformationExcretion第三页，共29页。AbsorptionDefinition是药物在体外或给药部位进入血液循环的过程PK参数：Ka、T1/2a、F、Tmax、Cmax第四页，共29页。DistributionDefinition药物从给药部位吸收入血再由血液循环运送到机体各组织、间质液或组织液中与分布有关的PK参数：apparentvolumeofdistribution,Vd影响Vd的因素：药物脂溶性、蛋白结合率第五页，共29页。ApparentVolumeofdistribution脂溶性愈低、蛋白结合率愈高，则易保留于血将，Vd相对较小：Penicillin，cepholosprin脂溶性愈高、蛋白结合率愈低，Vd较大，体内分布广泛：fluoquilonones、macrolides第六页，共29页。Metabolismorbiotransformation第一步：可通过氧化、还原、或水解使多数药物灭活，少数反而活化第二步：与体内物质结合，使药物活性降低，极性增高，有利于排出体外第七页，共29页。肝药酶肝微粒体细胞色素P-450酶系统是促进药物转化的主要酶肝药酶易受药物的诱导或抑制Manymacrolides、fluoquilonones对肝药酶有抑制作用第八页，共29页。Excretion大部分的抗菌药物经肾脏排泄。主要经肾排泄的药物：majorityofpenicillins、cepholosprins,aminoglycosides,fluoquilonones,sul-肾功能减退时清除半衰期T1/2β延长胆汁排泄主要或部分经胆汁排泄：Macrolides,lincomycins,rifumycin,cfopirazone,ceftrixoneAminoglycosides,ampicillin,piperacillin等在胆汁可达到一定浓度第九页，共29页。与药物排泄有关的PK参数血将清除半衰期T1/2e和消除速率常数Ke药物清除率（clearance,CL):是肾肝等药物清除的总和第十页，共29页。T1/2andke一级消除动力学：血中药物清除速率与药物浓度成正比，T1/2是恒定的，T1/2＝0.693/ke,经5个半衰退期体内药物基本消除干净。如每隔半衰期给药1次，则经5个半衰期后血药浓度可达稳态零级消除动力学：药物是按恒定消除速率消除，与血药浓度无关。T1/2随血药浓度下降而缩短，不是固定数值。T1/2＝0.5co/ko第十一页，共29页。pharmacodynamicsMICMBCMIC/MBC用于比较不同药物的药效强度。当MIC/MBC比较接近时，说明该药可能为杀菌剂累计抑菌百分率—量效曲线：可用二比较不同抗菌药物效价强度杀菌曲线—抗菌药物药效动力曲线，以药物作用时间为横座标，以细菌计数为纵座标描记的时效曲线第十二页，共29页。PostantibioticeffectDefinition细菌与抗菌药物接触后，当药物清除后，细菌仍然受到持续抑制的效应PAE产生的机理：药物清除后，药物在细菌的耙位仍长时间结合，致使细菌非致死性损伤，恢复再生长时间延迟所致PAE的影响因素：细菌的种类和接种量，抗菌药物种类、浓度、细菌与药物的接触时间、联合用药等第十三页，共29页。Mutantpreventionconcentration药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药突变株增殖发生率小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生第十四页，共29页。MPC当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变当小于MIC时自然不能达到预期的治疗目成功，但也不会选择耐药株当在突变窗内时既是临床治疗成功，但也将可能出现耐药突变莫西沙星、加替沙星的MPC值低，防细菌突变能力强第十五页，共29页。抗菌素菌药物PK/PD综合参数AUICCmax/MICPAEToverMIC第十六页，共29页。抗菌药物PK/PD分类浓度依赖性：抗生素杀菌作用和临床效果与药物浓度相关时间依赖性：抗生素杀菌作用随作用时间增加而增加与时间有关，但半衰期或PAE较长第十七页，共29页。浓度依赖性抗生素Amino-,fluoquilo-,macrolides,两性霉素等杀菌作用取决于峰浓度而与作用时间关系不密切可以通过提高Cmax来提高临床疗效评价参数：AUC24/MICCmax/MICAUIC:G-杆菌AUIC应大于125，G+球菌应大于30Cmax/MIC8-10临床才能达到较高有效率第十八页，共29页。时间依赖性抗生素Majorityofβ-lactoms,lincomycin抗菌作用与同细菌接触的时间密切相关，而与峰浓度关系较小主要评价指标：T＞MIC第十九页，共29页。与时间有关，但半衰期或PAE较长抗生素阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉希类、糖肽类、唑类抗真菌药主要评价指标：AUIC、T1/2、PAE第二十页，共29页。PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义第二十一页，共29页。Amonoglycosides浓度依赖性，其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关PAE日剂量单次给药注意Cmax不得超过最低毒性剂量第二十二页，共29页。Fluoquilonones浓度依赖性具有较长的PAE评价参数：Cmax/MIC,AUIC对G-杆菌AUIC应在100以上，对G+球菌应在30以上Cmax/MIC达8-10给药间隔可参考Cmax/MIC、AUIC、T1/2、PAE。多数日剂量1-2次给药第二十三页，共29页。影响喹诺酮类疗效的主要因素浓度依赖性抗生素，浓度愈高，病原菌清除愈快最好的药效评价参数AUIC和Cmax/MIC良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生第二十四页，共29页。PK/PD与quilonones耐药不同的作用机制使quilonones与penic-s、cepho-s、及macroli-s药物之间无交叉耐药以往的耐药可能与低AUIC有关为取得良好的细菌清余率及防止耐药性产生，建议AUIC范围60-100NewfluoquilononesegmoxifloxacinAUIC值高于192第二十五页，共29页。β-lactomsPenic-s、cepo-s、aztreonam等时间依赖性抗菌药物T＞MIC是评价该类药物的重在参数要达到最大抗菌作用，应使T＞MIC时间为给药间隔的40%-50%以上T1/2为1-2h的β-lactoms：aztreo-、cefzo-、ceftazi-、cefotaxime等，每日2-3次给药T1/2为30-60min的其他cepholo-s、和大部分penici-s需每日多次给药Carbapenems对繁殖期和静止期的细菌有强大杀菌活性，又有较长的PAE，每日2-3次第二十六页，共29页。Macrolides属于时间依赖性药物，但有较长的PAET＞MIC、T1/2β、PAE是评价该类药物疗效的重要参数某些macro-T1/2β较长，可考虑特殊给药方案。阿奇T1/2β为24h,组织T1/2β可达7