课肿瘤遗传学

课肿瘤遗传学指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。

肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。肿瘤(Tumor)（一）癌家族(cancerfamily)（二）家族性癌(familialcarcinoma)一、癌家族与家族性癌第一节肿瘤的遗传现象（一）癌家族（cancerfamily）

在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。特点：

①腺癌；②多为多发性、原发性恶性肿瘤；③发病年龄较早；④按AD方式进行。

（二）家族性癌（familailcarcinoma）指一个家族中多个成员患同种肿瘤。特点：①一般为较常见肿瘤；②患者一级亲属发病率高于一般人群3～4倍；③同卵双生发病一致率高；④遗传方式不明了。（一）遗传性肿瘤（hereditarytumors）

一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。1、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤3、神经母细胞瘤二、遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征

罕见（1/21000~1/10000），ADCat'seye1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)Cat’seyeClinicalmanifestationⅠⅢⅡ121234512345ⅠⅢⅡ121234123遗传型家系散发型病例双侧发病AD1.5岁前遗传型单侧发病非AD2岁后非遗传型发病部位方式发病年龄类型视网膜母细胞瘤致病基因：Rb（抑癌基因）基因定位：13q14.1-q14.2Rb基因突变：RBRB→RBrb→rbrbKnudson(1971)二次突变理论P144（twomutationtheory)2、肾母细胞瘤（WT）

致病基因：11p13Wilms瘤基因（WT）：患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论。3、神经母细胞瘤（NB）

致病基因：1p36.2-p36.1该基因第一次突变可干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。（二）遗传性肿瘤综合症

（hereditarytumorsyndrome）

有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的一部分。1、家族性腺瘤性息肉病（FAP）AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；APC基因定位：5q21-q22FPC患者的致病基因实质上是有缺陷的APC基因。NormalcolonepitheliumPolyposisinFAP第二节肿瘤的遗传易感性药物代谢酶系的遗传多态性决定了个体对环境中的致变剂、化学致癌剂的不同反应方式，而决定个体的肿瘤易感性。吸烟与肺癌的关系：芳烃羟化酶（AHH）（二）免疫缺陷与肿瘤（一）酶活性差异与肿瘤免疫缺陷肿瘤（三）染色体不稳定性综合征与肿瘤

一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向

。染色体不稳定性综合征共济失调性毛细血管扩张症1Bloom综合征2

Fanconi贫血

3

着色性干皮病4临床特征身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病1、Bloom综合征（Bloom’ssyndrome,BS）

BLM基因定位：15q26.1细胞遗传学改变1：染色体易断裂并易形成结构畸变；常出现四射体结构。细胞遗传学改变2：姐妹染色单体交换率（SCE）增高

BrdU（5－溴脱氧尿苷）细胞遗传学改变3：断裂性突变可发生在编码序列及非编码序列之间细胞遗传学改变4：

颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构。

2、Fanconi贫血（fanconi’sanemia,FA）AR儿童期的骨髓疾病特点：--进行性全血细胞减少；--生长发育迟缓；--贫血、易疲乏、易出血和感染等；--肿瘤发病率高（易患白血病）。染色体自发断裂率增高。培养细胞对丝裂霉素C的敏感性增加。

遗传异质性：FAA基因定位：16q24.3FAC基因定位：9p13

Fanconi贫血3、共济失调性毛细血管扩张症

（ataxiatelangiectasia,AT）AR临床特征：小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。染色体不稳定性增加，细胞中有较多的染色体断裂。致病基因（AT）：11q224、着色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP）

皮肤对紫外线敏感；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤癌。遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。第三节染色体异常与肿瘤

染色体异常既是细胞癌变的原因，也是细胞癌变的结果。一、肿瘤细胞的染色体畸变（一）染色体的数目畸变

特点：（1）实体瘤：二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水：数目波动幅度较大。注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。在某些肿瘤中，如果某些细胞系生长占优势或细胞百分比占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系（stemline），干系的染色体数目称为众数（modalnumber）；细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系（sideline）。（二）染色体结构异常如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为这种肿瘤标记染色体(markerchromosome)。非特异性标记染色体特异性标记染色体（二）染色体结构异常特异性标记染色体：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。

（1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色体（二）染色体结构异常markerchromosome（1）Ph染色体1960年，NowellandHungerford

——CMLt（9;22）（22pter→22q11::9q34→9qter）（1）Ph染色体意义：①诊断依据②鉴别诊断依据③早期诊断依据④预后判断依据（1）Ph染色体慢粒白血病发病原因Ph染色体：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因bcr/abl酪氨酸激酶活性细胞恶性增殖（2）14q＋染色体t(8