前沿：鳞状细胞癌靶向教学课件：Disitamab Vedotin临床应用与研究进展

1疾病背景与DisitamabVedotin研发基础演讲人01疾病背景与DisitamabVedotin研发基础02DisitamabVedotin临床应用规范与实践要点03总结与展望目录前沿：鳞状细胞癌靶向教学课件：DisitamabVedotin临床应用与研究进展我作为肿瘤内科临床医师同时负责专科医师规范化培训的靶向治疗教学，今天我们围绕我国自主研发的新型抗体药物偶联物（ADC）DisitamabVedotin（纬迪西妥单抗，以下简称DV），系统梳理其在鳞状细胞癌中的临床应用与研究进展。鳞状细胞癌是我国高发的恶性肿瘤病理类型，覆盖食管、肺、头颈部等多个原发部位，长期存在后线治疗手段匮乏、预后极差的临床困境，DV的出现为HER2异常的鳞状细胞癌带来了突破性的治疗选择，我们将从基础背景、研究进展到临床实践逐层展开讲解。01疾病背景与DisitamabVedotin研发基础1我国鳞状细胞癌的治疗现状与困境1.1流行病学特征鳞状细胞癌可发生于全身多个器官，我国发病率最高的三类鳞状细胞癌分别为食管鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌。其中我国食管鳞癌占全球新发食管鳞癌病例的50%以上，占国内所有食管癌的90%以上；肺鳞占非小细胞肺癌的20%~25%，每年新发病例超过20万；头颈部鳞每年新发病例超15万。整体来看，鳞状细胞癌早期筛查普及率低，超过50%的患者确诊时已进展至局部晚期或转移性阶段，整体5年生存率不足30%，疾病负担沉重。1我国鳞状细胞癌的治疗现状与困境1.2现有系统治疗的瓶颈近十年来免疫检查点抑制剂的应用改变了鳞状细胞癌的治疗格局，但仍存在明确的未满足需求：对于一线免疫联合化疗进展后的患者，后线缺乏标准治疗方案，整体客观缓解率（ORR）不足10%，中位总生存（OS）仅为3~6个月；同时PD-L1低表达或阴性的患者，免疫治疗获益十分有限，即使一线治疗疗效也远不能满足临床需求。抗HER2治疗是近年来鳞状细胞癌靶向治疗的热门方向，研究显示HER2过表达或扩增在食管鳞中发生率约为8%~12%，肺鳞约为2%~6%，头颈部鳞约为4%~10%，但传统抗HER2单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂在鳞状细胞癌中并未取得显著获益，因此临床上迫切需要新型抗HER2治疗药物。2DisitamabVedotin的结构与作用机制2.1分子结构设计特点DV是我国荣昌生物自主研发的靶向HER2ADC，我最早接触这款药物是2018年参与其早期临床研究，当时就对它的差异化设计印象深刻：DV的抗体部分是全新的人源化抗HER2单克隆抗体，靶向HER2胞外结构域IV区，亲和力比曲妥珠单抗提高近1倍，能够更精准地结合HER2阳性肿瘤细胞；连接子采用可裂解的半胱氨酸连接子，在肿瘤微环境中特异性释放细胞毒素，血液循环中稳定性好，脱靶毒性低；细胞毒性载荷为微管抑制剂MMAE，药物抗体比（DAR）平均为4，均一性远高于传统ADC药物，大幅降低了异质性带来的毒副反应。2DisitamabVedotin的结构与作用机制2.2核心抗肿瘤作用机制DV的抗肿瘤过程可分为三步：首先通过抗体特异性结合肿瘤细胞表面的HER2抗原，结合后迅速被肿瘤细胞内化进入溶酶体，连接子裂解释放MMAE；MMAE结合微管蛋白，抑制微管聚合，阻断细胞有丝分裂，最终诱导肿瘤细胞凋亡。此外DV具有明确的旁观者效应，释放的MMAE可以穿透细胞膜，杀伤周围HER2低表达或HER2阴性的肿瘤细胞，这一特性对于存在广泛异质性的鳞状细胞癌来说尤为关键。2DisitamabVedotin的结构与作用机制2.3相较于其他抗HER2ADC的差异化优势目前全球已有多款抗HER2ADC获批上市，与同类药物相比，DV的脱靶毒性更低，尤其是3级以上间质性肺炎、严重肝损伤的发生率不到2%，远低于同类药物，对于本身合并肺基础疾病的肺鳞、头颈部鳞患者来说，安全性优势更加突出；同时DV的给药方案为每三周一次，相较于部分每周给药的方案，患者依从性更好，更适合长期维持治疗。以上我们梳理了DV应用于鳞状细胞癌的背景基础与药理特性，接下来我们结合已经公布的临床研究数据，具体分析DV在不同部位鳞状细胞癌中的研究进展与疗效数据。2不同部位鳞状细胞癌中DisitamabVedotin的临床研究进展1肺鳞状细胞癌1.1后线HER2阳性肺鳞的注册临床数据基于RC48-C001研究和RC48-C003研究的肺鳞队列数据，对于既往接受过至少一线系统治疗进展的HER2阳性（IHC2+/FISH+或IHC3+）晚期肺鳞，DV单药治疗的ORR达到43.8%，中位无进展生存（PFS）为5.5个月，中位OS达到14.0个月，这个数据比既往后线化疗提升了3倍以上的ORR，OS也延长了一倍。我当时在中心入组了3例患者，其中1例68岁男性患者，一线化疗联合免疫进展后，原发病灶进展伴多发肺转移，活动后胸闷明显，ECOG评分1分，入组用药2周期后复查CT，病灶缩小了68%，胸闷症状完全缓解，之后一直维持用药，至今已经生存超过2年，这样的疗效在既往后线治疗中是很难见到的。1肺鳞状细胞癌1.2HER2低表达肺鳞的探索性数据针对HER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）的晚期肺鳞，RC48-C001扩展队列数据显示，DV单药后线治疗的ORR达到20%左右，中位PFS为3.5个月，中位OS为10.2个月，显著优于传统后线化疗，填补了HER2低表达肺鳞治疗的空白，这也再次验证了DV旁观者效应在异质性鳞癌中的价值。1肺鳞状细胞癌1.3联合治疗的早期探索目前多项研究探索了DV联合免疫检查点抑制剂、化疗一线治疗晚期肺鳞，初步数据显示联合治疗的ORR达到60%以上，中位PFS超过10个月，3级以上不良反应发生率没有显著升高，整体安全性可控，为后续一线治疗的应用奠定了基础。2食管鳞状细胞癌我国是食管鳞的高发国家，DV在食管鳞中的研究数据也最为成熟。2食管鳞状细胞癌2.1后线HER2阳性食管鳞的注册研究结果RC48-C001研究食管鳞队列纳入了48例既往接受过至少一线治疗失败的HER2阳性晚期食管鳞患者，结果显示独立评审委员会评估的ORR达到47.9%，中位PFS为6.3个月，中位OS为11.2个月，其中12%的患者达到完全缓解（CR），这样的结果大幅超越了既往后线治疗的历史数据。基于这一研究，目前CSCO食管癌指南已经将DV推荐为晚期HER2阳性食管鳞后线治疗的II级推荐，成为临床的标准选择之一。我去年门诊接诊了一例58岁男性食管鳞患者，根治性放化疗后1年出现腹腔淋巴结转移，一线紫杉醇联合顺铂进展后，二线免疫治疗也进展，吞咽困难伴腹痛，体重下降10kg，检测HER2为IHC2+/FISH+，给予DV单药治疗，1周期后吞咽困难就明显缓解，2周期后复查CT转移淋巴结缩小75%，现在已经用药8周期，体重恢复了6kg，生活能够自理，完全看不出是晚期肿瘤患者，这也让我切实感受到了新型药物给患者带来的改变。2食管鳞状细胞癌2.2围手术期治疗的探索近年来针对局部晚期食管鳞，多项研究探索了DV联合化疗、免疫作为新辅助治疗的疗效，初步结果显示病理完全缓解率（pCR）达到30%~40%，显著高于传统新辅助化疗的10%左右，而且没有增加术后并发症的发生率，目前多项III期临床研究正在进行中，有望改变局部晚期食管鳞的围手术期治疗格局。2食管鳞状细胞癌2.3一线联合治疗的研究进展针对晚期HER2阳性食管鳞，DV联合顺铂和紫杉醇一线治疗的II期研究结果显示，ORR达到72.7%，中位PFS达到10.4个月，中位OS尚未达到，显著优于传统化疗的历史数据，目前对应的III期注册研究已经完成入组，有望在未来几年获批一线适应症，进一步延长患者生存。3头颈部鳞状细胞癌复发转移性头颈部鳞后线治疗预后极差，HER2异常在头颈部鳞中并不少见。3头颈部鳞状细胞癌3.1后线复发转移患者的疗效数据一项针对铂耐药和免疫耐药复发转移性头颈部鳞的II期研究显示，DV单药治疗HER2阳性患者的ORR达到36.8%，中位PFS为5.3个月，中位OS为9.2个月，超过一半的患者治疗后症状得到缓解，尤其是原发于口腔、鼻咽的头颈部鳞，肿瘤压迫导致的进食困难、疼痛能够快速缓解，大幅改善患者的生活质量。3头颈部鳞状细胞癌3.2局部晚期患者的联合探索针对不可手术局部晚期头颈部鳞，DV联合根治性放化疗的早期研究显示，局部控制率达到80%以上，没有增加放化疗的毒性，为不能耐受手术的患者提供了新的治疗选择。4其他少见部位鳞状细胞癌的探索针对宫颈鳞、外阴鳞、膀胱鳞等少见鳞状细胞癌，小样本研究显示HER2异常率可达10%~15%，DV后线治疗的ORR达到30%左右，对于这些缺乏标准治疗的难治性肿瘤，DV提供了新的治疗选择，让更多少见肿瘤患者获益。以上我们系统梳理了DV在不同部位鳞状细胞癌中的临床研究证据，接下来我结合自身的临床实践经验，谈谈DV在临床实际应用中的规范、不良反应管理和个体化决策要点。02DisitamabVedotin临床应用规范与实践要点1适用人群与生物标志物检测规范1.1目前适应症与指南推荐范围目前DV国内获批的适应症包括HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，以及HER2低表达晚期乳腺癌；在鳞状细胞癌领域，目前CSCO指南已经推荐DV用于晚期HER2阳性食管鳞的后线治疗，肺鳞、头颈部鳞的应用也被写入《中国ADC药物临床应用指南》，对于后线没有标准治疗方案的HER2异常鳞状细胞癌患者，可以在充分知情同意的基础上临床应用。1适用人群与生物标志物检测规范1.2鳞状细胞癌HER2检测的注意事项鳞状细胞癌的HER2表达异质性显著高于腺癌，部分患者原发灶和转移灶的HER2表达不一致，因此我们推荐对于复发转移性鳞状细胞癌，尽可能取得复发灶的活检样本进行HER2检测，如果原发灶HER2阴性，转移灶可以考虑复测；同时，对于IHC1+的低表达患者，后线没有标准方案时也可以尝试DV治疗，不需要强制检测FISH。2给药方案与剂量调整2.1标准给药方案DV的标准给药剂量为2.5mg/kg，静脉滴注，每3周为一个周期；第一次给药滴注时间建议超过90分钟，如果没有明显过敏反应，后续给药可以缩短至30分钟，不需要常规预处理使用激素和抗组胺药物。2给药方案与剂量调整2.2特殊人群的剂量调整对于轻中度肝功能不全（总胆红素≤3×ULN，ALT/AST≤5×ULN）的患者，不需要调整剂量，重度肝功能不全患者需要减量至2.0mg/kg，不推荐用于终末期肝功能不全患者；轻中度肾功能不全患者不需要调整剂量；老年患者（年龄≥75岁）只要ECOG评分≤1分，不需要调整剂量，我临床应用中已经有超过10例75岁以上的老年患者，整体耐受性都很好，没有出现不可耐受的毒性。3不良反应管理3.1DV的整体不良反应谱DV的不良反应整体可控，最常见的不良反应为血液学毒性，包括中性粒细胞减少、白细胞减少，发生率约为40%~50%，3级以上中性粒细胞减少发生率约为15%~20%；非血液学不良反应最常见的是脱发、乏力、恶心呕吐、周围感觉神经病变，发生率大多为1~2级；值得一提的是，DV的严重间质性肺炎发生率不到2%，远低于其他同类抗HER2ADC药物，对于肺鳞患者来说安全性优势非常明显。3不良反应管理3.2常见不良反应的分级管理策略对于中性粒细胞减少，1~2级不需要特殊处理，3级以上推荐给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白治疗，只要没有合并发热，不需要停药，下周期可以维持原剂量；对于周围神经病变，1级观察即可，2级可以给予营养神经药物对症处理，不需要减量，3级及以上需要暂停用药，恢复后减量至2.0mg/kg继续治疗，大部分神经病变是可逆的；对于恶心呕吐，多为1~2级，常规给予5-HT受体拮抗剂预处理即可，不需要特殊处理。3不良反应管理3.3特殊不良反应的预防对于肺鳞患者合并基线肺间质改变的患者，用药前需要完善基线胸部高分辨CT评估，用药后每2周期复查CT，早期监测间质性肺炎，如果出现可疑的磨玻璃影，及时停药给予激素治疗，大部分患者都可以恢复。4临床个体化决策要点3.4.1多线耐药后身体状态较差的患者，DV的肿瘤退缩速度快，不良反应比传统化疗更轻，对于ECOG评分2分的患者，我们也可以尝试单药DV治疗，很多患者治疗后身体状态能够得到改善，获得长期生存。3.4.2存在HER2异质性的肿瘤，只要有病灶检测到HER2过表达，就可以推荐DV治疗，即使其他病灶是低表达，DV的旁观者效应也能够覆盖，我就碰到过一例原发灶HER2阴性，锁骨上转移灶HER2IHC3+的食管鳞患者，用DV后所有病灶都明显缩小，获得了超过1年的PFS。3.4.3联合治疗的选择，目前对于晚期一线患者，推荐优先参与