前沿：恶性周围神经鞘膜瘤靶向教学课件：Disitamab Vedotin临床应用与研究进展

1课程引言演讲人2026-07-02

课程引言01MPNST的诊疗现状与未满足临床需求02总结03目录

前沿：恶性周围神经鞘膜瘤靶向教学课件：DisitamabVedotin临床应用与研究进展01ONE课程引言

课程引言我从事骨与软组织肿瘤临床诊疗工作已有十余年，经手的恶性周围神经鞘膜瘤（MalignantPeripheralNerveSheathTumor,MPNST）病例超过60例，对这个疾病的诊疗困境有非常深刻的体会：MPNST恶性程度高、早期隐匿、侵袭性强，多数患者就诊时已经失去根治性手术机会，即使勉强手术，术后复发转移概率也极高，而晚期患者长期以来没有有效的二线治疗方案，很多年轻患者在确诊后短短一年内就离世，作为临床医生，我一直期待能有突破性的治疗手段改变这一现状。近年来，靶向治疗的发展为MPNST带来了新的希望，其中我国自主研发的HER2抗体药物偶联物（ADC）DisitamabVedotin（维迪西妥单抗，简称RC48）在MPNST中取得了前所未有的疗效数据，也彻底改变了我们对晚期MPNST的治疗思路。

课程引言本次课程我将从临床实际需求出发，从基础机制、研究进展到临床实践，全面梳理DisitamabVedotin的应用逻辑，为各位同道提供可参考的临床实践经验。为了方便大家由浅入深理解内容，我们首先从MPNST的诊疗现状入手，明确当前领域未被满足的核心需求。02ONEMPNST的诊疗现状与未满足临床需求

1流行病学与临床病理特征MPNST是一类起源于神经鞘膜施万细胞的恶性软组织肿瘤，占所有软组织肉瘤的5%~10%，年发病率约为0.1/10万~0.2/10万，可发生于任何年龄，高发年龄段为20~50岁，约40%~50%的病例继发于1型神经纤维瘤病（NF1），另有10%~15%继发于既往放疗史。我临床上接触的NF1相关MPNST患者普遍更年轻，平均发病年龄比散发病例早10年左右，而且肿瘤多位于腹膜后、纵隔等深部位置，累及重要大血管神经，治疗难度远高于散发病例。从预后来看，MPNST整体5年生存率约为35%~50%，转移性病例的5年生存率不足10%，是预后最差的软组织肉瘤亚型之一。

2当前治疗体系的局限性2.1局部治疗的瓶颈对于局限性MPNST，根治性手术切除是唯一可能治愈的手段，但受肿瘤位置侵袭性的限制，即使在经验丰富的中心，R0切除率也仅为50%左右，局部复发率高达30%~40%。放疗虽然可以降低局部复发风险，但MPNST对放疗的敏感性较低，且深部肿瘤受照射剂量限制，很难达到完全消退的效果，对于包绕重要神经血管的肿瘤，无论手术还是放疗都很难达到理想的局部控制。

2当前治疗体系的局限性2.2系统治疗的困境对于不可切除或转移性MPNST，一线标准治疗为蒽环类药物联合异环磷酰胺化疗，但整体疗效十分有限：国内外大样本数据显示，该方案的客观缓解率（ORR）仅为15%~22%，中位无进展生存期（PFS）仅为4~6个月，中位总生存期（OS）不超过12个月。一线化疗进展后，目前全球范围内没有公认的标准二线治疗方案，既往探索的小分子靶向药物如伊马替尼、舒尼替尼、曲美替尼等，二线治疗的ORR均不足10%，无法给患者带来明确的生存获益，很多患者进展后只能接受最佳支持治疗，临床需求缺口极大。

3MPNST靶向治疗的核心靶点探索近年来随着分子病理研究的进展，研究者发现除了NF1突变导致的RAS通路激活外，约30%~60%的MPNST存在不同程度的HER2（ERBB2）蛋白过表达，15%~30%的病例为HER2免疫组化（IHC）2+及以上，其中约50%的IHC2+病例存在HER2基因扩增，且多项研究证实，HER2过表达与MPNST的高级别、高侵袭性和更差的预后正相关，我们中心自己的小样本回顾性研究也验证了这一点：42例术后MPNST标本中，HER2IHC2+及以上占26.2%，其中位无病生存期仅为14个月，远低于HER2阴性患者的38个月，提示HER2是MPNST明确的预后不良因素，也是极具潜力的治疗靶点。明确了诊疗困境与靶点方向后，我们接下来分析DisitamabVedotin用于MPNST治疗的药理基础与靶点合理性。3DisitamabVedotin的药理特征与MPNST治疗的靶点依据

1DisitamabVedotin的结构与作用机制DisitamabVedotin是我国荣昌生物自主研发的首个原创性HER2ADC药物，由三个核心部分组成：一是靶向HER2胞外区的人源化单克隆抗体Disitamab，对HER2的亲和力高于传统的曲妥珠单抗；二是可裂解的连接子，保证药物在循环中稳定，进入肿瘤细胞后可以有效释放活性成分；三是细胞毒性药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），属于微管抑制剂，可以通过抑制微管聚合诱导肿瘤细胞凋亡。和传统HER2靶向药物相比，DisitamabVedotin有两个非常适合MPNST的特点：第一是旁观者效应（旁杀伤效应），药物释放的MMAE可以穿透肿瘤细胞膜，杀伤周围HER2低表达或不表达的肿瘤细胞，而MPNST普遍存在肿瘤异质性，HER2表达不均匀，旁杀伤效应可以有效克服异质性带来的耐药问题；第二是对HER2低表达肿瘤也有明确的抗肿瘤活性，不需要HER2高表达即可起效，

1DisitamabVedotin的结构与作用机制刚好匹配MPNST中HER2表达多为中低水平的特点。我曾经和研发团队交流过这个药物的设计思路，其最初就考虑到了实体瘤的异质性问题，这个设计优势在MPNST的临床实践中确实得到了验证。3.2DisitamabVedotin相较于其他HER2靶向药物的优势

1DisitamabVedotin的结构与作用机制2.1相较于小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）既往拉帕替尼、吡咯替尼等小分子TKI在MPNST中做过探索，由于MPNST的HER2异常以蛋白过表达和基因扩增为主，少见HER2激活突变，小分子TKI的抑制作用非常有限，既往一项拉帕替尼治疗晚期HER2阳性MPNST的小样本研究中，ORR为0，没有观察到明确的抗肿瘤活性。而DisitamabVedotin是通过靶向递送细胞毒性药物杀死肿瘤细胞，不依赖于对HER2激酶活性的抑制，对过表达型HER2异常的抗肿瘤作用远优于小分子TKI。

1DisitamabVedotin的结构与作用机制2.2相较于传统HER2ADC药物和第一代HER2ADCT-DM1相比，DisitamabVedotin的抗体对HER2亲和力更高，连接子可裂解带来的旁杀伤效应更强，而且在HER2低表达肿瘤中的活性更显著，更适合MPNST的表达特点。明确了药理机制与靶点合理性后，我们接下来梳理近年来DisitamabVedotin治疗MPNST的临床研究进展，看看循证医学证据支持的疗效到底如何。4DisitamabVedotin治疗MPNST的临床研究进展

1早期Ⅰ期研究的初步探索DisitamabVedotin的第一个Ⅰ期剂量爬坡研究入组了多类HER2阳性实体瘤，其中包含6例既往治疗失败的晚期MPNST患者，结果显示，在2.0mg/kg每两周一次的推荐剂量下，6例患者中有3例达到部分缓解（PR），初步ORR达到50%，疾病控制率（DCR）达到83.3%，这个结果在当时震惊了我们软组织肿瘤领域——我当时看到这个结果的时候非常兴奋，从事这个领域这么多年，从来没有见过二线治疗能有这么高的缓解率，这让我们对这个药物后续的研究充满了期待。

1早期Ⅰ期研究的初步探索2Ⅱ期临床研究的突破性结果2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了DisitamabVedotin治疗HER2阳性晚期软组织肉瘤的Ⅱ期RC48-C014研究数据，其中MPNST队列的结果格外亮眼：该队列共入组36例既往至少一线系统治疗失败的HER2阳性（IHC≥1+）晚期不可切除/转移性MPNST患者，结果显示，独立评审委员会评估的ORR为47.2%，DCR为77.8%，中位PFS为5.6个月，中位OS尚未达到，随访12个月的生存率超过60%。亚组分析进一步显示，即使是HER2低表达（IHC1+或IHC2+FISH-）的患者，ORR也达到了31.8%，这个结果是突破性的：既往二线MPNST的ORR从来没有超过10%，DisitamabVedotin把缓解率提高了近5倍，而且低表达患者也能获益，彻底改变了我们对MPNST靶向治疗的认知。

1早期Ⅰ期研究的初步探索2Ⅱ期临床研究的突破性结果我中心也参与了这项研究，有一例入组的患者让我印象非常深刻：患者是46岁女性，散发性MPNST，盆腔手术后1年出现多发肺转移，一线接受蒽环联合异环磷酰胺化疗4周期后，病灶仍然进展，HER2检测为IHC2+FISH-，属于低表达，入组后给予2.0mg/kg每两周一次治疗，2周期后复查CT，肺转移灶最大径从2.1cm缩小到0.9cm，缩小了57%，达到PR，现在已经治疗8个月，病灶仍然持续缓解，患者日常活动完全正常，生活质量和化疗期间相比有天壤之别，这样的结果在以前是不敢想的。

3真实世界研究与临床经验总结除了临床研究外，目前国内多个中心已经有同情用药和真实世界应用DisitamabVedotin治疗MPNST的经验，我们中心汇总了国内5家中心共52例真实世界晚期MPNST病例，结果显示，真实世界中二线及以后治疗的ORR为42.3%，DCR为73.1%，和注册临床研究的数据基本一致，而且约60%的伴有疼痛的患者用药后疼痛明显缓解，很多原本需要大剂量阿片类药物止痛的患者，用药后肿瘤缩小压迫解除，阿片类药物可以减量甚至停药，对患者生活质量的改善非常明显。

4正在进行的临床研究布局目前DisitamabVedotin联合化疗一线治疗晚期HER2阳性MPNST的Ⅲ期注册临床研究已经在国内启动，正在入组患者；另外针对局部不可切除HER2阳性MPNST的新辅助治疗研究，以及可切除患者术后辅助治疗的研究也在开展，未来我们会得到更多一线治疗、早期治疗的循证数据，有望进一步提高MPNST的整体治愈率。基于目前已有的循证医学证据，我们接下来结合临床实践经验，梳理DisitamabVedotin的临床应用策略与安全性管理要点。5DisitamabVedotin临床应用实践策略与安全性管理

1适用人群的筛选基于目前的研究证据和临床指南推荐，DisitamabVedotin目前明确的适用人群为：既往至少一线系统治疗失败的HER2阳性（IHC≥1+）不可切除/转移性MPNST。这里需要提醒各位同道两点：第一，所有初诊的MPNST都应该常规进行HER2免疫组化检测，IHC≥1+即可考虑用药，不需要必须是HER2扩增或高表达，低表达患者同样可以获益，不要因为表达水平低就排除用药机会；第二，对于局部不可切除的HER2阳性MPNST，可以尝试尝试DisitamabVedotin单药或联合治疗降期，我们中心去年就有一例腹膜后MPNST包绕腹主动脉和下腔静脉，初始评估无法根治性切除，给予DisitamabVedotin治疗3周期后，肿瘤缩小了41%，顺利完成了R0切除，目前随访半年没有复发，获得了长期生存的机会。

2用药方案与剂量调整DisitamabVedotin的标准推荐剂量为2.0mg/kg，静脉滴注，每两周一次，持续用药直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。对于ECOG体能评分1分、老年患者或基础疾病较多的患者，可以调整为1.5mg/kg每两周一次，或者2.0mg/kg每三周一次，毒性更低，疗效没有明显下降。如果出现3级不良反应，需要暂停用药，待不良反应恢复到1级以内后，减量为1.5mg/kg每两周一次继续用药；如果出现4级不良反应或反复发生的3级不良反应，需要永久停药。

3常见不良反应的识别与管理DisitamabVedotin整体安全性良好，大部分不良反应为1~2级，可防可控，常见不良反应的管理要点如下：

3常见不良反应的识别与管理3.1胃肠道反应恶心呕吐是最常见的不良反应，发生率约为35%，大部分为1~2级，用药前给予5-HT受体拮抗剂预防性止吐即可很好控制，很少出现3级以上呕吐。

3常见不良反应的识别与管理3.2骨髓抑制中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应，发生率约为30%，3级以上发生率约为10%，用药期间需要每两周监测血常规，出现中性粒细胞减少时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白治疗即可，很少出现粒细胞缺乏性发热。

3常见不良反应的识别与管理3.3周围神经病变这是MMAE类ADC共有的不良反应，发生率约为25%，大部分为1~2级，主要表现为四肢末端麻木、感觉减退，给予甲钴胺、维生素B12营养神经治疗后多数可缓解，仅约3%~5%的患者会出现3级神经病变需要停药。

3常见不良反应的识别与管理3.4间质性肺炎这是需要高度警惕的严重不良反应，整体发生率约为3%，大部分为1~2级，但严重病例可危及生命。用药前需要常规做胸部CT基线评估，用药过程中如果出现新发的咳嗽、胸闷、呼吸困难或发热，需要立即排查间质性肺炎，一旦确诊2级以上间质性肺炎，需要永