规范：下咽癌靶向MDT查房：下咽癌免疫治疗的不良反应

1下咽癌免疫治疗应用现状与不良反应管理的临床意义演讲人下咽癌免疫治疗应用现状与不良反应管理的临床意义01MDT模式下下咽癌irAEs的分层管理策略02下咽癌人群免疫治疗相关不良反应的临床特点与分类识别034irAEs缓解后的再挑战策略04目录规范：下咽癌靶向MDT查房：下咽癌免疫治疗的不良反应各位同道，大家好，我是本次MDT查房的肿瘤内科主持医师，刚刚我们多学科团队共同完成了3例下咽癌免疫治疗后患者的床旁查房，其中1例PD-1抑制剂维持治疗后出现无症状性免疫相关性肺炎的病例，让我们再次意识到下咽癌人群免疫治疗不良反应管理的特殊性与重要性。今天我们就围绕下咽癌免疫治疗的不良反应，从临床背景、疾病特点到多学科管理展开系统梳理。01下咽癌免疫治疗应用现状与不良反应管理的临床意义1下咽癌的临床治疗特征下咽癌是头颈部预后较差的恶性肿瘤，约占头颈部恶性肿瘤的5%，起病隐匿，超过70%的患者初诊时已进展至局部晚期，单纯手术或放疗预后差，整体5年总生存率不足50%。长期以来，同步放化疗是局部晚期下咽癌保留喉功能的标准非手术治疗方案，但不良反应耐受性差，疗效已经进入平台期，临床亟需新的治疗手段改善预后。2免疫治疗在下咽癌治疗中的地位不断提升近年来，多项大型临床研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂无论在复发转移性下咽癌的一线、二线治疗，还是局部晚期下咽癌的放化疗联合巩固治疗中，都能显著延长患者无进展生存和总生存。目前免疫治疗已经成为下咽癌全程管理中不可或缺的组成部分，我院近2年来接受免疫治疗的下咽癌患者占比已经从15%提升至62%，临床应用越来越广泛。3不良反应管理是保障免疫治疗获益的核心环节我从业6年来，经手管理的下咽癌免疫治疗患者超过50例，其中至少3例因为严重不良反应没有得到及时识别，错过了最佳干预时机。上个月我们MDT讨论的一例局部晚期下咽癌患者，放化疗联合免疫巩固治疗后出现反复腹泻，最初主管医师考虑为放射性直肠炎，给予对症处理后无缓解，直到出现便血才请消化科会诊，结肠镜检查证实为免疫相关性结肠炎，已经进展为Ⅲ度，不仅不得不终止免疫治疗，还继发了严重营养不良，生存质量明显下降。这个病例也让我们整个MDT团队达成共识：下咽癌的免疫治疗不是开完药就结束，不良反应的早期识别和规范管理，直接决定了患者的生存质量和最终获益，这也是我们今天专门把这个问题拿出来重点讨论的核心原因。02下咽癌人群免疫治疗相关不良反应的临床特点与分类识别下咽癌人群免疫治疗相关不良反应的临床特点与分类识别梳理完背景，接下来我们具体说一说下咽癌人群免疫治疗相关不良反应（irAEs）的识别要点，这是规范管理的前提。1irAEs的总体发生规律irAEs是免疫检查点抑制剂激活机体免疫系统导致的自身炎症性损伤，可累及全身各个器官，多数irAEs发生在治疗开始后的数周到数月内，也有近15%的患者发生在治疗终止后半年以内，这给临床识别带来了很大难度。根据严重程度可分为Ⅰ~Ⅳ度，轻中度（Ⅰ/Ⅱ度）占80%以上，重度（Ⅲ/Ⅳ度）虽然占比低，却是导致患者死亡和治疗终止的主要原因。2按累及器官分类的常见irAEs识别要点2.1皮肤黏膜不良反应皮肤黏膜irAEs是最常见的类型，总体发生率约为30%~50%，主要表现为皮疹、瘙痒、口腔咽喉黏膜炎。下咽癌患者本身因为原发肿瘤浸润、放化疗刺激，口腔咽喉黏膜本身就存在不同程度的损伤，免疫治疗会进一步加重黏膜损伤，其发生率比其他肿瘤高15%左右。我上个月管理的一例62岁局部晚期下咽癌患者，诱导化疗后给予同步放化疗联合PD-1抑制剂治疗，第二周期免疫治疗后就出现了Ⅱ度口腔黏膜炎，比单纯同步放化疗的发生时间提前了近1周，疼痛程度也更重，完全无法经口进食，经过局部用药和鼻饲营养支持2周才逐渐缓解。临床鉴别要点为：免疫相关黏膜炎多为弥漫性充血糜烂，可超出放疗照射野范围，而放射性黏膜炎多严格局限在照射野内，这一特点可以帮助我们快速区分。2按累及器官分类的常见irAEs识别要点2.2胃肠道不良反应胃肠道irAEs发生率约为10%~20%，以腹泻、结肠炎最为常见，早期仅表现为大便次数增多、腹部隐痛，容易和放化疗引起的胃肠道反应、肠道功能紊乱混淆，严重者会出现溃疡、出血、穿孔。我之前提到的误诊病例就是典型：该患者放疗范围包含了颈部淋巴引流区，部分肠道也在照射野内，所以一开始大家都优先考虑放射性肠炎，忽略了免疫治疗的影响，最终延误了2周的干预时间。2按累及器官分类的常见irAEs识别要点2.3免疫相关性肺炎免疫相关性肺炎是最具致死性的irAEs，总体发生率约为5%~10%，但致死率可以达到10%~20%。我们今天查房的那例58岁男性患者，有40年吸烟史，既往慢性阻塞性肺疾病，局部晚期下咽癌根治性放化疗后给予PD-1抑制剂维持治疗，治疗2周期后常规复查CT发现双肺下叶非照射野出现散在磨玻璃影，患者仅轻度活动后憋气，无发热、咳嗽，一开始放射科医师首先考虑放射性肺炎，但我们MDT讨论后发现，患者放疗结束已经8个月，放射性肺炎多发生在放疗后1~3个月，且病灶通常局限在照射野范围内，该患者的病灶明显超出了照射野，因此诊断为无症状性Ⅱ度免疫相关性肺炎，目前已经给予口服糖皮质激素治疗，恢复情况良好，正是多学科联合查房帮我们及时明确了诊断，避免了病情进展。2按累及器官分类的常见irAEs识别要点2.4内分泌系统不良反应内分泌irAEs最常见的是甲状腺功能减退，其次是甲状腺功能亢进、垂体炎，早期症状非常不特异，仅表现为乏力、食欲下降，而下咽癌患者治疗后本身就容易因为营养摄入不足、肿瘤消耗出现乏力，因此非常容易漏诊。我去年碰到过一例患者，免疫治疗2周期后一直主诉乏力，主管医师以为是治疗后的正常反应，直到1个月后常规复查甲状腺功能才发现TSH升高了3倍，诊断为免疫诱导的甲减，给予甲状腺素替代治疗后乏力症状很快缓解。2按累及器官分类的常见irAEs识别要点2.5罕见严重irAEs还有一些少见但是致死率极高的irAEs，比如免疫相关性心肌炎、免疫相关性暴发性肝炎，发生率不到1%，但致死率可以超过50%，需要我们格外警惕，尤其是合并基础心脏病、慢性肝病的老年患者，每次治疗前都要常规筛查心肌酶、肝功能，排除早期损伤。3下咽癌人群irAEs的特殊临床特征和其他部位肿瘤相比，下咽癌的irAEs有三个突出特点，需要我们格外关注：3下咽癌人群irAEs的特殊临床特征3.1不良反应叠加效应明显超过80%的下咽癌患者接受免疫治疗时会同步或序贯放化疗，放化疗本身就会造成黏膜、肺、胃肠道损伤，和irAEs叠加后，程度更重，恢复更慢，Ⅲ/Ⅳ度严重irAEs的发生率比其他实体瘤高约10%。3下咽癌人群irAEs的特殊临床特征3.2早期症状容易被掩盖下咽癌本身就会引起咽喉疼痛、吞咽困难、声音嘶哑，治疗后放疗反应也会持续3~6个月，免疫引起的局部黏膜炎症很容易被误认为是原发肿瘤进展或放疗反应，导致漏诊，我们中心统计的漏诊病例中，超过60%都是因为这个原因。3下咽癌人群irAEs的特殊临床特征3.3严重不良反应风险更高超过90%的下咽癌患者有长期吸烟饮酒史，合并慢性阻塞性肺疾病、冠心病、肝功能损伤等基础疾病，对irAEs的耐受差，发生严重不良反应的风险是普通实体瘤人群的2~3倍。03MDT模式下下咽癌irAEs的分层管理策略MDT模式下下咽癌irAEs的分层管理策略明确了irAEs的识别要点，接下来我们讨论核心问题：在MDT框架下，如何规范管理下咽癌的免疫治疗不良反应。1治疗前的多学科风险评估，前移管理关口免疫不良反应的管理不是发生了再处理，而是要从治疗前就开始干预：1治疗前的多学科风险评估，前移管理关口1.1基础器官功能多学科评估我们MDT常规在免疫治疗开始前，会请呼吸科评估患者的肺功能和基础肺部疾病，心内科评估心脏基础功能，内分泌科检测基线甲状腺、垂体功能，营养科评估患者的营养状态。对于基线FEV1占预计值<50%的重度慢阻肺患者，我们会把他列为免疫肺炎高风险人群，适当提高监测频率；对于NRS2002营养评分≥3分的患者，提前给予肠内营养干预，降低不良反应发生后的恶化风险。1治疗前的多学科风险评估，前移管理关口1.2治疗方案风险分层PD-1联合CTLA-4双免疫治疗的irAEs发生率显著高于单药免疫，同步放化疗联合免疫的风险高于序贯或维持治疗，我们会根据风险等级制定不同的监测计划，高风险方案每2周评估一次不良反应，低风险方案每4周评估一次。2治疗中的多学科动态监测与预警2.1建立标准化常规监测路径我们中心规定，所有接受免疫治疗的下咽癌患者，每次治疗前必须完成血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、心肌酶谱检测，每2周期治疗完成胸部CT检查和头颈部专科查体，一旦出现新发症状或原有症状加重，立即启动MDT会诊。2治疗中的多学科动态监测与预警2.2建立多学科预警机制耳鼻喉科是下咽癌患者随访的第一线，多数患者首先到耳鼻喉科复查，如果发现患者出现无法用原发肿瘤或放疗解释的咽喉疼痛、黏膜糜烂，会第一时间通知肿瘤内科和风湿免疫科会诊；呼吸科碰到有免疫治疗史的不明原因肺磨玻璃影，也会及时提请MDT讨论。这种多学科的预警机制，让我们中心irAEs的早期诊断率从原来的65%提升到了92%，大大改善了患者预后。3不同级别irAEs的分层规范处理我们严格按照CSCO免疫治疗不良反应指南进行分层处理：3不同级别irAEs的分层规范处理3.1Ⅰ/Ⅱ度轻中度irAEs多数为轻中度，一般暂停免疫治疗，给予局部糖皮质激素或对症处理，比如轻度皮疹给予激素软膏外用，轻度口腔黏膜炎给予局部抗炎含漱和营养支持，多数患者可以在1~2周内缓解，缓解后可以继续免疫治疗，不需要永久停药。3.3.2Ⅲ/Ⅳ度重度irAEs必须立即终止免疫治疗，给予静脉大剂量糖皮质激素冲击治疗，对于激素耐药的患者，及时加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯等免疫抑制剂。这个过程需要多学科协同，比如Ⅲ度免疫相关性肺炎，需要呼吸科协助管理呼吸道，评估氧合情况，必要时转入ICU支持治疗，最大程度降低致死风险。3不同级别irAEs的分层规范处理3.3头颈部局部特殊irAEs的协同处理对于免疫治疗引起的咽喉黏膜严重坏死、感染，需要耳鼻喉科进行局部清创、引流，营养科给予肠内肠外营养支持，感染科协助控制感染，肿瘤内科调整全身治疗方案，多学科协同才能最快控制病情，保留喉功能。044irAEs缓解后的再挑战策略4irAEs缓解后的再挑战策略对于轻中度irAEs完全缓解后，我们MDT会重新评估患者的风险获益，如果患者从免疫治疗中获益明显，再发严重不良反应的风险低，可以考虑再次启动免疫治疗，治疗期间加倍监测不良反应；对于Ⅲ/Ⅳ度严重irAEs，一般不建议再挑战，避免再次发生严重不良反应危及生命。总结综上，今天我们通过床旁查房病例讨论，围绕下咽癌免疫治疗的不良反应，从临床应用背景、识别要点到MDT分层管理策略进行了系统梳理。免疫治疗已经大幅改善了下咽癌患者的生存预后，让更多局部晚期患