确认与验证新

确认与验证新演示文稿第1页，共168页。优选确认与验证新第2页，共168页。《确认与验证》的主要内容确认与验证的管理原则确认与验证的实施确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证文件的管理第3页，共168页。确认与验证的定义确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。第4页，共168页。验证与确认的关系验证和确认本质上是相同的概念确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统在此意义上，确认是验证的一部分2010-045第5页，共168页。验证与再验证验证与再验证再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。2010-046第6页，共168页。工艺验证与工艺优选工艺验证—也称为过程验证。证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。是以工艺的可靠性和重现性为目标，是对工艺优选条件的确认。工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。工艺优选是工艺验证的基础或前提，不应拖到工艺验证阶段。2010-047第7页，共168页。最差条件与挑战性试验最差条件—在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。在正常运行时可能发生。挑战性试验—确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。挑战性试验也称苛刻条件试验，如加干热灭菌程序验证过程中，在侍灭菌的玻璃瓶中，人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。2010-048第8页，共168页。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。2010-049第9页，共168页。2010-0410通过风险评估的方法，一方面监管部门可以将有限的资源集中管理真正关键的项目；另一方面，制药企业也节约了运行成本。风险评估实际上对于监管机构和企业而言，是一个双赢的工具。需要执行风险评估的人员对产品、工艺、设备等有充分的认识和经验。第10页，共168页。2010-0411风险管理将监管部门和企业联系了起来，风险管理成为了监管部门和企业的共同语言。体现了我们这个行业的最大特点和根本原则，就是一切都要以患者的利益为出发点。不管是企业还是监管部门，所有工作都应该围绕着患者的利益开展，企业要从降低患者用药风险的角度进行质量管理，监管部门也要从降低患者风险的角度对其进行监控和现场检查。风险管理加强了患者、企业和监管部门之间的联系。第11页，共168页。2010-0412建立风险评估系统-->执行风险评估，找出关键的项目（设备、工艺参数）-->建立验证主计划（VMP),-->完善VMP的附件:验证项目清单（列明了确认/验证的项目，以及时间安排）第12页，共168页。2010-0413所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设备、工艺。所谓验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的验证手段也不同。第13页，共168页。2010-0414如果没有进行风险评估就开展确认/验证工作，会导致两个问题：

1.无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、验证涵盖；

2.无法提供制定确认/验证方案（检查项目、标准）的依据。

第14页，共168页。2010-0415用风险管理工具对工艺进行评估，评估出工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键工艺参数、关键控制点、关键设备。针对关键点需要制定控制策略。我们验证就需要针对这些关键点进行验证。另外还要注意风险评估评估的都是因素，对于关键因素的控制范围则需要进行进一步关键性分析从而确定需要验证的点。第15页，共168页。2010-0416应用领域风险管理目标推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟设施、设备和公用系统的确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图第16页，共168页。2010-0417以纯化水系统为例，简单阐述新系统工程项目各个阶段的质量风险控制点。URS（UserRequirementsSpecifications用户需求标准）阶段：

通常新购或改造一个水系统，需要由使用方提出URS，URS为整个系统设计、施工、调试及最终验收提供技术依据，供货商将利用此文件来设计和制造，用户将此文件作为验收的依据之一。该阶段的风险控制点如下：风险：笼统的URS条款，比如提出需满足GMP、FDA要求，对于系统的设计、验证都没有任何指导意义。

风险控制方案：URS（用户需求标准）应提出具体的、可度量的、可以实现的、有时限要求的标准。

水系统不应超设计负荷进行生产。第17页，共168页。2010-0418招标及采购阶段风险1：成本与质量的矛盾。制定预算时未充分考虑质量标准要求；或一味地追求过高要求配置而忽略了成本。风险控制方案：在项目预算阶段准备URS（用户需求标准），确定适当的质量标准，项目预算在此基础上制定。风险2：制水机及其分配系统供应商水平、技术水平及验证水平不高，造成系统质量差，验证及项目管理混乱。风险控制方案：在合同签署前进行供货商审计工作，充分考察供货商的技术背景，有无知名案例。必要时建议做现场审计，对供货商的设计能力、加工制造能力验证水平以及项目管理能力做充分地考察，可以保证整个后续的项目顺利进行。

第18页，共168页。2010-0419设计及设计确认阶段DQ设计的风险控制点包括：原水水质及使用点水质要求。设计应基于当地原水水质进行。而我国各地水质差异很大，适用于一个地区的成功方案，在其他区域可能并不适合。以及使用点水量、使用频率、使用点数量、水温及水压要求。充分考虑峰值用水量，比如CIP用水、工艺用水，以进行系统能力、分配泵及管道的设计计算。尽量采用在线TOC和电导，实时监测系统运行情况，以降低产品污染风险；若选用巴氏消毒，应充分考虑RO膜、EDI的耐热性；工艺管道的选取上，要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性，充分考虑工艺及CIP过程中化学试剂，尤其是强酸强碱的影响。设计确认DQ阶段需要供应商提供图纸、组件清单、设计说明、平面布局图等设计文件，来作为对URS符合性的确认。

第19页，共168页。2010-0420总体要求：

制药用水的生产、储存、分配系统的设计、安装、试运行、验证、维护，应能保证其能够可靠地生产出具有适当质量的水。水系统不应超设计负荷进行生产。水系统的生产、储存、分配方式应能防止超出允许范围的微生物、化学和物理（如灰尘）污染。

在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门批准才能使用。但是如果是按预先批准的计划进行预防性维护后，可不经批准即能使用。

应定期监测原水和产水质量；监控水的制备、储存、分配系统的性能；监测结果和所采取的措施应于记录并保存到规定时间。第20页，共168页。2010-0421选择水纯化设备、储存和分配系统应考虑的因素：应定期检测饮用水质量，如果饮用水质量发生了变化，则对饮用水是否可以直接用作制药用水，或以其为原料水的后续处理阶段应经过审核，审核结果应书面成文。如果饮用水是从内部的原水处理系统获得的（比如采用井水等），应有文件描述水处理步骤以及系统构造。只有经过审核，并经QA部门批准，才能对水系统或相关作业做出变更。应控制碳床、过滤器、水软化器等微生物污染，发生了微生物污染就会迅速形成生物膜，扩散到整个系统。建议使用反冲、化学或热消毒以及频繁再生等技术控制污染。

第21页，共168页。2010-0422

纯化水的生产考虑因素：

原水质量及其季节变化情况；所要求的水质标准；所要求的处理步骤；能源的消耗问题；性能的优化（包括处理单元的效率和收率）；取样点的设置；各处理单元应有适当的仪表测量pH、电导率、总有机碳、压力、温度、流速等；

考虑微生物控制：保证水处理设备中的水始终处于流动状态；在循环回路中使用紫外消毒；使用化学消毒（如臭氧）。第22页，共168页。2010-0423注射用水的生产：产水设备的最佳规格选择，以避免过于频繁的开停机。储罐要求：容量要求：在水处理设备发生故障或因系统消毒不能产水时，可以提供短期的储备容量。在确定这种储备容量时，应考虑能足够提供完成一批产品、某一工作周期或其他合理的需求。污染控制：储罐顶部空间是个危险区域。水分配回路的设计应确保储罐的顶部空间能够有效地被水流浸湿，可使用喷淋球等装置。

第23页，共168页。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

2010-0424第24页，共168页。验证状态保持的主要手段有：预防性维护保养（设备）校验（设备)变更控制、偏差处理(质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）2010-0425第25页，共168页。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。以上条款是针对验证组织及职责、验证文件的管理提出要求。2010-0426第26页，共168页。验证组织及职责对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。生产管理负责人和质量管理负责人都有确保完成验证或确认工作的职责。2010-0427第27页，共168页。2010-0428第28页，共168页。对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织机构。2010-0429第29页，共168页。2010-0430第30页，共168页。

验证的职能机构的职责

通常验证部门的职责包括但不限于：验证管理和操作规程的制订和修订；变更控制的审核；验证计划、验证方案的制订和监督实施；参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。2010-0431第31页，共168页。验证文件的管理由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。第一百六十二条有要求。2010-0432第32页，共168页。验证文件包括验证总计划

(VMP)验证方案验证记录验证报告标准操作规程(SOPs)2010-0433第33页，共168页。验证总计划(validationMasterPlan，VMP)又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。2010-0434第34页，共168页。2010-0435企业的最高领导层和质量管理负责人需要批准验证总计划，质量管理负责人的批准以确保文件的内容必须符合法规和企业的要求，最高领导层即各个职能部门和企业的负责人的批准以确保能够提供足够资源进行验证。而且该文件必须定期更新以反映该企业最新的验证状况。第35页，共168页。验证总计划（VMP）的目的保证验证方法的一致性和合理性界定工艺、设备，使其处于受控状态是制定验证程序、方案及报告的基础为验证的有效实施提供保证作为相关人员的培训工具2010-0436第36页，共168页。

验证总计划至少包括以下信息：

验证必须遵循的指导方针与指南；详细说明验证活动中相关部门的职责；概述企业所有的验证活动；项目进度计划。2010-0437第37页，共168页。验证总计划（VMP）所包含的内容（1）：批准页和目录介绍和目的设施和工艺描述人员、计划和时间表验证委员会成员职责工艺控制因素需验证的设备、仪器、工艺和系统,合格标准文件，如验证方案和报告标准操作规程

(SOPs)培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准2010-0438第38页，共168页。验证总计划（VMP）所包含的内容（2）分析方法的验证；计算机系统验证；下次验证的间隔周期、时间；新工艺的周期验证；意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败等；关键可接受的标准；确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等相关的SOPs列表计划和日程验证的场地

验证总计划2010-0439第39页，共168页。验证方案应该能够清楚地描述出验证程序。至少应该包括：

—重要的背景信息，验证目的

—负责人员，SOP的描述

—设备（包括验证前后的校验）

—相关产品和工艺的标准，验证类型和频次

—应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数验证方案应在审核并得到批准后实施。

2010-0440第40页，共168页。验证报告应反映验证方案的要素内容至少包括：简介—概述验证总结的内容和目的。系统描述—对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。相关的验证文件—将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。人员及职责—说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。验证的实施情况—预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。验证合格的标准—可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。验证实施的结果—各种验证试验的主要结果。偏差及措施—阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。验证的结论—明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。

2010-0441第41页，共168页。2010-0442第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第42页，共168页。43制作、制造工作测试FAT安装确认IQ运行确认OQSAT设计验证DQ性能确认PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期第43页，共168页。确认确认分四个阶段：一设计确认（DQ）一安装确认（IQ）一运行确认（OQ）一性能确认（PQ）2010-0444第44页，共168页。确认确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安装确认(IQ)和运行确认(OQ)，因为设备、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能。设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行维护、监控和校准。主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、OQ和PQ确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP。应对操作人员进行培训并保存培训记录。2010-0445第45页，共168页。设计确认应提供文件证据证明符合设计标准。2010-0446第46页，共168页。安装确认应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件清单、供应商详情。控制和测量装置应经校验。2010-0447第47页，共168页。运行确认应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作。应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。2010-0448第48页，共168页。性能确认应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一致性。2010-0449第49页，共168页。2010-0450厂房HVAC的确认：应以风险分析为基础，确认HVAC系统。HVAC确认的基本概念有以下内容：1、该系统的确认应在验证总计划中进行描述；总体要求：-空气净化系统（HVAC）在保护产品、人员和环境方面起着重要作用；-对所有的HVAC安装的构件、子系统、或参数应确定关键参数和非关键参数；-典型的HVAC系统应确认的参数至少有：房间温湿度、送风量和回风量、房间压差、换气次数、气流形态、粒子数、自净率、单向流速度、HEPA过滤器穿透试验。2、确定试验的类型及范围，以及需要遵循的试验步骤和方案；第50页，共168页。2010-04513、确认的4个阶段：DQ(设计确认)、IQ（安装确认）、OQ(运行确认)、PQ（性能确认）PQ：为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的运行并有重复性的文件证据。OQ：为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证据。4、HVAC系统的安装组件、子系统和控制的关键和非关键参数，应通过风险分析确定；5、可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数，均是关键参数；6、关键参数都应进行确认。应客观现实的区分关键参数和非关键参数，避免验证过程变得复杂。如：生产对湿度敏感的药品时，产品直接暴露的房间的湿度就是关键参数。所以，湿度传感器及湿度监测系统就应进行确认。房间的洁净级别是关键参数，因此，房间的换气次数及高效过滤器应作为关键参数进行确认。而产生气流的风机等就是非关键参数，可以不必进行确认。第51页，共168页。2010-04527、非关键系统和组件，应按照工程管理规范进行审核，不必进行确认。8、如需对直接影响HVAC系统、其组件和控制进行变更时，应遵循变更控制规程。9、设计阶段应详细说明可接受标准及限度。10、应规定设计条件、正常运行范围、可运行范围、警戒和纠偏限度。11、在系统运行确认期间、所有参数应在设计条件的范围内。但在正常运行时，参数可能超出正常运行范围，但应至少保持在可运行范围以内。（即超出警戒线，在纠偏限以内）12、很窄的湿度范围与很宽泛的温度范围是不能相匹配的，因为温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化。第52页，共168页。2010-045313、根据风险评估，HVAC系统需要确认的参数一般有：温度、相对湿度、所有散流器的送风总量、回风或排风量、房间气压（压差）、房间换气次数、单向流速度、隔离污染系统的风速、高效过滤器的检漏试验、房间微粒水平、房间自净速率、浮游菌及表面微生物水平、除尘操作等。14、应定期进行再确认。15、发生了影响系统性能的变更时，应进行再确认。16、任何一系统的停机都应进行评估，以考虑是否是否因为停机的影响，对相关区域进行再确认。17、参与确认的人员应进行培训。第53页，共168页。2010-0454水系统的典型验证方案包括下列步骤：

1.确定质量标准及运行参数。2.确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及其辅助系统。3.确定设备，控制和监测技术。4.制定安装确认（IQ），包括仪器设备的校验，来证实图纸正确描述了水系统的竣工结构，而且在必要的时候，要有特定的检验来证实安装符合设计要求。包括内容：•文件确认•系统流程图和系统布局图的检查•系统组件结构的检查•仪器仪表校准的检查•材料和表面抛光的检查•死角和排放能力的确认•管道脱脂钝化•公用设施的确认•控制系统硬件组件、软件配置的检查确认•人员的确认第54页，共168页。2010-0455

5.制定运行确认（OQ），包括测试和检查以证实设备，系统警戒装置以及控制器运行可靠，而且制定了合适的警戒和行动限值。包括内容：•验证仪器校准的确认•人机界面的确认•运行的确认•报警和联锁检查•生产参数的确认•用水高峰流量的确认•系统消毒/灭菌的确认•人员的确认运行确认（OQ）的重点目标•系统是否在都允许的范围内适当运行•停机报警功能是否正常•出现故障后，这个系统是否自动进入安全模式•这个系统是否能正确记录故障情况•这个系统是否能在故障后重新动作最差状况停电/供水异常/突发故障等等

第55页，共168页。2010-04566.制定预期的性能确认（PQ）以确定关键过程参数运行范围的适用性。证明系统在一定期间的重现性。在这一验证阶段，要证实主要质量和运行参数的警戒和行动限值。7.要增补持续验证方案（也称作连续验证周期），包括水系统变更的机制以及建立和实施有计划的预防性维修保养，包括仪器设备的再校验。此外，持续验证包括重大过程参数的监测方法及改正措施计划。8.制定水系统运行性能和再验证的定期审查。9.完成记录及步骤1～8的文件编写。

第56页，共168页。2010-0457第57页，共168页。2010-0458制药用水系统的验证1、总体要求所有水系统都应按计划进行维护、验证和监控。验证至少有三个阶段：第一阶段调查阶段；第二阶段短期控制阶段；第三阶段长期控制阶段。在随后的第三阶段（通常运行一年）目标是证明系统能长期受控，可减少取样频次，如由每天取样改为每周取样。“水质手册”应规定需进行的验证和再验证要求。

2、水系统的启动和试运行有计划、规定明确、成功的且有良好文件记录的试运行是水系统验证成功的一个基本的先决条件。试运行应包括起步工作、系统设置、控制、调整管路和记录所有的系统性能参数。如果为了使用的目的而试运行、或在验证工作期间参照试运行数据，则试运行工作的质量和相关数据以及文件记录必须同样符合验证计划的要求。第58页，共168页。2010-04593、制药用水系统、纯化水（PW）、注射用水(WFI)系统都是有直接影响的、质量关键系统，都应进行确认。应遵循设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认（PQ）的验证惯例。对应该用于制药用水（WPU）系统以证明其性能一致性和可靠性的特定的性能确认方法，应使用三阶段方法达到证明长期运行仍可靠耐用的目标。第一阶段：通过2-4周的测试周期密切监控系统，在此期间，系统应连续运行而无故障或性能偏差，测试上应包括：计10项内容第59页，共168页。2010-0460按制定的计划进行化学和微生物检验；对原水的进水进行取样确认其质量；每天对净化过程中每个步骤后的出水取样；对每个使用点和其他规定的取样点每天取样；逐步拟定出适当的运行范围；逐步拟定出运行、清洁、消毒和维护规定并定稿；证明能制备并输出质量和数量都符合要求的生产用水；使用并优化运行、维护、消毒和故障处理的标准操作规程（SOP）；核实暂定的报警和纠偏标准；逐步拟定出并优化检验不合格的处理规程。

第二阶段：在第一阶段成功完成后，所有优化的SOP开始执行，再通过2-4周的测试周期进一步进行密切监控。取样计划通常与第一阶段相同。在此期间制备的水可用于生产。方法还应：证明在既定范围能持续一致地运行；证明当系统按照SOP运行时能始终制备并传输出质量和数量都符合要求的水。第60页，共168页。2010-0461第三阶段：第二阶段成功完成后，该阶段通常要运行一年。在此阶段制备的水可用于生产，此阶段有以下目标和特征：证明长期可靠的性能；保证已对季节变化进行评估；取样位置、取样频次和测试应根据前两个阶段得到证明的既定规程减少到正常的常规模式。第61页，共168页。完成确认三阶段后，应对系统进行评估。评估后使用与第三阶段相似的频率对系统进行检测。

应使用在线监测对系统进行监控，监控流量、压力、温度、电导率、总有机碳；以及离线检测样品如物理、化学、微生物特性的方式。离线样品应在与实际用水基本一致的位置和时间取样。2010-0462第62页，共168页。2010-0463第一百四十一条

采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

强调前验证的发起的时机：采用新的产品处方、采用新生产工艺；并提出工艺验证的目标：生产的适用性。目的为了扭转验证工作与实际生产脱节的现状。第63页，共168页。工艺验证方法一、前验证指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证适用于正常使用前的新设备/新工艺在产品研发中，应确定可能影响成品质量的关键因素或参数，这些因素的关键程度应尽可能通过最差条件的挑战来确定。前验证方案应包括：工艺说明、验证说明、使用厂房设备情况、需监控的变量、所取样品情况（何时何处取、取样数量）、产品性能特点及检测方法、接受标准、人员职责、记录和评估结果（包括统计分析的方法详情）验证生产的批次数应足以反映正常的参数变动并确定其趋势，为评价提供足够的数据。2010-0464第64页，共168页。验证结果应在报告中记录，报告至少包括：

工艺说明：关键步骤详情；

中控和最终检验结果的详细汇总（包括不合格数据，如无原始数据，应注明数据出处）；

方案规定内容以外的工作或任何对方案的偏差，有正式记录及解释；

结果与期望值的比较；

验证小组对验证工作接受或拒绝的正式决定。

2010-0465第65页，共168页。2010-0466

根据所得结果，对常规生产监控和中间控制的范围作出结论并提出建议。结论和建议内容应在常规使用的批生产、批包装记录和SOP中体现出来。检验和监控的频次应有具体规定，超出限度时所采取的措施应有具体规定。第66页，共168页。2010-0467二、同步验证指在工艺常规运行的同时进行的验证（如当一个产品的浓度与前一个已验证产品不同时，当片形不同时或当对工艺非常了解时）一般为前三批产品，为连续的三个全批量风险大，比较少用用于同步验证的厂房设备必须先前进行过验证。三、回顾性验证（基于对积累的数据的分析对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上使用，一般是审核连续的10-30批产品数据来进行评估。常用于非无菌生产工艺，无菌工艺不使用第67页，共168页。2010-0468

工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。尽可能优先采用前验证，在例外情况下，如无法进行前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即同步验证）第68页，共168页。回顾性验证2010-0469可用于回顾验证的数据留样检测数据批生产记录和批包装记录工艺控制图维修保养工作日志人员变更记录工艺能力研究（如：CpK)成品检测数据（包括趋势）产品稳定性数据只适于完善的工艺，如最近对产品组成、设备、操作程序进行改变，回顾性验证就不适用了

第69页，共168页。工艺验证是指为保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产品并有文件和记录证据的相关活动。

工艺验证应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。2010-0470第70页，共168页。（一）工艺设计是药品的质量、安全性和有效性的基础。

（二）仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测，质量不能得到充分的保证。

（三）对每一步的生产工艺进行控制，以确保产品符合所有设计特性与质量属性，包括质量标准。

以上三点在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品质量至关重要。

2010-0471第71页，共168页。工艺验证所需的文件

1．验证总计划

验证总计划是公司关于工艺验证的观念，验证的目的和方法的文件。

工艺验证总计划应该确定验证范围、明确项目“路径图”、描述设施及工艺、列出设备及公用系统并对其现有验证状态加以描述、分配职责及评估需要的时间和资源。

2．工艺验证方案

一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案对于工艺验证是必不可少的，须在验证前批准的该验证方案应至少包括下列内容：2010-0472第72页，共168页。（1）充分详细描述工艺验证如何进行，使用什么设备和物料，谁负责执行、回顾、批准和记录。

（2）根据研发报告或注册资料确定药品每片和每批的处方量，各成分的功能、物料及其编码。参考的原料、辅料和包装材料质量标准和检验规程。

（3）参考的生产规程包括其版本号。全部工艺包括过程控制的总流程图。工艺使用的仪器、设备、控制仪器和辅助器具（如过滤器等）及其编号的列表。

（4）验证所需药品连续批的批号及其批量。如可能验证批使用不同批次的原料。包括模拟的工艺中断。

（5）为了提供充足的验证数据显示工艺的连续性。在质量风险分析中确定的影响产品质量的关键工艺参数的目标值和操作范围及其各自的过程控制检验，特定的验证检验和放行检验须一一列出。

2010-0473第73页，共168页。（6）取样：充分的数据点（样品）证明工艺是自始至终包括潜在的中断是在完全控制下。取样频率一般要比正常生产高。取样规程应科学合理，可参考相关标准操作规程和质量风险分析报告。所有样品须有明确的编码。

（7）参考的产品/工艺特定的分析方法和相关过程控制的检验。项目参考的特定方法及记录和评估检验结果及其统计分析的标准操作规程。

（8）验证时间表及适用的验证总计划。如果没有在相关标准操作规程和工作描述中规定，则须确定执行验证活动如回顾和批准结果的责任人。

（9）设备和药品及其源于质量风险分析的特定接受标准，一般生产标准和项目特定要求。

（10）任何需要的辅助研究如中间体存放时间，容器盖完整验证，运输验证等，或注明参考的文件。

2010-0474第74页，共168页。3．工艺验证报告

工艺验证报告记录了完成的验证活动，包括所有的发现和结论特别是验证的状态的确定。至少包括下列内容：

（1）验证的目的和参考的验证方案。

（2）完成的活动包括其结论和验证状态。

（3）所有偏差（方案偏差，工艺偏差和超限结果OOS）的简单描述，评估，纠正/预防措施和结论。任何偏差及分析中超限结果OOS都需要有文字的调查，包括其对工艺和产品质量影响的探讨及结论。实验室中的偏差（和实验室错误相关的超限结果OOS）须根据相关标准操作规程调查。

（4）使用的原辅料及其批号。

（5）使用的或验证方案涉及的仪器、设备和控制仪表。2010-0475第75页，共168页。（6）验证方案要求的所有中间控制，最终检验和附加检验的原始数据结果详细汇总。结果须和确定的接收标准或验证方案规定的标准比较。

（7）任何在验证方案中描述的附加研究结果。

（8）验证研究的接受或不接受决定及其原因。

（9）超过接受限度所采取的行动。任何需要的纠正或跟踪行动。

（10）基于验证批的经验，提出正常生产的监测及过程控制的范围和频率及其限度的建议。

2010-0476第76页，共168页。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果第77页，共168页。再验证的分类应将再验证看做变更控制规程的一部分强制性再验证（法规要求的）改变性再验证（发生变更时的“改变”性再验证；再验证的范围取决于变更的性质和重要程度）定期再验证（每隔一段时间进行的“定期”再验证）。包括进行规律性工艺模拟研究；环境监测、消毒规程、设备清洁和灭菌；设备例行维护和再确认（如：蒸汽灭菌柜、空气净化系统等）；产品过滤器、容器、呼吸器等进行有规律的完整性测试。是评估工艺经过一段时间或由于设备磨损可能逐渐出现的变化。水系统的验证是持续性的验证2010-0478第78页，共168页。影响验证状态的变更包括:要在验证计划中进行规定以下变更需再验证起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布等）；起始物料生产商的变更：将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装等）；生产工艺的变更（如混合时间、温度的改变）内包装材料的变更（如用塑料等材质替代玻璃）；设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障等）；生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法等）；出现不良的质量趋势；基于新知识而出现的新情况，如新技术；改变配套支持系统2010-0479第79页，共168页。2010-0480注意：在对变更及其对工艺验证的影响没有全面了解和考虑前，采用已变更的工艺生产的产品不能放行销售。第80页，共168页。2010-0481

涉及相似设备替换的设备变更一般不需要工艺再验证，例如：安装一个新的离心泵以替换旧的离心泵。但必须确保它们在各个方面均满足原有部件的标准和功能，安装后对其操作方面的功能进行确认第81页，共168页。2010-0482再验证方案再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证以来，设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情况等再决定验证方案再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求第82页，共168页。2010-0483工艺再验证是为了证实一个产品的生产工艺在使用一个阶段以后，其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。由于关键设备和工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。第83页，共168页。2010-0484以下4种情况需考虑再验证：1、生产工艺改变2、连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因3、连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找到根本原因4、连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因第84页，共168页。2010-0485某企业《再验证管理规程》中规定“工艺再验证周期一般为3年进行一次”。该企业于2006年11月3日至2007年1月30日某品种进行了连续三批的生产工艺再验证，之后几年的生产批次较少（如2009年度仅生产了20090201、20091101两个批次的产品；2010年度未生产）。

工艺再验证周期应结合产品实际生产情况来制定，对于年生产批次较少的品种，由于没有大量累积的数据进行产品的年度质量回顾分析，企业应在长时间停产后再次进行生产前，完成产品的工艺再验证，对产品生产过程中可能出现的风险进行有效的评估，并确保产品工艺参数稳定、工艺过程可控之后，方能投入生产。第85页，共168页。2010-0486

某企业某品种工艺再验证于2010年3月5日至2010年5月26日进行，验证批次为1批，批号为100501。

企业在进行工艺再验证时，应至少进行连续3批的验证才具有统计学意义；连续是为了说明随机性和可操作性，主要是证明工艺的重复和可靠；连续三批指的是在一定时间内连续生产出来的样品，在同等条件下验证参数的可靠性和重现性。因此，为保证验证结果的可靠性，企业应成功完成至少连续3批产品的工艺再验证。第86页，共168页。2010-0487

企业应综合考虑产品的处方和工艺特性、物料供应商、厂房设备、人员变更等因素制定合理的再验证周期。某企业《验证管理规程》中规定“产品工艺再验证周期为：工艺稳定的品种2-3年进行再验证；常年不生产品种在生产之前进行再验证”。某品种2006年批准至今仅在2010年生产一批（批号为20100217），企业在未进行任何验证活动证明产品生产工艺及相关质量控制有效的前提下，2010年仍生产了一批产品，企业生产的该批产品即便检验结果合格，但由于过程控制未能得到有效评估，产品仍旧存在不符合质量要求的风险。第87页，共168页。再验证的方法2010-0488回顾性验证同步验证同步验证的方法，应结合对历史数据的回顾，采用风险评估的方法（如使用过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析等工具）来确定再验证的频次和范围。第88页，共168页。工艺验证的检查要点2010-0489在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。验证过程是否有偏差：—偏差是否直接影响验证结果—偏差是否进行过调查,处理—是否根据偏差情况进行变更非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：—是否进行了无菌模拟分装试验—A级洁净区是否进行了动态监测—验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测—除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控—除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测第89页，共168页。工艺验证的检查要点2010-0490第90页，共168页。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。明确了对清洁验证的要求，详细规定了清洁验证的要点和技术要求。是条款第八十四条的基础。是防止污染和交叉污染的手段。清洁与其它的关键工艺一样应当加以验证。第91页，共168页。2010-0492

强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够被证实的。强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。第92页，共168页。2010-0493

强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。第93页，共168页。94要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。

建立书面的清洗方法验证通则要求。

清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。

按验证计划进行验证工作，记录验证结果。做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。第94页，共168页。2010-0495

清洗验证是生产工艺验证的一个组成部分，尤其对设备的清洁是防止交叉污染的手段。生产过程中的污染通常反映以下情况：1、细菌、霉菌、酵母菌等微生物；2、在生产工艺过程中产生的气体、蒸汽、粉尘等；3、原材料、中间体、成品等夹带的杂质；4、环境、机器设备、工具上残余物以及操作人员衣服上所沾着的物质；主要是后面3种。

例：在固体制剂生产中，由于存在粉尘飞扬和固体残留物，所以在更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洗不彻底。在其他液体制剂中的生产设备清洗亦指从设备表面去除可见及不可见物质的过程，这些包括活性成分及其衍生物、辅料、清洗剂、微生物、润滑剂、环境污染物、冲洗水中残留的异物及设备运行过程中释放出的异物。第95页，共168页。2010-0496

设备清洗验证实际上是指采用化学试验等手段来证明设备按规定的清洗程序清洗后，设备上残留的污染物数量符合规定的限度标准要求，清除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的交叉污染。从而确保物料的质量符合质量标准要求，给患者提供安全、有效的药品。因此清洗验证首先必须对直接接触药品的生产设备和容器制定切实有效的清洁程序（或SOP）并按其程序进行验证。第96页，共168页。2010-0497设备润滑剂涂层颜色辅料产品A残留物活性产品B残留物活性产品C残留物活性纯化水清洗溶液中性散装容器混合机（切割机、扩散器）混合制粒机（干燥、团块）流化干燥床粉碎机（湿润、干燥）压片机包衣机设备产品接触矩阵表

设备产品接触矩阵表第97页，共168页。矩阵表制订要求2010-0498•系列分组方法-制订产品清单并根据以下因素分组：–产品类型-溶液与混悬液，油基、醇基与水基–不同生产区生产的产品•清洗规程相似性-制订清洗规程清单并寻找其相似性（洗涤剂/溶剂相同，参数相同）•设备使用-制订产品清单及每种产品所使用的设备的清单第98页，共168页。2010-0499•将以下几个方面与矩阵表中的信息组合制订出最差情况选择程序:–最低药理或治疗水平评估（日服用剂量；批量）–毒性等级评估–最难清洗的成分–成分可溶性分析–设备因素（考虑设备类型、构造及物料接触的内表面积）；•结果可能选择出几个组合作为“最差情况”第99页，共168页。2010-04100清洁规程的要点系统拆卸的方法或要求清洗消毒的时机使用的清洁剂、浓度、溶液量、水质量清洗的时间、温度和频次；流速（是否为湍流），压力（CIP）消毒剂的浓度、消毒方法、消毒剂用量装配的要求或说明是否明确干燥的方式和参数清洗消毒检查的可接受标准，包括目检的要求保持设备及系统清洁完好状态贮存的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间清洁工具的清洁、存放要求第100页，共168页。2010-04101检查发现企业制定的清洁标准操作程序可操作性不强，导致清洗效果不一致。例如：未对热水温度、喷枪的流速或压力、超声波的频率等主要参数做出规定。规范要求保证操作的可重现性即一致性第101页，共168页。2010-04102选择毒性最强、最难溶、最粘稠、颜色深、气味强产品进行验证。如果一台设备用于3个不同产品，已做过清洁验证，此时又有1个新产品，是否要做清洁验证？

视情况而定，取决于第4个产品的特性，应考虑是否符合上述条件等；如果不是最差条件，则可以不做。第102页，共168页。确定验收限度2010-04103•多用途设施（共用设备）

–计算每种污染物的最大残留量，最大允许残留量(MACO)•设定限度时应将残留量与取样方法相联系•药效或最大剂量•总体有机碳•测定限度（LOD）化验方法第103页，共168页。2010-04104•将可接受最大残留量与取样方法相联系–擦拭样•最大允许残留量除以共用产品接触表面面积–淋洗样•最大允许残留量除以淋洗体积•如果淋洗仅接触到总体产品接触表面的一部分，则最大允许残留量应采用相应的比例第104页，共168页。2010-04105确定验收限度•关注后续批次–考虑共用设备的所有产品–考虑批量大小-小批量为最差情况–考虑剂量大小-大剂量为最差情况–安全因素•确定后续批次中残留物的最大允许残留量第105页，共168页。2010-04106如：辅酶Q10片与替普瑞酮有共线生产，且采用相同清洁方法（水+清洁剂），是否合适？另外要考虑不同供应商的原料可能会有不同的物理性质和杂质情况。因此在设计清洗程序时，要考虑到这些差异。第106页，共168页。2010-04107辅酶Q10与替普瑞酮性状不同；辅酶Q10在水中不溶。第107页，共168页。2010-04108在对一清洗程序进行评估时，要考虑：-在何时开始对设备或系统进行清洗？

-表面清洗(VisuallyClean)指的是什么？

-是否需要对设备进行手工擦洗？

-用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什么？

-人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的？

-最适合的溶剂或清洁剂是什么？

-对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序？

-清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗？第108页，共168页。清洗SOP的制定制定SOP是清洁验证的先决条件参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重现的、有效的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。（可重现的方式是很重要的）为了证明方法是经过验证的，成功的，至少要对清洁程序进行三次连续的应用。2010-04109第109页，共168页。2010-04110对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。第110页，共168页。分析方法应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。分析技术的进展，使得生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。但如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。只说明样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。2010-04111第111页，共168页。

常用仪器方法：

色谱分析：HPLC对于残留物或污染物水平的检测，每个分析方法的检测限度都应该是灵敏的。GC（气相），高效薄层色谱（HPTLC）是非常灵敏和有效的。TLC（薄层）就不够灵敏的。pH:：对氢离子非常敏感。用于清洁程序中的酸和碱的追踪。电导率：对所有离子敏感。（当TOC，pH和电导率联合使用时，在清洁验证分析方法中被证明是非常有效的。）UV（紫外）光谱：有适度的特异性，不需要定量检测。2010-04112第112页，共168页。2010-04113检验方法应经过验证。检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。方法验证还包括检测限度，准确度，精密度，线性范围，回收率试验，重现性。第113页，共168页。2010-04114

取

样通常有两种取样方法:1、设备表面直接取样（擦拭法）；

验证方案中应该对擦拭位置进行确定。要确保取样工具符合要求并容易使用。取样点选择：选择最难清洁部位最有代表性的部位2、另一种方法用冲洗溶液法。两种方法结合使用效果好。

第114页，共168页。2010-04115

淋洗液法：取清洗过程最终洗出液规定量作为被验样品的方法。多用于储罐、包衣锅、管道等内部的残留物的检验。在实验方面必须根据检出灵敏度规定取样量，如压片机清洗后，一般最终淋洗液为100ml。

擦拭法：指定洗涤过程中最终洗净的场所（定各机械设备洗涤点作为参考），用适宜的棉签擦拭指定的面积作为被检物的方法，此方法适用于各种机械表面残留物的测试，是常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残留物、液体沾污的地方作为清洗的关键点。如：固体制剂设备中，粉碎机的粉碎腔成瓦楞状，其表面结构最复杂，加上表面在机器运行过程中受到冲击，使表面光洁度变差，所以取样位置应选这个地方。第115页，共168页。2010-04116取样方法需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行。取样的回收率在50%以上可以接受，大于80%是好的，小于50%是有问题的。第116页，共168页。2010-04117

清洁中使用清洁剂问题：在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不会提供具体成分，这使用户难以判断残留物。

对于产品残留，企业评价清洗程序去除残留的效果是能做到的。

但是，清洁剂的残留不同于产品残留，不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。所以我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者使用很严格的分析方法检测残留很低）。

清洁剂应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。

要考虑使用的清洁剂与产品产生的副产物。

不得使用Ⅰ类、Ⅱ类有机溶剂作为清洁剂。使用Ⅲ类有机溶剂时，在下批生产中允许的溶剂残留浓度不应超过初始溶剂浓度的0.5%。第117页，共168页。

清洁剂的残留怎样做？

2010-04118第118页，共168页。2010-04119假设使用Na2CO3溶液清洗，我们可以参照纯化水测电导率来控制,如果参照物质是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加电导率来做就可以了（标准浓度（10ppm）的Na2CO3溶液，看电导率是多少，假设是11us/cm，那咱们就把限度定为小于11us/cm）；第119页，共168页。2010-04120建立残留限度的标准

1、

残留物浓度限度10×10－6

2、

最低日治疗剂量的1/10003、微生物污染控制标准选择最严格的标准

第120页，共168页。2010-04121在清洗验证中，根据溶解度试验，选择最难清洗的品种进行验证，考虑交叉的品种中各品种的毒性，考虑交叉的品种中各品种的溶解度，在清洗剂中溶解度越小，残留的概率越大；1.看工艺,考虑残留量最大的,建立限度2.看物质,考虑活性/毒性最大的,建立限度3.考虑溶解性,4.考虑清洗方法,5.考虑取样方法,6.考虑检测方法,第121页，共168页。举例：清洁验证方案2010-04122清洁验证应得到正式批准，如经质量控制或质量保证机构批准。1、应考虑一下内容：系统的拆卸；预清洗；；清洁剂浓度、溶液体积、水质；时间和温度；流速、压力和冲洗；设备复杂程度；操作人员的培训；系统大小。2、验证报告应包括：①验证过程的目的；②执行和批准验证的责任人；③所用设备的描述，包括设备、生产商、型号、系列号或其他唯一性代码的目录；④生产结束后与开始清洁前间隔的时间（间隔时间可以是挑战性试验的一部分）；⑤设备可以在清洁前一直处于不干净状态的最长时间，以及清洁后与使用前之间存放的预定时间；⑥微生物污染水平；第122页，共168页。⑦每种产品、每个生产系统或每台设备的清洁规程（在已有SOP中有文件规定，包括任何自动清洗过程的定义）；

⑧所有用于常规监控的设备，如电导率仪、pH仪、总有机碳分析仪；

⑨每个清洗过程连续操作的次数；

⑩采用的取样规程及其理由（直接取样、取淋洗水样、中间控制和取样位置）

⑾回收率研究数据（应设定取样方法的回收率）；

⑿分析方法（专属性和灵敏度）包括检测限和定量限；

⒀可接受标准（有设定具体限度的理由），包括误差限度和取样效率的限度；

⒁清洁剂的选择应有文件规定并经质量部门批准，并且应根据以下列举方面经过评估：

需清除物质的溶解度、设备实际和结构、及需要清洁的表面材质，清洁剂的安全性、清除和检测的容易性，产品特性，清洁剂和淋洗剂的最低温度和最少数量。

2010-04123第123页，共168页。⒂再验证要求。

3、清洁验证的结果应列在清洁验证报告中，说明结果和结论；保存相关的清洁记录和原始数据。2010-04124第124页，共168页。2010-041251、企业有羟喜树碱（羟基喜树碱）注射液与普通化学药品共线生产，其清洁验证残留标准如何确定？2、注射用羟基喜树碱与注射用顺铂、注射用长春新碱共线生产，清洁验证残留标准如何确定？检查时发现清洁验证的残留量标准也是按照10ppm制定。第125页，共168页。2010-04126

共线生产，应按照可能引起交叉污染的风险高低排列，复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较低，对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低；对于非复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较高，因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前者；口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品；

激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产，由于原料药均为活性物质，可能引起的交叉污染风险最高。第126页，共168页。2010-04127

综合考虑抗肿瘤药、激素类药在所有涉及到的共用设备上的残留物总和是否符合残留限度的要求、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等方面内容，并评估其残留物对普通品种的影响，尤其是安全性方面的影响；对于激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产还应关注：清洁验证中对于清洗后残留物质残留程度进行考察时，对于指标性物质的选取还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的副反应物质和降解物质，企业应采取适宜的检验方法来寻找这些物质，并确定能有效清除，以降低生产过程中的风险，确保后续生产产品的安全性。

第127页，共168页。2010-04128

只有在综合考察了以上方面内容，并经验证数据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染风险控制在可接受范围内，才可以采用阶段性生产模式共线生产。第128页，共168页。2010-04129对某些高致敏成分(例如，青霉素，头孢菌素)和高活性化学药品、细胞毒素的清洁残留不应该被现有使用的分析方法发现。事实上这就意味着对于此类产品要有专门的生产设施。第129页，共168页。2010-04130

对活性成分的化学稳定性应加以考虑，如果活性成分的化学性质不稳定，或在清洁后的储存条件下不稳定，生成了其他物质，就可能使为检测微量活性物质而建立的检验方法无法真实地反映实际的情况。另外，有些药物的活性成分经转化后成为药品中的杂质，如该杂质对人体有更大的毒性则必须限制其在成品中的含量。所以，制定残留物的限度必须考虑这类杂质对下批产品带来的不利影响。第130页，共168页。2010-04131

如：阿司匹林片，其活性成分乙酰水杨酸很容易水解为游离水杨酸，《中国药典》规定游离水杨酸相对于乙酰水杨酸的含量应低于0.3%。假设：阿司匹林片专线生产，规格0.1g/片，0.3g/片、0.5g/片。最低日治疗剂量MTDD：900mg;最大日剂量Dd：15片；最小批量B：100Kg;设备内表面积SA：50000cm2；最大片重Uw：0.5g;最小片重0.1g；最小批量片数1000000片；总表面积50000cm2；成品中游离水杨酸限度0.3%；多批产品平均游离水杨酸含量0.2%；则MTDD计算的乙酰水杨酸的表面残留物限度为：Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000(μg/cm2)＝900/1000×1000×100/0.5×1/15×1/50000×1000＝240μg/cm2第131页，共168页。2010-04132

如从限制每片游离水杨酸角度考虑，应以最小片重产品中允许的游离水杨酸为基础，乘以最小批量的片数，即为批产品中允许的游离水杨酸总量，再除以设备总面积即为单位面积游离水杨酸的限度。允许由残留乙酰水杨酸水解产生的游离水杨酸的量为：（0.3-0.2%）×0.1×1000000×1000＝100000μg

第132页，共168页。2010-04133

假设所有残留的乙酰水杨酸全部水解为游离水杨酸，则允许由上批产品残留的乙酰水杨酸总量为100000μg，乙酰水杨酸的表面残留限度为100000/50000=2(μg/cm2)该限度大大低于根据最低日治疗剂量MTDD计算的限度。所以，如果制定限度标准仅以最低日治疗剂量MTDD为依据，就会在生产中遇到很大的质量风险。

第133页，共168页。2010-04134限度和接受标准

（1）目测检测：洁净、干燥、无嗅在每个清洗验证的方案中都必须包括该接受限度；在每次清洗完成后都必须进行检查并对检查结果进行记录；应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准；注意:在进行无嗅检查时考虑到产品的安全问题。第134页，共168页。2010-04135（2）化学残留可接受限度

①浓度限度：十万分之一（10ppm）在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm），最高允许十万分之一残留源于食品法规，食品法规允许某一有害物质作为食物链存在于动物和家禽中存在的水平。实验室通常配备的仪器如HPLC，紫外—可见分光光度计、薄层色谱等的灵敏度一般都能达到10×10－6

以上，因此该限度标准不难被检验。设下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10×10－6，即10mg／kg，则残留物总量最大为B×10×10－6＝10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SA(cm2)，则表面残留物限度L为10B／SA(mg／cm2)。第135页，共168页。2010-04136

对淋洗液取样情况，限度是用总残留量除以最后一次淋洗液用量体积而得（mg/ml）。

对于棉签取样情况，其限度是用总残留量除以设备内表面积（mg/cm2）。

采用此限