第五章苯丙素类化合物2

第五章苯丙素类化合物PPT第1页，共91页。第二节简单苯丙素类

一、简单苯丙素类的结构与分类（一）苯丙烯类

丁香酚α-细辛醚β-细辛醚

第2页，共91页。（二）

苯丙醇类

松柏醇

（三）苯丙醛类

桂皮醛

第3页，共91页。（四）苯丙酸类

苯丙酸及其酯类是重要的简单苯丙素类化合物。如

咖啡酸阿魏酸

丹参素（活血化瘀）绿原酸（利胆）

第4页，共91页。二.简单苯丙素类的提取和分离一般用有机溶剂或水提取.用硅胶柱色谱、HPLC法分离。其中苯丙烯、苯丙醛及苯丙酸的简单酯类衍生物多具有挥发性，是挥发油芳香族化合物的主要组成部分，可用水蒸气蒸馏法提取。例如兴安升麻中咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸的提取、分离。见P100第5页，共91页。

第三节香豆素类

香豆素(coumarins)是一类具有苯骈α-吡喃酮母核的天然产物的总称，在结构上可以看成是顺式邻羟基桂皮酸脱水而形成的内酯类化合物。

—H2O

顺邻羟基桂皮酸苯骈α-吡喃酮第6页，共91页。

目前，已经发现的天然香豆素类化合物1200多个，是中药化学成分的一个重要类群。香豆素类是广泛分布在高等植物中的中药成分，极少数来自微生物(如黄曲霉素、假密环菌等）及动物。香豆素类化合物在生物合成上起源于对羟基桂皮酸。因此，大多在7-位有含氧官能团取代。

第7页，共91页。

富含香豆素的植物有伞形科、芸香科、菊科、木犀科等。中药白芷、前胡、蛇床子、茵陈、补骨脂、秦皮等都含有香豆素类成分。植物体内，香豆素类成分可分布于花、叶、茎、皮、果（种子）、根等各部位。第8页，共91页。

生理活性：

秦皮中七叶内酯和七叶苷是治疗痢疾的主要成分；茵陈中滨蒿内酯、假密环菌中亮菌甲素具有解痉、利胆作用；蛇床子中蛇床子素可用于杀虫止痒；补骨脂中呋喃香豆素类具有光敏活性，用于治疗白斑病；前胡中的香豆素具有血管扩张作用；胡桐（Calophyllumlanigerum）中香豆素(+)calanolideA（绵毛胡桐内酯A）是强大的HIV-1逆转录酶抑制剂，作为抗艾滋病药物研制，美国FDA已经批准进入三期临床。第9页，共91页。一、香豆素类的结构与分类

主要依据α-吡喃酮环上有无取代，7-位羟基是否和6，8位取代异戊烯基缩合形成呋喃环、吡喃环，将香豆素类化合物大致分为四类。简单香豆素呋喃香豆素（furocoumarins）吡喃香豆素（pyranocoumarins）其他香豆素第10页，共91页。（一）简单香豆素类

简单香豆素是指在苯环一侧有取代

七叶内酯

滨蒿内酯

七叶苷

当归内酯第11页，共91页。（二）呋喃香豆素根据呋喃环的位置，分为线形(6,7)呋喃香豆素、角形(7,8)呋喃香豆素以及二氢呋喃香豆素等。

补骨脂素

当归素

紫花前胡苷

虎耳草素

第12页，共91页。（三）吡喃香豆素

也有线形、角形和二氢吡喃香豆素。如紫花前胡素、紫花前胡醇、白花前胡苷。P104

白花前胡苷Ⅱ紫花前胡醇第13页，共91页。（四）其他香豆素

主要包括在α-吡喃酮环上有取代的香豆素类，双香豆素、异香豆素等。茵陈内酯双七叶内酯（双香豆素）（异香豆素）第14页，共91页。二.香豆素类的理化性质

（一）性状

游离香豆素多为结晶性物质，分子量小的游离香豆素多具有香气及挥发性，能随水蒸气蒸馏，且具升华性。香豆素苷类一般呈粉末或晶体状、不具挥发性，也不能升华。在紫外光下，香豆素类成分多具蓝色或紫色荧光。（二）溶解性游离香豆素易溶于有机溶剂，能部分溶于沸水。香豆素苷类易溶于甲醇、乙醇，可溶于水，难溶于亲脂性有机溶剂。

第15页，共91页。（三）内酯的碱水解

香豆素类分子中具内酯结构，碱性条件下可水解开环，生成顺式邻羟基桂皮酸的盐。顺式邻羟基桂皮酸的盐的溶液经酸化至酸性即闭环恢复内酯结构。但如果与碱液长时间加热,则发生双键构型异构化,转变为反式邻羟基桂皮酸衍生物,经酸化不能环合为内酯.第16页，共91页。顺式邻羟基桂皮酸盐反式邻羟基桂皮酸盐长时间注意：在内酯环发生碱水解的同时，其它酯基也会水解，尤其是取代侧链上的酯基如处在苄基碳上则极易水解。内酯的碱水解第17页，共91页。（四）与酸的反应

香豆素类化合物分子中若在酚羟基的邻位有异戊烯基等不饱和侧链，在酸性条件下能环合形成含氧呋喃环或吡喃环。

第18页，共91页。稀醇醚键的开裂第19页，共91页。（五）显色反应

1.异羟肟酸铁反应：香豆素类成分具有内酯结构，在碱性条件下开环，与盐酸羟胺缩合生成异羟肟酸，在酸性条件下再与Fe3+络合而显红色。第20页，共91页。2.酚OH反应：与三氯化铁溶液反应产生绿色至墨绿色沉淀。3.Gibb’s反应（2，6二溴苯醌氯亚胺试剂）香豆素类酚OH的对位无取代基，可与Gibb’s试剂起反应而显蓝色。

第21页，共91页。4.Emerson反应（4-氨基安替比林和铁氰化钾）酚OH对位无取代时，可与Emerson试剂反应，生成红色。

第22页，共91页。用化学方法区别：AB1.Molish试剂A阳性B阴性2.Giibs试剂A阴性B阳性第23页，共91页。（六）双键的加成反应

香豆素成分在控制条件下氢化，非共轭的侧链双键最先被氢化，然后是和苯环共轭的呋喃环或吡喃环上的双键氢化，最后才是C3-C4双键氢化。另C3-C4双键可与溴加成生成3，4-二溴加成衍生物，再经过碱处理脱去1分子溴化氢，生成一溴香豆素衍生物。第24页，共91页。氧化剂氧化能力不同，生成的产物也不同，KMnO4往往使香豆素类C3-C4双键断裂而生成水杨酸的衍生物。铬酸一般只氧化侧链，也能氧化苯环为醌式结构，但不破坏α-吡喃酮环。臭氧氧化首先发生在侧链双键，然后是呋喃环或吡喃环上的双键，最后才是C3-C4双键。这些反应曾被用于香豆素的结构确定。（七）氧化反应第25页，共91页。三、香豆素类的提取和分离

（一）香豆素类的提取

1.溶剂提取法

可用甲醇、乙醇、丙酮、乙醚等溶剂提取。提取方法可先用亲脂性溶剂提出极性小的成分，再用醇或水提出极性大的部分。也可先用醇或水提取，然后再用溶剂或大孔吸附树脂分离脂溶性和水溶性成分。2.水蒸气蒸馏小分子游离香豆素类成分有挥发性，可采用水蒸气蒸馏法提取。该法受热温度高、时间长，有时可能引起结构变化，现在已少用。第26页，共91页。3.碱溶酸沉法：

香豆素类具有内酯结构，能溶于稀碱液而和其它中性成分分离，碱液酸化后内酯环合，香豆素类成分即可游离析出，也可用乙醚等有机溶剂萃取得到。

第27页，共91页。因香豆素类开环产物顺式邻羟基桂皮酸在碱液中长时间加热会异构化为反式邻羟基桂皮酸，而不能环合。因此必须控制碱的浓度和加热时间。一些对酸、碱敏感的香豆素类成分不能用碱溶酸沉法提取如：8-位具有酰基则碱开环后不能酸化闭环；侧链酯基易被碱水解；具有烯丙醚或邻二醇结构的会在酸作用下水解或结构重排，而得不到原化合物。第28页，共91页。（二）香豆素类的分离

一般应用色谱法进行分离纯化。如柱色谱、制备薄层色谱、高效液相色谱等。柱色谱可用硅胶、反相硅胶（Rp-18、Rp-8等）为吸附剂。葡聚糖凝胶SephadexLH-20也可用。近年来，制备型HPLC广泛用于香豆素类的分离。制备TLC也常用于分离。

第29页，共91页。四、香豆素类的检识

（一）理化检识1.荧光：

香豆素类化合物在紫外光（365nm）照射下，一般显蓝色或紫色的荧光，7-羟基香豆素类往往有较强的蓝色荧光，加碱后荧光更强，颜色变为绿色。2.显色反应：Fecl3试剂、异羟钨酸铁反应、Gibb’s和Emerson反应。第30页，共91页。（二）色谱检识：

一般多用硅胶薄层色谱，（1）游离香豆素可选用：

Pet－EtOAC或CHCl3-Me2CO等为展开系统（2）香豆素苷可选用：CHCl3-CH3OH为展开系统也有用纸色谱、聚酰胺色谱。第31页，共91页。问题：用化学方法鉴别下列化合物ABC1.三氯化铁反应AB阳性C阴性2.Molish试剂B阳性AC阴性或.Giibs试剂A阴性B阳性第32页，共91页。问题：用硅胶G薄层层析，苯－丙酮（5：1）展开，则Rf:()>()>()>()。ABCD第33页，共91页。五、香豆素类的结构研究

（一）IR光谱

在IR光谱上,内酯结构在1750-1700cm-1显示一个强的吸收，为α、β-不饱和结构的吸收。芳环一般在1660-1600cm-1之间出现三个较强的吸收。根据这些特征可以确定香豆素类母核结构。如果是呋喃环C-H（不饱和），在3175-3025cm-1有弱小但非常尖锐的双峰。第34页，共91页。（二）UV光谱香豆素类成分的紫外光谱主要有苯环和α-吡喃酮结构的吸收。未取代的香豆素在274nm（lgε4.03）和311nm（lgε3.72）处分别有最大吸收。前者由苯环引起，而后者由α-吡喃酮环所致。第35页，共91页。当香豆素母核上引入取代基时，常引起吸收峰位置变化，一般烷基取代对其影响不大，但含氧基团取代会使主要吸收峰红移。如7-位引入含氧基团（-OH，-OCH3、或O-糖基等），则在217nm及315-325nm处出现强吸收峰（lgε约4.0）。含有酚OH的香豆素类成分，在碱性溶液中吸收峰红移，且吸收增强，可用以判断酚OH。第36页，共91页。（三）香豆素的NMR规律

B环质子影响因素：2-羰基影响：如（d-）所示7-OH影响：如（d-）所示H3,H6,H8电子云密度H3,H6,H8在高场

H4,H5,H7电子云密度H3,H6,H8在低场d-d-d-d-d+d-d+d+d+d+d-d-d-第37页，共91页。6.1-6.4(d,9.5Hz)d7.5-8.3(d,9.5Hz)d7.38（d,9.0Hz）6.87(dd,9.0,2.0Hz)6.87(d,2.0Hz)第38页，共91页。d6.7(d,J=2.3Hz)d7.3-7.8(d,J=2.3Hz)

呋喃香豆素第39页，共91页。d7.3-7.8(d,J=2.5Hz)d7.0(d,J=2.5Hz)吡喃香豆素第40页，共91页。香豆素的13CNMR规律

羰基受共轭影响出现在:d160C3、C4受羰基影响:dC3=116dC4=143C6,C8,C10受羰基、OH影响:dC6=113dC8=103dC10=112C5,C7,C9受羰基、OH影响:dC5=130dC7=162dC9=156d-d-d-d-d+d-d+d+d+d-d-d-d+第41页，共91页。d106.6d147.0

呋喃香豆素d99.9d125.0(+12)第42页，共91页。d104.0d145.9d116.9(+15)d148.5(-4.3)第43页，共91页。（四）香豆素的MS规律简单香豆素母体香豆素分子离子峰强易产生一系列失CO碎片离子-CO146(76%)-COC7H6+.118(100%)90(43%)第44页，共91页。六、含香豆素的中药实例

（一）秦皮

秦皮主要的化学成分是香豆素类，其中苦枥白蜡树皮含有七叶内酯、七叶苷；白蜡树皮含有七叶内酯、秦皮素；宿柱白蜡树皮含有七叶内酯、七叶苷、秦皮素等。其提取方法见P113。（二）前胡

白花前胡主要含有角型二氢吡喃香豆素类；紫花前胡主要含有线型二氢呋喃以及线型二氢吡喃香豆素类。其结构及提取分离方法见P113～114第45页，共91页。第46页，共91页。第47页，共91页。思考题：1.为什么香豆素类化合物能用碱溶酸沉法提取？用该法提取时应注意哪些问题？2.香豆素在异羟肟酸铁反应中应是（）A．红色B.蓝色C．黄色D.绿色E．黑色3.用5%的NaHCO3处理中药总提取物，可溶（）A.弱碱性成分B.强碱性成分C.中性成分D.强酸性成分E.弱酸性成分4.判断香豆素6位是否有取代基团可用的反应是（）A．异羟肟酸铁反应B．Gibb’s反应C．三氯化铁反应D．盐酸-镁粉反应E．Labat反应

第48页，共91页。一、概述木脂素（lignan）是一类由两分子苯丙素衍生物（即C6-C3单体）聚合而成的天然化合物，多数呈游离状态，少数与糖结合成苷而存在于植物的木部和树脂中。木脂素分布较广，近年来的研究引起广泛关注。第四节木脂素第49页，共91页。如：小檗科鬼臼属鬼臼中所含的鬼臼毒素、去甲鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素等以及它们的苷类有抑制癌细胞增殖的作用，毒性大，进行结构修饰后，得到etoposide抗癌活性明显增加，且毒副作用降低。鬼臼毒素etoposide第50页，共91页。保肝作用：五味子果实中某些木脂素可改善毒物对肝脏的影响，促进肝功能恢复，五味子酯甲、乙、丙、丁均有保护肝脏和降低血清GTP水平。五味子酯甲第51页，共91页。木脂素的C6-C3骨架的连接方式如下：第52页，共91页。二、结构和分类（按化学结构分）（一）简单木脂素（二）单环氧木脂素（三）木脂内酯（四）环木脂素（五）环木脂内酯（六）双环氧木脂素（七）联苯环辛烯型木脂素（八）联苯型木脂素（九）其他第53页，共91页。（一）简单木脂素二氢愈创木脂酸第54页，共91页。（二）单环氧木脂素

两分子C6-C3单元，除8-8’相连外，还有7-O-7’,9-O-9’,7-O-9’等形成的环氧结构.7-O-7’9-O-9’7-O-9’第55页，共91页。恩施脂素毕澄茄脂素l-落叶松脂素愈创木脂酸第56页，共91页。木脂内酯是由单环氧木脂素中的四氢呋喃环氧化成内酯环,它常与其去氢化合物共存于同一植物中.（三）木脂内酯单去氢木脂内酯双去氢木脂内酯木脂内酯第57页，共91页。第58页，共91页。(四)环木脂素由简单木脂素环合而成的环木脂素，由苯代四氢萘、苯代二氢萘及苯代萘等结构类型，自然界中第一种类型最多。苯代四氢萘苯代二氢萘苯代萘第59页，共91页。中国紫杉中异紫杉脂素和去氧鬼臼毒脂素葡萄糖酯苷都具有苯代四氢萘的结构。异紫杉脂素去氧鬼臼毒脂素葡萄糖酯苷第60页，共91页。(五)环木脂内酯由环木脂素C9-C9′间环合成内酯环即环木脂内酯，按其内酯环上羰基的取向分为上向和下向两种类型。4-苯代－2,3-萘内酯1-苯代－2,3-萘内酯第61页，共91页。鬼臼中环木脂内酯结构，l-鬼臼毒脂素苷，异鬼臼脂酮为苯代四氢萘型环木脂内酯。l-鬼臼毒脂素苷第62页，共91页。（六）双环氧木脂素由两分子苯丙素侧链相互连接形成两个环氧结构的一类木脂素，结构中有顺式连接的双骈四氢呋喃环。常见4种光学异构体。第63页，共91页。l-芝麻脂素第64页，共91页。(七）联苯环辛烯型木脂素

分子中有联苯结构，又具有联苯结构与侧链合成的八元环状结构。第65页，共91页。第66页，共91页。（八）联苯型木脂素厚朴树皮中分到的厚朴酚和日本厚朴树皮中的和厚朴酚是早期发现的新木质素，为联苯型结构。厚朴酚和厚朴酚第67页，共91页。九.其它类木脂素苯骈呋喃型苯骈二氧六环型第68页，共91页。三、理化性质（一）性状及溶解度（二）光学活性（三）酸碱异构化作用*（四）功能团反应第69页，共91页。（一）性状及溶解度

多为无色结晶，无挥发性，少数加热升华，如去甲二氢愈创木脂酸。游离木脂素亲脂，难溶于水，易溶于苯、乙醚、氯仿等有机溶剂，含酚羟基的可溶于碱水。木脂素苷极性增加，亲水性增加。第70页，共91页。（二）光学活性木脂素分子中常具有多个手性碳原子或手性结构中心，因此多数有光学活性。木脂素生理活性与手性碳的构型有关。提取时注意操作条件，避免提取的成分发生结构改变。第71页，共91页。l-鬼臼毒脂素d-苦鬼臼脂素第72页，共91页。（三）酸碱异构化*饱和环状结构中有立体异构体存在，受酸碱作用后，容易发生异构化转变为立体异构体。鬼臼毒脂素在碱作用下转变为苦鬼臼毒脂素。第73页，共91页。

双环氧木脂素有对称结构，酸作用下，呋喃环上氧原子与苄基碳原子之间的键开裂，重新闭环时构型发生变化。例如：l-芝麻脂素在盐酸乙醇溶液中加热，部分转化为立体异构体l-表芝麻素而达平衡。l-芝麻脂素l-表芝麻脂素第74页，共91页。（四）功能团反应*蓝绿色木脂素分子中常有醇羟基、酚羟基、亚甲二氧基、羧基及内酯结构，因此也具有这些功能团的性质和反应。1.三氯化铁试剂检查酚羟基2.重氮化反应重氮化试剂显红色(酚羟基邻或对位空的)3.Labat试剂(检查亚甲二氧基)没食子酸--浓硫酸,显蓝绿色4.Ecgrine试剂检查亚甲二氧基变色酸--浓硫酸试剂,显蓝紫色.

第75页，共91页。四、提取分离1.溶剂法游离木脂素是亲脂性的，能溶于乙醚等低极性溶剂，在石油醚中溶解度比较小，。

若用溶解度更好的乙醇、丙酮等有机溶剂进行提取，也能得到较高的收率。木脂素苷类一般较苷元亲水性强，可以用乙醇或乙酸乙酯等中高极性溶剂提取。第76页，共91页。一般提取方法：药材先用乙醇（或丙酮）提取，提取也浓缩成浸膏后，再用石油醚、乙醚溶解，经过多次处理，容易得到纯品。木脂素在植物体内常与大量树脂状物共存，用溶剂处理后容易树脂化，这是提取分离过程中需要注意解决的问题。第77页，共91页。2.碱溶酸沉法具有内酯结构的木脂素，可利用溶于碱液的性质，而与其他非皂化的亲脂性成分分离.在应用碱液时要注意木脂素的异构化。尤其不适用于有旋光活性的木脂素，以免因异构化失去生理活性。第78页，共91页。木脂素分离可采用溶剂萃取法、分级沉淀法、重结晶法、色谱分离法等（1）吸附色谱法吸附剂：硅胶或中性氧化铝洗脱系统：石油醚－乙醚、氯仿－甲醇等（2）分配色谱法（PC）固定相：滤纸浸以甲酰胺流动相：苯显色剂：SbCl3或SbCl53.色谱法第79页，共91页。五、检识1.理化检识：利用结构中的特殊功能基进行检识；2.色谱检识：木脂素类成分亲脂性强，常用硅胶薄层色谱，展开剂一般用亲脂性溶剂。石油醚-乙酸乙酯、苯-二氯甲烷、石油醚-氯仿、氯仿-丙酮、氯仿-乙酸乙酯、氯仿-甲醇、乙酸乙酯-甲醇、正丁醇-醋酸-水等系统。哪些用于游离木脂素？哪些木脂素苷？第80页，共91页。常用色谱显色剂：1、茴香醛浓硫酸试剂110℃，加热5min

2、5%或10%磷钼酸乙醇溶液120℃，加热至斑点出现。3、10%硫酸110℃，加热5min

4、三氯化锑试剂100℃，加热10min,紫外光下观察5、碘蒸气熏后观察呈黄棕色第81页，共91页。六、木脂素的结构研究（一）化学方法利用氧化反应对木脂素进行化学降解，可以获得保持原子取代模式的降解产物，然后通过波谱测定分析这些降解产物的结构，能有助于木脂素的结构测定。

第82页，共91页。（二）波谱分析1.UV光谱：

多数木脂素的两个取代芳环是两个孤立的发色团，其紫外吸收位置相近，吸收强度也具有加和性。一般在220～240nm（lgε>4.0）和280～290nm（lgε3.5～4.0）出现两个吸收峰。另，4-苯基萘类化合物在260nm显示最强峰（lgε>4.5），并在225，290，310和355nm显