儿童成熟B细胞淋巴瘤临床路径2019

儿童成熟B细胞淋巴瘤临床路径（2019年版）一、适用对象第一诊断为儿童成熟B细胞淋巴瘤（ICD-10：C83、C85等对应的儿童发病分型），符合适应症且无化疗禁忌，需行化疗的患儿。二、诊断依据根据《儿童淋巴瘤诊断治疗指南》（中华医学会儿科学分会血液学组，2018年）、《美国NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南》（2019年），诊断依据如下：1.临床表现根据发病部位不同存在差异，常见表现包括：无痛性淋巴结肿大、纵隔占位导致的咳嗽胸闷、腹腔占位导致的腹痛腹胀或肠梗阻，可伴随发热、盗汗、体重下降等B症状，部分患儿可出现骨髓浸润导致的贫血、出血、感染，或中枢神经系统浸润导致的头痛呕吐、颅神经受累表现。2.影像学检查常规行颈、胸、腹、盆腔CT增强扫描，条件允许可行PET-CT检查明确全身病灶代谢情况，评估肿瘤负荷；对于怀疑中枢受累患儿需行头颅MRI检查明确病变。3.病理活检通过淋巴结切除活检或病灶穿刺活检获得病变组织，经形态学、免疫组化、流式细胞术、分子遗传学检测明确诊断，成熟B细胞淋巴瘤免疫表型通常表达CD19、CD20、CD22、CD79a等B细胞相关抗原，根据病理分型可分为弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等亚型。4.骨髓检查常规行骨髓穿刺涂片和活检，结合流式细胞学检测明确是否存在骨髓浸润，评估分期。5.中枢神经系统评估常规行腰椎穿刺，脑脊液细胞学检查联合流式检测明确是否存在中枢神经系统受累。三、分期分型系统目前儿童成熟B细胞淋巴瘤多采用St.Jude分期系统，具体分期如下：分期分期标准I期单个肿瘤（淋巴结或结外），无纵隔、腹部受累；或者单发结外病变，不伴随区域淋巴结受累II期单个肿瘤伴随区域淋巴结受累；横膈同侧两个或多个淋巴结区受累；横膈同侧两个单发结外肿瘤，伴随或不伴随区域淋巴结受累；原发胃肠道病变（通常回盲部），伴随或不伴随肠系膜淋巴结受累，肉眼完全切除肿瘤III期横膈两侧两个或多个淋巴结区受累；横膈两侧两个单发结外肿瘤，伴随或不伴随伴随区域淋巴结受累；所有原发胸内肿瘤（纵隔、胸腺等）；所有腹腔内病变，无法完全切除；所有脊柱旁或硬膜外病变，不管是否伴随其他部位受累IV期已经出现中枢神经系统受累或者骨髓受累，无论其他部位病变情况四、进入路径标准第一诊断必须符合儿童成熟B细胞淋巴瘤诊断，疾病编码符合ICD-10对应分型范围。患儿年龄符合儿童肿瘤诊疗范畴，通常为0-18周岁。符合化疗适应症，无严重化疗禁忌证，比如未控制的严重感染、重要脏器功能严重障碍无法耐受化疗。当患儿合并其他疾病，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断临床路径流程实施时，可以进入路径。五、标准住院流程（一）诊断性检查与分期评估（住院第1-7天）1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、血糖、凝血功能、乳酸脱氢酶、尿酸、病毒血清学检测（乙肝、丙肝、EB病毒、巨细胞病毒、HIV等）；（3）骨髓穿刺涂片、骨髓活检+免疫分型；（4）脑脊液检查：常规、生化、细胞学、流式细胞学检测；（5）心电图、心脏超声；（6）胸、腹、盆腔CT增强扫描；（7）病理活检及相关免疫组化、分子检测。2.根据患儿病情可选择检查项目：PET-CT、头颅MRI/脊髓MRI、凝血功能异常者补充相关凝血因子检查、遗传学检测（染色体核型分析、FISH、基因测序等）。（二）临床分组与治疗方案选择根据分期、乳酸脱氢酶水平、肿瘤负荷将患儿分为低危组、中危组、高危组，对应选择不同强度的化疗方案：低危组：I/II期，完全切除病灶，乳酸脱氢酶正常，一般采用4疗程短疗程高强度化疗，方案多包含环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等药物，必要时联合利妥昔单抗靶向治疗。中危组：II期未完全切除、III期，乳酸脱氢酶不超过正常上限2倍，采用6疗程化疗，方案强度高于低危组，常规联合靶向治疗。高危组：IV期、乳酸脱氢酶超过正常上限2倍、存在中枢神经系统或骨髓浸润，采用6-8疗程高强度化疗，联合靶向治疗，必要时考虑自体造血干细胞移植挽救治疗。（三）化疗前准备1.完善相关检查，纠正水电解质酸碱平衡紊乱，对于高肿瘤负荷患儿提前开始水化、碱化、降尿酸治疗，预防肿瘤溶解综合征。2.评估重要脏器功能，尤其是心功能、肝肾功能、造血功能，排除化疗禁忌。3.签署化疗知情同意书、输血知情同意书等相关医疗文书，评估患儿感染风险，必要时预防性应用抗菌药物。（四）化疗实施（住院第8-21天，根据方案调整）1.根据分组选择对应化疗方案，按照诊疗规范给药，所有方案均强调短疗程、高强度、间歇给药，所有中枢受累高危患儿常规行鞘内注射化疗预防中枢病变。2.靶向治疗：CD20阳性的成熟B细胞淋巴瘤常规联合利妥昔单抗治疗，根据患儿体重计算给药剂量，评估过敏反应等不良反应。3.化疗期间支持治疗：（1）水化碱化尿液，保证尿量，预防肿瘤溶解综合征；（2）成分输血支持：血红蛋白低于70g/L时输注红细胞，血小板低于20×10^9/L或存在出血倾向时输注血小板；（3）粒细胞集落刺激因子支持：化疗后粒细胞缺乏时应用，缩短粒细胞缺乏时间；（4）感染防控：中性粒细胞缺乏伴发热按照诊疗规范及时经验性应用广谱抗菌药物，根据病原学结果调整用药；（5）止吐、保肝、胃黏膜保护等对症支持治疗。（五）出院标准化疗疗程完成，相关不良反应得到控制，体温正常，无活动性感染。血常规恢复，中性粒细胞绝对值＞1.0×10^9/L，血小板＞100×10^9/L，不需要持续静脉应用抗菌药物。重要脏器功能无严重异常，不需要住院处理的并发症或合并症。（六）出院后及下一疗程化疗前随访检查每周复查血常规2-3次，下一疗程化疗前复查肝肾功能、电解质、凝血功能、乳酸脱氢酶。每一疗程化疗结束后休息2-3周，评估骨髓功能恢复后进入下一疗程化疗。全部化疗疗程结束后，每3个月复查影像学、肿瘤标志物评估缓解状态，2年后每6个月复查，5年后每年复查，评估长期生存质量和远期不良反应。六、化疗不良反应与处理儿童成熟B细胞淋巴瘤化疗常见不良反应及处理原则如下：不良反应类型处理原则骨髓抑制粒细胞缺乏伴发热尽早经验性应用广谱抗菌药物，粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，血小板减少伴出血倾向输注血小板，贫血输注红细胞支持肿瘤溶解综合征高肿瘤负荷患儿提前水化碱化，应用别嘌醇或拉布立酶降尿酸，纠正水电解质紊乱，严重肾功能不全行血液净化治疗胃肠道反应化疗前预防性应用5-羟色胺受体拮抗剂联合糖皮质激素止吐，清淡饮食，纠正水电解质紊乱肝功能损害应用保肝降酶药物治疗，严重肝功能异常延迟化疗，调整药物剂量心脏毒性蒽环类药物累计剂量控制，化疗期间监测心功能，应用心肌保护药物，严重心脏毒性调整方案过敏反应利妥昔单抗等药物应用前预防性应用抗组胺药物、糖皮质激素，发生严重过敏反应立即停药，给予肾上腺素等急救处理七、变异及原因分析治疗前合并严重感染，需要先控制感染，导致住院时间延长，费用增加。诊断分期过程中发现合并其他系统疾病，需要进一步检查明确诊断，或需要请相关科室会诊处理，导致路径延迟。化疗期间出现严重不良反应，比如重度骨髓抑制伴严重感染、出血，严重脏器功能损伤，需要延长住院时间，调整治疗方案，增加治疗费用。评估后提示高危复发风险，需要行自体造血干细胞移植，退出该路径，进入造血干细胞移植临床路径。治疗过程中出现疾病进展或复发，需要更改