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年全球约有662301例新发和348874例死亡病例。自2021年国际妇标取得了进一步进展。FIGO公布了2025子宫颈癌指南,现将主要内容1、预防和筛查1.1通过人乳头瘤病毒(HPV)疫苗接种进行一级预防全球30岁以上女性HPV感染率约为11.7%,25岁以下达25%。预防性HPV疫苗接种应针对初次性生活前的女性,重点为9~14岁女孩。HPV疫苗目前有3类:针对HPV16/18型的二价疫苗;针对HPV16/18/6/11型的四价2022年底,WHO修订了接种建议,提出20岁前可接种1剂或2剂疫苗(在第0和6~12个月)。21岁及以上人群接受2剂疫苗。免疫功能低下的患者必须接受3剂疫苗(在第0、1~2和6个月)。一项前瞻性长期队列随访研究显示,针对持续性HPV16/18感染的疫苗保护效力在接种1剂组为92.0%、2剂组94.8%和3剂组95.3%,三者效率相当。现1.2通过早筛和治疗癌前病变进行二级预防筛查是全球消除子宫颈癌相比具有更高的灵敏度和阴性预测值及可重复质控差和假阳性率高的问题。目前,全球正在努力向基于HPV的初筛过渡。大多数指南建议对25~30岁后女性每5年进行1次筛查,终点年龄在64~74岁之间不等。WHO提出的消除子宫颈癌号召中建议仅在35岁和45岁时使用2次HPV检测作为终身筛查。在低资源环境中,甚至终身单次HPV筛查也被证明是有效的。2分期2018年,FIGO妇科肿瘤委员会对分期系统进行了修订,结合临床、2022年刊载文章(DOI:10.19538/j.fk2022050114)。3组织病理根据WHO女性生殖道肿瘤分类描述的组织病理学类型如下。3.1鳞状上皮肿瘤鳞状细胞癌,HPV相关;鳞状细胞癌,HPV非依赖型;鳞状细胞癌,非特指型(NOS)。3.2腺上皮肿瘤腺癌,非特指型(NOS);腺癌,HPV相关;腺癌,3.3其他上皮性肿瘤癌肉瘤,非特指型(NOS);腺鳞癌;黏液表皮3.4混合性上皮和间叶肿瘤腺肉瘤。3.5生殖细胞肿瘤内胚窦瘤;卵黄囊瘤,非特指型(NOS);绒毛膜3.7程序性死亡配体-1(PD-L1)表达和激素受体在诊断中的应用免疫组即计算PD-L1阳性肿瘤细胞+免疫细胞(淋巴细胞和巨噬细胞)占存活肿瘤细胞总数的百分比。CPS≥1被认为是PD-L1阳性,可接受ICIs治疗 (例如帕博利珠单抗)。CPS≥10提示对ICIs应答的可能性更高(表1)。型分型。如果癌细胞表达ER和PR,激素受体检测可以在确定肿瘤对激素治疗潜在反应性方面发挥关键作用,从而影响患者的治疗计划和预后。3.8HPV相关性和HPV非依赖性子宫颈癌的区别及其临床相关性子宫颈癌HPV相关性和HPV非依赖性亚型,具有不同的病理学、分子学和临床特征(表2)。认识到这些差异对于准确诊断、预后评估和治疗计划至关重要。全球范围内,12.7%的鳞癌和15%~38%的子宫颈腺癌为HPV子宫内膜样腺癌,它们起源于子宫颈鳞柱交90%。HPV阴性腺癌的病理类型是胃型、透明细胞型、组织学亚型(占癌症比例)ICIs应用鳞癌(SCC)腺癌(15%~20%)HPV非依赖性胃发病机制由HPV致癌蛋白(E6、E7)驱动阳性基因突变(TP53、阴性或局灶阴性注:小细胞神经内分泌癌的预后也很差;HPV:人乳头瘤病毒;IHC:免疫组化3.9子宫颈腺癌淋巴结受累的风险分层:ElvioSilva分类lvioSilva分类提供了一个基于组织病理学的系统,用于评估子宫颈腺癌淋巴扩散和复发的可能性,有助于指导手术和辅助破坏性间质浸润、破坏性间质浸润的程度、是否存在淋巴脉管间隙浸润 (LVSI)以及细胞异型性的级别,将HPV相关性浸润性子宫颈腺癌分为模式A具有界限清楚的腺体,无破坏性间质浸润且无LVSI。淋巴结转移(LNM)的风险小于1%。模式A患者适合行保守性或保留生育功能手LNM的风险约为5%。对于模式B患者,保守手术可能仍然是一个选择,则腺体和间质反应,常见LVSI和神经周围浸润。LNM的风险很高(约25%~35%)。这些患者需要根治性手术(根治性子宫切除术+淋巴结切4.1微浸润性疾病IA1和IA2期的诊断标本需通过子宫颈环形电切术(LEEP)或冷刀锥切或子宫颈切除或全子宫切除4.2浸润性疾病活检肉眼可见的病变,足以明确诊断;如标本不满意,可采用LEEP或冷刀锥切。临床评估可结合影像学检查,如超声、计PET-CT比CT和MRI更准确,假阴性率为4%~15%。在结核和炎症高转移。可使用细针抽吸或活检来排除转移。B~IVA期子宫颈癌患者存在腹主动脉旁淋巴结转移。PALNS的平均并发症发生率为9%(范围4%~24%),最常见并发症为淋巴囊肿。另一项研究发现,高达35%的临床评估为ⅡB期和20%的Ⅲ期患者有腹主动脉旁淋巴结转移,即FIGO2018分期ⅢC2期,淋巴结受累预示着更差的预5.1手术治疗用于早期患者,可根据分期选择子宫颈锥切术、单纯子宫5.1.1微浸润性子宫颈癌:FIGOIA期IA1期:除LVSI或手术切期:可行B型根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术。在低风险病例(无LVSI,前哨淋巴结阴性)中,可行单纯子宫切除术或子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术/前哨淋巴结评估。有生育要求的患者,可选择:(1)子宫颈锥切术+盆腔淋巴结切除术(开腹或微创手术)。(2)经腹、经阴道或微创进行根治性子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术。治疗后随访:保留生育功能手术后,建议在2年内每3~4个月进行液基细胞筛查作为随访,然后在其后3年内每6个月1次随访。如果5年随访正常,可以根据指IB2和ⅡA1期病变的首选方式。早期患者采用C型根治性子宫切除术加IB1期满足以下条件的患者被定义为低风险:子宫颈间质浸润小于50%且影像学无可疑淋巴结。低分险患者可考虑行淋巴结受累概率高,均应接受盆腔淋巴结切除术。保留盆腔神经手术目前是接受根治性子宫切除术(C1型子宫切除术)患者的标准推荐,前提是保证足够手术范围,盆内自主神经(即腹下神经、内脏神经和盆腔神经丛)损伤常导致排尿、排便和性功能受损,从而导致术后生活质量下降。瘤学结局,同时可能降低手术并发症并在需要时功能的治疗策略:在年轻IA2~IB1期肿瘤女性的管理中,已探索了缩锥切术:对于IA2期患者既可诊断又可治疗。根治性子宫颈切除术:切除子宫颈和宫旁组织,然后将子宫与阴道末端吻道或微创途径。经阴道途径时,先通过腹腔镜切以确认淋巴结阴性,然后进行经阴道根治性子宫颈切除术规病理进行淋巴结评估,1周后再行根治性子宫颈切除术。筛选合适的患者对于确保安全至关重要。适用于早期、肿瘤小于2cm且无LVSI的年轻女性。全面术前评估,包括影像学检查和要。Nezhat等的系统评价发现,中位随访期约40个月后,平均复发率为3.2%,癌症相关死亡率为0.6%,表明缩小手术范围的手术在肿瘤学上是安全的。一项对65项共3044例接受保留生育功能手术患者研究的系统评价报告,平均临床妊娠率为55.4%,其中经阴道根治性子宫颈切除术后成功率最高,为67.5%。研究的平均活产率为67.9%。尽管保留生育功5.1.3FIGOIB2和ⅡA1期手术或放疗是主要治疗手段,两者效果相近。手术的优势是:(1)可根据病理结果确定精确的术后分期,从而实现个体化后续治疗。(2)切除可能对放疗耐药的病灶。(3)可以保留卵巢功能。术中可将卵巢移位至结肠旁沟,远离和性功能,是年轻女性的首选治疗。C型根治性腔淋巴结。邻近的结缔组织,前方膀胱子宫颈韧带(前叶和后叶)、侧方断。盆腔淋巴结切除是重要手术部分。区域淋巴结切除包括宫旁淋巴结、闭孔淋巴结、髂外、骼内和骼总淋巴结。手术途径是开腹或微创(腹腔镜总生存时间(OS)降低。MIS组无病生存事件也增加了3倍。术中并发症没有差异。因此,早期子宫颈癌,微创手术项研究也证实同样的结局。针对LACC试验,几项临床研究正在进行中,子宫颈癌(鳞状、腺癌或腺鳞癌)的患者。主要终点是5年OS。不允许 供关于机器人辅助根治性子宫切除术与传统开入FIGOIA2、IB1和IB2期子宫颈癌患者。主要终点是3年无进展一些正在进行的临床试验评估如何提高子宫颈癌MIS安全性的手术策过输卵管潜在的肿瘤溢出。在根治性子宫切分期IB1期,肿瘤大小≤2cm)接受根治性子宫切除术患者的肿瘤学结子宫颈锥切术的潜在保护作用。在小于2cm的肿瘤的肿瘤学结局没有差异。使用举宫器的MIS手术的患者复发风险高2.76倍(HR2.76,P<0.001),而采用保护性阴道术与更好的肿瘤学结局相关:复发风险降低65%,死亡风险降低75%,出的创新技术是“(no-lookno-touch)”技术,该术式在阴道切开前闭合阴道袖套,从而隐藏肿瘤。该方法包括不暴露宫旁组织。目标是降低手术期间癌细胞播措施包括:(1)采用无气腹腹腔镜技术及腹壁悬吊。(2)将穿刺端口置于脐孔,在开放状态下维持腹压,并使术中烟雾顺利排出。(3)在阴道前哨淋巴结示踪:前哨淋巴结(SLN)示踪在早期子宫颈癌(即FIGOIA、IB1和IB2期)手术中得到越来越多的认可。使用蓝色染料和放射性胶体进行双重标记提高了SLN检测的准确性。吲哚菁绿染料结合近红外技术可用于开腹和微创手术。如果存在LVSI,则需要考虑系统性盆腔淋巴结切除术。在SENTICOL-ⅡSLN加盆腔淋巴结切除术的首个随机对照试验)中,在206例患者中,SLN加淋巴结切除术组未观察到假阴性病例。SLN组的淋巴囊肿显著低于SLN加淋巴结切除术组(31.4%vs.51.5%,P=0.0046),术后神经系统症状发生率也较低(分别为7.8%vs.20.6%,P=0.01)。两组间的3年OS差异无统计学意义。后续研究正在进行中,已入组9895.1.4FIGOIB3和ⅡA2期此分期因局部肿瘤较大,且存在高危因素 (如淋巴结阳性、宫旁阳性或手术切缘阳性)的可能性很高,增加了复发阳性和子宫颈外1/3间质浸润也增加了盆腔复发风险。在这种情况下,与单纯手术治疗的患者相比,辅助放疗降低了局部失败率并改善了PFS合两种治疗方式势必增加并发症。因此,必使肿瘤降分期以提高手术的根治性和安全性。(2)抑制微转移和远处转EORTC5599477和Gupta等的研究结果各异。前者显示5年OS无差异,而NACT组化疗相关毒性更重。Gupta等的研究显示CCRT组的OS更优。NACT后的手术范围保持不变,即根治性子宫切除术和盆腔淋5.1.5FIGOIVA期或复发罕见情况下,IVA期患者可能仅有中心性疾病,未累及盆壁或远处扩散。此时可考虑盆腔廓清术,但通常预后较差。5.2放射治疗在中低收入国家,多数患者确诊时已处于局部晚期阶段,手术作用有限。随着精密放疗计划、计算机与得到革新,显著提高疗效并降低毒性。除根存率。对内科疾病禁忌手术的微浸润癌患者可(intra-cavitaryradiationtherapy,ICRT)并获得良好疗效。严格筛therapy,EBRT)相对禁忌证的患者,也可单独采用ICRT。通常处方剂量为60~65Gy,参照A点或高危临床靶区(high-riskclinicaltargetvolume,HRCTV)计算。对于此类患者,EBRT联合ICRT也是可行策(concurrentchemoradiotherapy,CCRT),以避免治疗叠并发症。目前仅有一项随机对照试验对比手术和的对比试验,而CCRT是当前接受根治性放疗患者的标准治疗方案。Landoni等将IB期或ⅡA期子宫颈癌患者随机分组,手术±术后放疗 (PORT)组与单纯根治性放疗组,手术组中64%的患者接受了PORT。两组总体生存率和无进展生存率相近;但手(28%vs.12%),可能源于治疗叠加。该试验的20年随访显示,放疗组疗效略优于手术组(77%vs.72%,P=0.280)。多因素分析证实,组者推荐行PORT,可联合或不联合化疗。依据预后因素分层:高危患者(手证实其可改善总生存率。中危患者若具备以下3项因素中的任意2项(肿瘤大小>4cm、淋巴脉管间隙浸润、深部间质浸润),应行PORT但不联合化疗。低危患者,无需辅助治疗。肿瘤直径>4cm是一个明确的危险因素,随着保留生育功能手术的发展,研究发现肿瘤直径>2cm同样构成危险因素。Gemer等发现肿瘤≥2cm且伴有淋巴脉管间隙浸润的患者中89%接受了放疗,肿瘤≥2cm且浸润深度>10mm的患者中76%接受了放疗。研究表明,在根治性子宫切除术前疗(PORT)包括全盆腔外照射放疗(EBRT),覆盖瘤床和淋巴结引流区,标准剂量为45~50Gy。调强放射治疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)可降低毒副反应,若条件允许,建议优先采用IMRT切缘接近病灶或阳性切缘、肿瘤较大或浸润广泛LVSI的患者,可考虑盆腔外照射放疗(EBRT)联合阴道近距离治疗。阴道近距离治疗通常采用卵圆形或圆筒状施源器进行照射残余阴道上1/3。每周两次高剂量率(HDR)治疗,每次6Gy,剂量参考点距施源5.2.2FIGO分期IB3和ⅡA2的放射治疗尽管可行手术,但不推荐用于IB3和ⅡA2期患者,因约80%术后仍需PORT或CCRT。研究表明,亦易加重医疗负担。因此,同步放化疗(包含EBRT与腔内近距离放疗)被视为IB3和ⅡA2期的标准治疗方案。5.2.3FIGO分期ⅡB~IVA的放射治疗C提高10%~15%,ⅡB期患者的最大获益率为6%,而对ⅢB期患者的获益率仅为3%。在外照射放疗期间采用顺铂周疗方案(40mg/m²,每周1次,持续5~6周)是常用的同步化疗方案。无法耐受铂类者可选择基于氟尿嘧啶的替代方案。关于同步化疗联合扩大野放射治疗(extendedtherapy,EFRT),相关毒性的研究数据仍有限。EBRT联合ICRT可实瘤体积,为ICRT创造有利条件。标准EBRT应采用2或4野盒式技术10.19538/j.fk2022050114),向全盆腔施加45~50Gy的放疗剂量,覆盖子宫、子宫颈、附件结构、宫旁组织及地区仍多用60Co远距离治疗机,但直线加速器因束流能量高、剂量均匀应用日益广泛,因其能相对保护正常组织而显放疗质量是决定治疗效果的关键因素。精确实施IMRT和图像引导自适应近距离放疗(image-guidedadaptivebrachythera的近距离放疗可实现个性化靶区勾画与危及器官技术的5年局部控制率高于传统A点近距离放疗的92%。EMBRACEI研究显示,CTCAE≥3级晚期毒性(泌尿系统、胃肠道、阴道黏膜)5年累积发生率分别为6.8%、8.5%和5.7%,瘘管形成率为3.2%,均低于传统近距离放疗的回顾性数据。标准ICRT通常采用宫腔管联合两个卵圆高剂量率(high-doseratebrachy(pulsed-doseratebrachytherapy,PDR)3种剂量率系统,生存率相当。剂量处方通常基于A点,图像引导计划则针对高危临床靶体积(HRCTV)。LDR系统单次或分两次施加30~40Gy剂量;HDR采用每周3~5次分次照射,单次5.5~8Gy。在资源有限国家,3次分次照射更可行。新冠疫情期间,低分割方案(增加单次剂量并减少分次数)可减少就诊次数。EBRT与ICRT联合总剂量应控制在80~90Gy。尽管脉冲剂量率近距离放疗(PDR-BT)在临床应用中尚不广泛,但其总剂量和治疗周期与低剂量率近距离放疗(LDR-BT)相当;两者主要差异在于剂量递送方式:PDR-BT采用每小时数分钟的脉冲分次照射累积总剂量,而ISBT)。该技术借助穿刺模板(brachytherapyapplicatortemplate)经会阴将多根针/导管插入原发肿瘤及宫旁组织。鉴于可能损伤肠管和膀胱等正常结构,建议在植入过程中采用超声(尤其经直肠)引导。在规定时间内完成放疗对疗效影响至关重要。回顾性分析显示,相比6~7周内完成治疗者,治疗超过9~10周的患者盆腔复发率显著增高。建议EBRT与近距离放疗全程在8周内完成。OUTBACK研究显示,在未经筛选的局部晚期子宫颈癌患者中,顺铂同步放化疗(标准根治性治疗)联合卡铂-紫杉醇辅助化疗增加短期毒性,但未改善总生存时间。INTERLACE试验评估了短期诱导化疗后7d内接脉旁淋巴结受累及阴道下段侵犯的患者,中位随访67个月,放化疗联合诱导化疗组的5年无进展生存率(PFS)为72%,而单纯放化疗组为64% (HR0.65,P=0.013)。5年总生存率分别为80%与72%(HR0.60,P=0.015),远处转移率亦较低(7%vs.12%)。需注意,INTERLACE试验启动于现代精准放疗普及之前,其标准同步放(NCTO4221945)纳入1060例新诊断高危LACC患者(FIGO2014IB2~ⅡB伴淋巴结阳性或ⅢA~IVA)。患者在接受标准CRT治疗的同时,随机给予帕博利珠单抗(200mg,每3周1次,共5个周期)或安慰剂共15个周期)或安慰剂。中位随访29.9个月时,帕博利珠单抗联合CRT组的24个月PFS为67.8%,单纯CRT组为57.3%。36个月总生存率 (OS)在联合治疗组为82.6%,对照组为74.8%,死亡风险降低33%。研究显示,在标准CRT基础上加入帕博利珠单抗可显著改善高危LACCNICOL试验(NCT03298893)为I期前瞻性多中心剂量确认研究,纳入16例IB3~IVA期LACC患者。患者在CRT治疗期间同步接受纳武利尤单抗(240mg/2周),随后维持治疗,中位随访16.6个月时,3例患者在第3~5个月出现疾病进展。NICOL试验证实纳武利尤单抗联合ENGOT-cx11/KEYNOTE-A18的荟萃分析,纳入2857例复发或晚期子宫颈癌患者,评估了在一线标准治疗(ST)基础上加用ICIs的疗效与PD-L1阳性患者接受ICI联合ST可显著改善PFS、OS及客观缓解率(ORR),强调PD-L1表达作为关键生物标志物,有助于筛选最可能获5.2.5FIGOIVB期或远处转移远处转移性子宫颈癌罕见,仅占约2%,中位生存期约7个月,治疗方案制定需结合预期生存期。对于主动脉旁和锁骨上淋巴结阳性患者,同步放化疗可能优于存率和无病生存率分别为69%和57%。目前,扩大野放疗(EFRT)在LACC中无预防性治疗作用。但当主动脉旁淋巴结受累时,应采用EFRT药方案替代单药顺铂治疗,尽管在缓解率改善有限。顺铂可与紫杉醇类、5.2.6意外性不全子宫切除术后放射治疗在因良性病变行单纯子宫切除术后发现浸润性子宫颈癌的病例,单纯切除被视为不充分手术,需进行术后接受PORT可获临床益处,但预后仍差,5年无复发生存率仅49%,切除术后PORT组5年无复发生存率显著低于根治性切除组(49%vs.72%,P=0.04),提示PORT无法5.3随访子宫颈癌患者中位复发时间在初治后7~36个月。因此,治疗后的2~3年内密切临床随访非常重要。建议治疗后2~3年的随访频率为每3~4个月1次,2~5年内为每6个月1次,之后每年1次直至终身。疾病可通过体格检查(29%~71%)、胸部X线片(20%~47%)、CT扫描(0~34%)和阴道穹隆细胞学(0~17%)检测到。频繁的阴道穹隆细胞学检查并不能提早发现疾病复发。50岁以下绝经前切除卵巢的患者和远处转移的风险与肿瘤体积成正比。多数复发出现在治疗后3年内,预划取决于患者的体能状态、复发和(或)转移的部位和范围,以及先前接受的治疗。在开始治疗前,必须通过活检获5.4.1局部复发盆腔是最常见的复发部位。孤立的中心性盆腔复发、无盆壁受累、距先前治疗的无病间隔时间长以及复发肿瘤最大直径小于3cm均是良好的预后因素。盆腔复发可通过根治性放化疗或盆腔廓清术治疗。孤立性盆腔复发患者接受根治性放疗±同步化疗5年无病生存率约45%~74%。复发范围和盆腔淋巴结受累是生存的预后因素。使用顺铂和仔细筛选患者。应在廓清术前进行PET-CT检查。尽管5年OS为10%,经慎重筛选的患者可提升至30%~60%,手术病死率低于10%。5.4.2腹主动脉旁淋巴结复发腹主动脉旁淋巴结是第二常见的复发部位。根治性放疗或放化疗对于孤立性腹主动脉30%病例的长期生存。5.4.3局部广泛转移或远处转移支持治疗。然而,东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0~2且仅存在有限转移性疾病的患者可考虑接受姑息性全身化疗。在可行的情况下,可以为这些患者提供参与临床试验的机会,特别是在复发间隔时间少于12个月时。GOG240试验研究了含铂双药化疗联合贝伐珠单抗对这类患者的治疗疗效。结果显示,联合治疗增加了OS(17.0vs.13.3个月,死亡的发生率增加。在KEYNOTE-826中,患有持续性、复发性或转移性子宫颈癌的患者被随机分配接受帕博利珠单抗对比安慰剂,外加铂类化疗,长(PFS分别为10.4个月和8.1个月,HR0.58,P<0.001;24个月OS为53%vs.41.7%)。最常见的3~5级不良事件是贫血(帕博利珠单抗组30.3%,安慰剂组26.9%)和中性粒细胞减少症(分别为12.4%和9.7%)。在EMPOWERCervical-1研究中,在一线含铂化疗后复发性子宫颈癌患者中,无论是鳞癌还是腺癌,帕于单药化疗组(12.0个月vs.8.5个月,死亡HR0.69,双侧P<0.001)。5.4.4综合性姑息治疗症状控制是姑息治疗的核心,在维护尊严和生活质量方面起着重要作用。晚期子宫颈癌的常对疼痛采用分层处理方法。在低中收入国家,获加,是姑息治疗的一个重

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