精神障碍共病的研究现状与发展方向

精神障碍共病的研究现状与发展方向【摘要】精神障碍共病是临床常见现象，包括精神障碍之间及精神障碍与躯体疾病之间的共病。现有研究主要围绕其流行病学特征、发生发展机制与跨诊断干预方案等方面取得一些进展。然而，精神障碍共病的概念边界、诊断体系中的“人为共病”，以及当前临床研究对真实世界共病患者纳入较为局限等问题，仍限制了相关研究成果的解释与临床转化。未来研究应进一步引入维度化、层级化精神病理模型，结合纵向病程队列、多组学多模态整合与更具包容性的临床试验设计，推动精神障碍共病的机制阐明、风险预测和精准干预。【关键词】共病现象；精神障碍；机制；诊断；干预共病（comorbidity）这一概念，最早由美国耶鲁大学内科学和流行病学教授Feinstein于1970年首次提出［1］，用以描述任何已经存在或可能在同一患者临床过程中出现的明显附加症状或疾病状态。精神障碍的共病则特指在患有精神障碍的人群中，同时存在多种精神或躯体疾病的现象，具体则细分为两类。第一类是指精神障碍之间的共病，具体指同一患者患有2种或多种不同类型的精神障碍的情况，例如：抑郁障碍和焦虑障碍共病、精神分裂症和物质使用障碍共病、强迫障碍和抑郁障碍共病等。另一类是精神障碍与躯体疾病之间的共病，指患有精神障碍的个体还患有1种或多种躯体疾病，例如：抑郁障碍和甲状腺功能减退症、骨质疏松症、贫血等之间的共病；焦虑障碍和高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等之间的共病；精神分裂症和肥胖、高脂血症、糖尿病等之间的共病等。需要注意的是，这些共病关系并非单方向的，可以先患精神障碍再患躯体疾病，也可以先患躯体疾病再发生精神障碍。本文主要针对精神障碍共病这一复杂却又常见的现象，基于对相关文献数据库的系统检索，主要筛选精神障碍之间共病以及精神障碍与躯体疾病共病中具有代表性和临床转化意义的问题，介绍其流行病学、疾病负担、相关机制及干预研究现状，并结合当前面临的挑战对未来的研究发展方向进行探讨。需要说明的是，本文希望关注的共病主要指具有相对独立临床意义的诊断共存状态，对于仅由症状重叠、病程继发或治疗相关因素所致的表面共现，不简单视为真实共病。一、精神障碍共病的流行情况及其疾病负担概述近几十年来，对精神障碍共病的研究逐渐受到重视，不仅体现在相关实证类研究的显著增长，还反映在诊断分类与标准手册中。“共病”一词在《精神障碍诊断与统计手册第三版》（DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，ThirdEdition，DSMⅢ）中尚未被使用，但在第五版（DSM5）中则被提及600多次［2］，由此体现了精神障碍共病这一概念日益受到关注的程度。美国国家共病调查第二轮调查（NationalComorbiditySurveyReplication，NCSR）显示，该国代表性社区人群中近12个月内符合精神障碍诊断的个体，有45%的人同时符合2种及以上精神障碍诊断，23%的人符合3种及以上精神障碍诊断，提示精神障碍共病并非例外而是常见现象［3］。一项基于丹麦人口登记队列的研究进一步表明，在首次发作某种精神障碍后，个体随后发生其他精神障碍的风险显著升高，且这种风险在第一年最为突出，并可持续至少15年。如心境障碍患者在随后5年内发生焦虑障碍的绝对风险可达30%~40%［4］。这一结论也在世界卫生组织世界精神卫生调查行动（WorldMentalHealthSurveyInitiative，WMH）的跨国社区流行病学数据中得到支持，提示精神障碍之间的共病极为普遍，并呈现出一定的时间依赖性特征：即首次发作精神障碍后的早期阶段共病风险最高，随后虽逐渐下降，但升高的风险仍可持续多年［5］。而精神障碍与多系统躯体疾病之间同样存在广泛且显著的纵向关联，大多数精神障碍与患者后续的躯体疾病风险增加相关，且呈现出随时间动态变化的趋势［6］。在我国，中国精神卫生调查（ChineseMentalHealthSurvey，CMHS）发表了全国代表性样本中抑郁障碍的其他精神障碍共病数据：在终生曾符合抑郁障碍诊断者中，41.1%的人同时符合至少1种其他精神障碍诊断，其中以焦虑障碍最多（29.8%），同时也可见物质使用障碍（13.1%）和冲动控制障碍（7.7%）等共病类型，提示在抑郁障碍的识别、评估和干预过程中，应重视对常见精神障碍共病的系统评估与综合管理［7］。在真实世界诊疗场景中，精神障碍共病是影响治疗反应与临床结局的重要预测因子，这往往意味着更高的症状负荷、更复杂的病程轨迹与更差的治疗效果。常见的精神障碍间共病，例如抑郁症或双相障碍共病焦虑障碍，在既往研究中均提示更低的临床缓解率、更长的治疗总病程、更高的不良反应负担，以及更差的治疗结局［89］。类似的结论同样适用于精神障碍与躯体疾病间的共病。汇总证据显示，患有精神分裂症等重性精神障碍的患者罹患癌症风险更高，而已有精神障碍的患者在癌症确诊时已罹患晚期癌症的概率更高，生存率更低［10］。在大规模人群数据中，相较于普通人群、仅患有精神障碍的患者以及仅患有一般躯体疾病的患者，精神障碍与躯体疾病共病者的个体死亡风险更高，预期寿命更短［11］。二、精神障碍间共病的机制与相关干预研究的重要进展（一）共病机制的研究进展近年来，精神障碍间共病机制研究取得了较为显著的进展，主要体现为3个层面的证据链。1.症状网络层面：近年来的症状网络关联研究为精神障碍共病提供了一种跨越传统诊断边界的解释框架。其核心思想在于共病并不一定来自“2个独立潜在变量疾病的同时存在”，而可能源于不同障碍的症状间存在直接相互影响，尤其是部分“桥接症状”将不同症状簇连接起来，从而在时间上推动障碍间的共现与迁延［12］。其中，Borsboom［13］有关精神障碍症状网络的研究强调精神障碍更可能源于症状间的因果耦合与反馈互促，因此认为精神障碍共病不应被视为一种会随着测量设备改进、神经生物学认知深化或疾病遗传结构知识增加而消失的干扰因素，而是精神病理结构本身的内在属性。2.脑影像层面：跨诊断的结构与功能改变研究提示，不同精神障碍之间可能存在共享的神经机制基础。一项涵盖6种不同诊断类别的影像学Meta分析指出：不同精神障碍间存在共同的神经影像学改变，表现为基于前脑岛/背侧前扣带回的神经网络完整性受损，这可能与不同诊断中均观察到的执行功能缺陷相关［14］。另一项大型纵向神经影像队列（IMAGEN），通过多任务连接组技术，定义了一个横跨外化与内化症状的神经精神病理学（neuropsychopathological，NP）因子，认为其可能反映了由遗传驱动的前额叶皮质发育延迟，并进一步导致执行功能下降；同时该NP因子在从青春前期到青年早期的不同发育阶段均具有可重复性，并在静息态连接组及临床样本研究中均得到验证。这些神经影像学研究成果为解释精神障碍共病提供了坚实的神经影像学机制依据［15］。3.分子遗传层面：研究发现了相关基因位点的显著多效性，提示临床上看似不同的诊断分类，可以共同映射到更上游的易感性系统。基于8种常见精神障碍的大样本全基因组关联研究（genomewideassociationstudy，GWAS）Meta分析发现，109个基因变异位点与至少2种精神障碍相关，其中23个位点对4种或以上疾病具有多效性影响；这些位点相关基因在大脑中自胎儿期起即呈持续较高表达，并在神经发育过程中发挥重要作用［16］。最近一项研究对100余万例样本的基因数据进行分析，系统绘制了14种儿童和成人主要精神障碍的共享和独有的遗传图谱，发现这些精神障碍在基因层面并非独立存在，而是交织在复杂的“遗传网络”中，可以归纳为与临床诊断分类有一定关联性的5个核心维度：“精神分裂症双相障碍（schizophreniabipolardisorder，SB）维度”；抑郁症、创伤后应激障碍和焦虑障碍为主的“内化性维度”；包括孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等的“神经发育障碍维度”；以厌食症、强迫症为代表的“强迫相关维度”；与多种物质使用障碍（阿片类药物使用障碍、大麻使用障碍、酒精使用障碍、尼古丁依赖）相关的“物质使用障碍维度”。3种内化性障碍（抑郁症、焦虑障碍和创伤后应激障碍）有着较高的遗传重叠度，约共享90%的遗传风险因素，其相关基因主要在少突胶质细胞内表达更为显著；而精神分裂症与双相障碍则有约66%的遗传标记重叠，其SB因子的共享遗传信号显著富集于主要在兴奋性神经元中表达的基因［17］。以上研究进展从遗传物质基础、神经结构与功能改变到症状网络间的关系3个层面，为理解精神障碍共病的机制提供了重要视角，为基于共病机制相关靶点研发直接针对共病的干预技术提供了依据。（二）共病干预的研究进展在干预研究方面，现有证据主要涉及药物干预、神经调控及心理治疗等技术，但不同共病类型之间的证据基础和成熟度仍存在明显差异。下文中，笔者侧重介绍具有代表性且较具临床转化意义的研究。1.药物干预方面：近年来相关研究已从单一诊断框架下的经验性治疗，逐步延伸至精神躯体共病管理、跨诊断症状维度干预，以及共享机制导向的药物重定位等方向。一项伞状系统综述与Meta分析提示，在精神躯体共病领域，抗抑郁药对合并躯体疾病的抑郁患者具有一定的整体疗效，但其耐受性、可接受性及不同躯体疾病场景中的适用性仍需谨慎权衡［18］。与此同时，虽然直接以精神障碍共病患者为主要对象的高质量随机对照研究数量有限，但在物质使用障碍与情绪/睡眠症状共存的场景中，已有研究开始突破单一结局框架，同时评估成瘾治疗药物对焦虑、抑郁及失眠症状的影响，这为共病导向的药物研究提供了初步范式［19］。值得注意的是，近年来，由基因组结构方程模型拓展而来的全转录组结构方程模型（transcriptomewidestructuralequationmodeling，TSEM），用于在遗传重叠性状的多变量网络中建模分析组织特异性基因表达，与已有药物的特定基因表达产物靶向开源数据库相结合，可为靶向共病的老药新用研究提供重要依据［20］。一项基于TSEM的研究揭示了35对可能靶向双相障碍与精神分裂症共同风险通路的药物基因组合，以及5对具有潜在跨诊断效应的药物基因组合（CP459632与TIE1、Merestinib与TIE1、Teneliximab与CD40、Bumetanide与SLC12A5和Plumbagin与EP300），为高共病风险、表型常重叠的精神障碍临床现状提供了更贴近共病病因学的药物靶点框架与可供检验的跨诊断精准选药方向［21］。2.物理神经调控方面：精神障碍共病叙事背景下神经影像学研究，则使精神障碍的神经调控研究正在从单一诊断靶点驱动转向共享神经环路/脑网络机制驱动。如神经影像学研究发现前额叶皮质在伴发焦虑的抑郁症等多种精神障碍的神经生物学机制中发挥关键作用。其中，背外侧前额叶皮质（dorsolateralprefrontalcortex，dlPFC）在惊恐障碍与重性抑郁障碍中，均被发现呈现右侧相对过强的功能偏侧化表现。基于此开展的一项随机对照试验，应用低频重复经颅磁刺激抑制右侧dlPFC，发现可以显著改善焦虑抑郁共病谱系的症状：短疗程4周治疗能显著改善惊恐症状，而更长疗程的刺激（8周）能进一步缓解抑郁症状［22］。3.心理治疗方面：有研究者针对神经质相关的气质特征及其引发的情绪失调这一情绪障碍共病的心理学机制靶点，开发了一套情绪障碍跨诊断治疗的统一方案（UnifiedProtocolforTransdiagnosticTreatmentofEmotionalDisorders，UP）。该UP方案以情绪问题为主要靶标，基于认知行为疗法干预技术，处理两类关键跨情绪障碍的共同心理机制（对强烈情绪的负性评价以及对情绪体验的回避），预期能够在同一治疗框架内同时覆盖多种情绪障碍的共病表现［23］。该方案的疗效在一项随机对照等效性试验中得到支持：用UP干预以焦虑障碍为主诊断且伴有多种共病的临床患者，与用特异性治疗方案干预单一诊断患者相比，在改善相关维度症状方面具有等效性［24］。当前国内针对精神障碍共病的本土干预研究仍相对有限，但已有研究开始从跨诊断视角进行探索。北京安定医院一项随机临床试验纳入了60~75岁、经结构化访谈诊断为抑郁障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍或其共病的老年患者，比较跨诊断团体认知行为干预、跨诊断个体认知行为干预与常规治疗的效果，结果显示前两者在3个月治疗结束后及6、12个月随访时均可显著改善抑郁和焦虑症状，其中团体干预效果更为突出［25］。另有一项国内的随机对照研究提示，聚焦重复性消极思维的接纳与承诺治疗小程序可降低焦虑抑郁共病成年患者的重复性消极思维以及焦虑、抑郁症状，提示数字化跨诊断干预在共病人群中也具有一定的应用前景［26］。总体来看，国内已有研究开始从共病或跨诊断的视角探索干预策略，但现阶段仍以单中心、早期探索性研究为主，面向真实世界复杂共病患者的高质量临床试验仍有待进一步突破。三、精神障碍共病研究面临的挑战与未来发展方向尽管精神障碍共病已成为精神病学主流叙事背景，但其研究仍面临着以下2个主要方面的挑战。一方面，精神障碍的诊断定义及精神障碍共病概念本身面临挑战，其中JulieNordgaard总结提出的三大理论批判最具代表性［27］。其一是精神障碍共病的概念根基不稳。回到文章开头对“共病”这一概念的定义，Feinstein在首次提出该概念时主要围绕癌症病例展开，强调“共病”的对象应为其他独立的临床实体。按照后续理论阐释，这类独立的临床实体通常是指具有明确病因和（或）相对清晰病理学基础的疾病或临床状况。而由于精神障碍大多病因未明，且不同疾病间症状高度重叠，当这一概念于20世纪80年代被引入精神病学领域时，便不可避免地遗留了部分概念上的疑问。这一点同样在《精神障碍诊断与统计手册第五版文本修订版》（DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，FifthEdition，TextRevision，DSM5TR）中被明确提出，“即每种精神障碍诊断类别并非具有绝对边界的完全离散实体”［2］。因而从基础概念逻辑上，精神障碍共病并不符合Feinstein对于“共病”对象的核心定义原则。其二是人为共病问题，即共病是“由诊断手册‘决定’将诊断实体‘拆分’为众多特定狭义定义疾病决策的副产物”，在First的精神障碍共病三分法（真实共病、人为性/诊断手册决策副产物性共病与伪共病）中占大头，这一观点也被First自己明确指出“精神病学中的共病并不意味着存在多种疾病或功能障碍”［28］。尽管《国际疾病分类第10版》（InternationalClassificationofDiseases，10thRevision，ICD10）建议“临床医师应尽可能多地进行诊断以涵盖临床表现”，但这并不意味患者符合标准的每种症状组合都应单独诊断并被视为共病，因为ICD10的此项建议仅适用于那些无法被主诉疾病所涵盖的症状复合体。例如精神分裂症的诊断便足以涵盖几乎所有其他症状——如焦虑、人格改变等。对此把握不当，已成为当前以ICD10为核心诊断体系的临床诊疗环境中诊断不规范的重要原因之一。其三是DSM/ICD诊断类别标签存在物化问题。物化是指本质上非物性的东西获得了物性的地位。Kendell明确指出了诊断标准应当索引而非构成特定的疾病，然而随着时间的推移，这些类别倾向于具象化，并最终被当作独立的临床实体［29］。尽管既往共病研究中没有明确指出关于精神障碍独立性的假设，然而这一隐秘的假设仍渗透到许多研究中。事实上，笔者在前文中提到的一项大规模的丹麦队列研究便受到了Julie的质疑：“在研究中对ICD/DSM诊断层级/排除规则的不充分应用可能造成了‘共病的普遍性’。”然而，尽管有上述保留意见，Julie还是强调了精神障碍共病的概念在精神病学研究中是恰当且有益的。笔者认为，“人为共病”并不意味着共病概念失去意义，而是说明现行诊断体系在面对连续性、重叠性和异质性的精神病理现象时仍存在局限性。临床上真正需要回应的，不是是否保留“共病”这一概念，而是如何在保留其工作性价值的同时，减少由诊断拆分、症状重叠和排除规则应用不足所带来的误判。基于此，未来应在传统分类诊断基础上，进一步结合维度化、层级化精神病理框架，优化诊断体系与排除规则，从而更准确地区分真实共病、诊断手册决策副产物性共病及伪共病，提升研究结果的可解释性和临床转化价值。另一方面，共病在精神障碍临床研究（尤其是在诊疗技术的开发和验证）中未得到足够重视。当前临床研究大多采用“单一诊断/仅允许有限共病”纳排标准，更多关注内部效度而牺牲了外部效度，由于精神障碍间的共病是临床常见现象，大量真实存在的患者因为共病或复杂病程而被系统排除在临床试验研究之外，很大程度上牺牲了研究的临床转化价值。更为重要的是，由于缺少针对共病机制靶点进行的干预技术研发及其应用，随着年龄老化与共病的增加，大量老年慢性疾病（含精神障碍）共病患者需要接受多种干预和治疗手段，除了造成服药量大等负担以外，多种干预手段之间的复杂且难以阐明的交互作用，常常影响疗效并带来更多的不良反应风险。尤其在国内，共病问题已经给临床带来了极大困扰，但缺少专门针对共病的系统深入的临床研究。本次“共病专题”的组稿中，有3篇临床研究分别从人群流行病学、风险预测模型和神经影像机制等角度切入，覆盖中老年慢性躯体病负担、青少年重性精神障碍相关代谢风险，以及免疫相关躯体疾病并发抑郁障碍等精神躯体共病情况［3032］。但总体而言，个案报道投稿很踊跃［3336］，而高水平临床研究论著投稿相对较少，也可能是这一现状的具体体现。另一方面，共病在精神障碍临床研究（尤其是在诊疗技术的开发和验证）中未得到足够重视。当前临床研究大多采用“单一诊断/仅允许有限共病”纳排标准，更多关注内部效度而牺牲了外部效度，由于精神障碍间的共病是临床常见现象，大量真实存在的患者因为共病或复杂病程而被系统排除在临床试验研究之外，很大程度上牺牲了研究的临床转化价值。更为重要的是，由于缺少针对共病机制靶点进行的干预技术研发及其应用，随着年龄老化与共病的增加，大量老年慢性疾病（含精神障碍）共病患者需要接受多种干预和治疗手段，除了造成服药量大等负担以外，多种干预手段之间的复杂且难以阐明的交互作用，常常影响疗效并带来更多的不良反应风险。尤其在国内，共病问题已经给临床带来了极大困扰，但缺少专门针对共病的系统深入的临床研究。本次“共病专题”的组稿中，有3篇临床研究分别从人群流行病学、风险预测模型和神经影像机制等角度切入，覆盖中老年慢性躯体病负担、青少年重性精神障碍相关代谢风险，以及免疫相关躯体疾病并发抑郁障碍等精神躯体共病情况［3032］。但总体而言，个案报道投稿很踊跃［3336］，而高水平临床研究论著投稿相对较少，也可能是这一现状的具体体现。展望未来，精神障碍的共病研究可更多着眼于借助维度化、层级化的精神病理结构模型，即不再仅将精神障碍视为彼此割裂的离散诊断类别，而更强调不同症状维度及其上位共享结构，以进一步构建可比较的表型图谱。如，近年来美国国家精神卫生研究所（NationalInstituteofMentalHealth，NIMH）提出的研究领域标准（ResearchDomainCriteria，RDoC）围绕负性/正性效价系统（ValenceSystems）、认知系统、社会过程与唤醒/调节等基本功能域，将精神病理拆解为可量化的构念（Constructs），并要求在多层级单位（从自评与行为到生理指标、神经环路乃至遗传层面）进行整合测量，从而为“共病”提供一种更接近共享机制与维度连续谱的表型表达方式、为描述个体化病理特征、进而可能为实现精准医疗提供独特解决思路［37］。更为重要的是，将共病叙事更多置于纵向的病程队列中进行研究，在强调疾病症状间的相互强化与竞争发展的同时，进行多组学多模态的动态监测，有可能为共病的个体化预测与机制导向的精准干预提供新的研究路径。具体而言，未来研究可在纵向队列中同步采集心理应激、症状、认知与情绪表型、神经影像、炎症、免疫、代谢及分子遗传等多维度多组学指标与数据，并结合病程节点进行重复评估，从而识别高风险共病表型及其共享机制。此类设计也有助于从“共病是否存在”的描述，进一步推进到“何时出现、如何演变、哪些机制可被干预”的研究层面。在临床试验层面，研究对象的选择应当尽量贴近真实世界的医疗场景，在设计上对共病抱有更包容的态度，干预策略的选择也应当更多从单一诊断逻辑转向共享机制的分层/组合式治疗路径。在具体研究设计上，可考虑减少对常见共病患者的系统性排斥，按照主导症状维度、功能损害程度或共享机制特征进行分层，并在结局指标中同时纳入症状改善、社会功能、躯体结局及治疗负担等指标。相应地，在临床实践中，也可围绕“筛查识别—分层评估—机制导向干预—结构化随访”形成更具连续性的共病管理思路。最后，未来的研究还应当更多拓展精神躯体（心身）共病视角，不仅是识别该类患者的双向疾病风险与更差的疾病结局，更应从机制层面研究精神障碍与躯体疾病间共享的病理生理通路以及可能的核心机制，从干预层面优先发展能够同时改善精神与躯体结局的策略（例如共病核心机制靶向药物的发现与研发，并辅以运动、睡眠、饮食、正念等为核心的生活方式处方），从医疗体系建设层面推动精神与躯体疾病的整合照护（如，结构化随访与个案管理为特征的协同护理模式），并借助数字化干预扩大覆盖面［38］。参考文献[1]FeinsteinAR.Thepre-therapeuticclassificationofco-morbidityinchronicdisease[J].JChronicDis,1970,23(7):455-468.DOI:10.1016/0021-9681(70)90054-8.[2]AmericanPsychiatricAssociation.Diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders:DSM-5-TR[M].Washington,DC:AmericanPsychiatricAssociationPublishing,2022.DOI:10.1176/appi.books.9780890425787.[3]KesslerRC,ChiuWT,DemlerO,etal.Prevalence,severity,andcomorbidityof12-monthDSM-ⅣdisordersintheNationalComorbiditySurveyReplication[J].ArchGenPsychiatry,2005,62(6):617-627.DOI:10.1001/archpsyc.62.6.617.[4]Plana-RipollO,PedersenCB,HoltzY,etal.ExploringcomorbiditywithinmentaldisordersamongaDanishnationalpopulation[J].JAMAPsychiatry,2019,76(3):259-270.DOI:10.1001/jamapsychiatry.2018.3658.[5]McGrathJJ,LimC,Plana-RipollO,etal.Comorbiditywithinmentaldisorders:acomprehensiveanalysisbasedon145990surveyrespondentsfrom27countries[J].EpidemiolPsychiatrSci,2020,29:e153.DOI:10.1017/S2045796020000633.[6]MomenNC,Plana-RipollO,AgerboE,etal.Associationbetweenmentaldisordersandsubsequentmedicalconditions[J].NEnglJMed,2020,382(18):1721-1731.DOI:10.1056/NEJMoa1915784.[7]LuJ,XuX,HuangY,etal.Prevalence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