CN114333986B 模型训练、药物筛选和亲和力预测的方法与装置 （腾讯科技（深圳）有限公司）

US2018341754A1,2018.11.29一种预测小分子化合物与蛋白质之间亲和力的高小分子化合物与蛋白质之间亲和力预测的效2基于复合物的三维构象确定接入区域，所述复合物由待分析的所利用构象评价模型，基于所述候选构象确定所基于具有共晶数据的所述小分子化合物和所述蛋白质的信息，利用基于所述第一构象样本与所述第一构象样本对应的共晶结构的偏差基于不具有共晶数据但已知活性数据的所述小分子化合物和所述蛋白质3所述第一图卷积神经网络层对其输入矩阵进行降所述第二图卷积神经网络层对其输入矩阵进行升基于候选化合物的结构式以及蛋白质的氨基酸序列，根据权利要求1～6任一项所述的方法，预测所述候选化合物与所述蛋白质的亲和力，所述亲和力高于预定阈值是所述候选化合物可以治疗所述预定疾病确定所述起始化合物与所述蛋白质的亲和力以及确定所述起始化合物中各原子对所获取多个复合物的三维构象，所述复合物由已知亲和力的小分子化合物和蛋白质形利用构象评价模型，基于所述候选构象确定所基于具有共晶数据的所述小分子化合物和所述蛋白质的信息，利用基于所述第一构象样本与所述第一构象样本对应的共晶结构的偏差4基于不具有共晶数据但已知活性数据的所述小分子化合物和所述蛋白质的信息，利用接入区域确定单元，用于基于复合物的三维构象确定接入区域，特征向量确定单元，用于基于所述接入区域内的原子以及化预测单元，用于利用经过训练的机器学习模型对所述特征向量利用构象评价模型，基于所述候选构象确定所基于具有共晶数据的所述小分子化合物和所述蛋白质的信息，利用基于所述第一构象样本与所述第一构象样本对应的共晶结构的偏差基于不具有共晶数据但已知活性数据的所述小分子化合物和所述蛋白质三维构象确定单元，用于基于候选化合物的结构式以及蛋白质的氨预测单元，用于根据权利要求1～6任一项所述的方法，预测所述候获取单元，用于获取多个复合物的三维构象，所述复合物由已5特征向量确定单元，用于基于所述接入区域内的原子以及化训练单元，用于利用所述已知亲和力作为标记，采用所利用构象评价模型，基于所述候选构象确定所基于具有共晶数据的所述小分子化合物和所述蛋白质的信息，利用基于所述第一构象样本与所述第一构象样本对应的共晶结构的偏差基于不具有共晶数据但已知活性数据的所述小分子化合物和所述蛋白质6[0005]第一方面，本申请实施例提供一种预测小分子化合物与蛋白质之间亲和力的方[0013]基于不具有共晶数据但已知活性数据的所述小分子化合7[0015]利用所述第一构象样本和所述第二构象样本，对所述初步构象评价模型进行优图卷积神经网络层对其输入矩阵进行降维转换，所述线性转化层不改变其输入矩阵的维高于预定阈值是所述候选化合物可以治疗所8[0030]第四方面，本申请实施例提供一种预测小分子化合物与蛋白质之间亲和力的装9[0038]图2为本申请一实施例涉及的用于预测小分子化合物与蛋白质之间亲和力的方法[0039]图3为本申请另一实施例涉及的用于预测小分子化合物与蛋白质形成复合物三维[0044]图8显示了根据本申请实施例的预测小分子化合物与蛋白质之间亲和力的装置的[0049]图13显示了2-氨基-4-甲氧基苯甲酸和邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶的亲和力字样也并不限定一定不同。[0059]人工智能(ArtificialIntelligence，AI)是利用数字计算机或者数字计算机控于数学统计学类型的学习方法(LearningMethod)得以优化，所以也是数学统计学方法的[0063]注意力机制(AttentionMechanism)在本文中是指用于表示各特征重要性权重的[0067]如何从海量的化合物中寻找到能够用于治疗特定疾病的小分子化合物以及如何[0068]AI技术的最大优势是可以在短时间内通过自学习的过程[0072]图1为本申请实施例涉及的一种系统架构示意图，用户设备101、数据采集设备存储至数据库105中。本申请实施例涉及的训练数据包括蛋白质的氨基酸序列或其晶体结行训练，使得训练后的目标预测模型可以准确预测出小分子化合物与蛋白质之间的亲和部网(Intranet)、互联网(Internet)、全球移动通讯系统(GlobalSystemofMobilecommunication，GSM)、宽带码分多址(WidebandCodeDivisionMultipleAccess，在一个服务器上也可以分布在多个服务器上，上述的内容库106可以分布在一个服务器上[0082]首先，结合图2对本申请实施例对预测小分子化合物与蛋白质之间亲和力的方法[0083]图2为本申请一实施例提供的用于预测小分子化合物与蛋白质之间亲和力的方法[0085]根据本申请的实施例，复合物的三维构象可以通过小分子化合物(在本申请中有质或者共晶产物的晶体数据，例如剑桥结构数据库(TheCambridgestructuralInorganicCrystalStructureDatabase,ICSD)、国际衍射数据中心的粉晶数据库(JCPDS-InternationalCenterforDiffractionData,JCPDS-I数据)之后，可以通过多种软件进行三维结构重构，例如如图3所示，采用分子对接软件式，采用分子对接软件，能够获得HSA-马尿酸形成复合物的三维构象结构(参考doi:括但不限于AutoDock,AutoDockVina,LeDock,rDock,UCSFDOCK,LigandFit,GLIDE,GOLD,和型是利用已知存在相互作用的蛋白质和小分子化合物进[0090]由于构象评价模型是基于已知存在相互作用的蛋白质和小分子化合物进行训练作用的蛋白质和小分子化合物”是指任何可能存在形成复合物可能性的蛋白质和小分子，例如通过化学或者生物试验获知存在相互作用或者相互结合(例如通过酵母双杂交、免疫分类为正样本和负样本。根据本申请的实施例，可以采用RMSD(rootmeansquare[0099]通过利用不具有共晶数据但已知活性数据的所述小分子化合物和所述蛋白质的上会造成大量的背景数据，而通常这些氢原子对于化合物与蛋白质亲和力的贡献并不大，氨基酸残基的原子，生成的拓朴图只会保留小于一定距离以内的有交互的原子对(小分子[0113]参考图5，在一种可能的实现方式中，本申请实施例的预测模型为图神经网络注意力权重值：G,Giz,G3…,Gir:将上一步得到的Gi,Giz,G3…,G分别与[0118]读出(readout)是指将经过各层进行更新后的所有节点(例如各原子)的特征聚合作获取各原子对于最终输出结果(例如亲和力[0119]首先针对注意力读出层的输入矩阵H:[N,M']中的每个节点的相同特征维度的数第三图卷积神经网络层的输出结果与所述第零图卷积输入层的输出结果加和批量归一化[0143]发明人对本申请实施例的预测模型(SBDD-Poses)与其他已知的模型在Pdbbind数据集(用以训练模型精度的通用共晶数据集是PDBbindv2019refined数据集，测试集是[0151]发明人根据本申请实施例的预测模型分别对下列化合物和蛋白质的亲和力进行[0153]图13显示了2-氨基-4-甲氧基苯甲酸和邻氨基苯甲酸磷酸核糖基转移酶的亲和力[0156]前面描述了基于蛋白质和化合物的结构信息预测蛋白质和化合物结合亲和力的[0158]前面针对基于化合物和蛋白质的氨基酸的序列或者结构获取三维结构的方法已等潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，[0168]前面描述了基于蛋白质和化合物的结构信息预测蛋白质和化合物结合亲和力的[0183]图8显示了根据本申请实施例的预测小分子化合物与蛋白质之间亲和力的装置的集成逻辑电路和/或软件形式的指令完成，结合本申请实施例公开的方法的步骤可以直接申请的方法可以通过处理器202中的硬件的集成逻辑电路或者软件形式的指令完成。上述[0203]当上述计算设备200包括总线204时，总线204可包括在计算设备200各个部件(例计算机程序产品包括一个或多个计算机指令。在计算机上加载和执行该计算机程序指令单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部模块来实现本实施例方案的目的。