CN114401734B 用于工程化中尺度肽的基于机器学习的设备及其方法和系统 （伊比奥公司）

2022.01.10PCT/US2020/0327242020.05.13WO2020/242766EN2020.12.03WO2018201020A1,2018.11.01GeneralizedFrameworkforFl用于工程化中尺度肽的基于机器学习的设述经工程化的多肽重现参考蛋白质结构的预定的计算蛋白质建模计算的分数标记从参考目标所述方法可以包括基于第一蓝图记录集或其表蓝图记录集中的每个蓝图记录与来自所述第一以执行所述机器学习模型以生成第二蓝图记录2从所述参考目标结构的预定部分生成第一多个蓝图记录，来自所述对于来自所述第一多个蓝图记录中的每个蓝图记录，通过以下步骤来对所述蓝图记录执行计算蛋白质建模以生成多肽将所述分数与所述蓝图记录相关联，其中每个分数包括能量项和结鉴定参考目标的一个或多个拓扑特征，并且在支架蓝图在所述支架蓝图中为每个拓扑特征设计空间相关约束以生成从所述参考目标导出的将所述支架蓝图转换成矢量表示以生成空间相关拓扑特征与从所述参考目标导出的采用所述支架蓝图的表示和从所述参考目标导出的空间相关拓扑约束训练机器学习在所述训练后执行所述机器学习模型以生成具有至少一个期望分数的第二多个蓝图所述第二多个蓝图记录被配置为作为计算蛋白质建模中的输入而将所述候选肽的空间相关拓扑特征与从所述参考目标导出的空间相关拓扑约束的组选择具有与从所述参考目标导出的空间相关拓扑约束的组合重叠的空间相关拓扑特4.如权利要求1所述的方法，其中所述计算蛋白质建模基于不存在与所述参考目标结通过计算所述第二多个蓝图记录的第二多个分数来确定是否需要重新训练所述机器括所述第二多个蓝图记录的蓝图记录以及(2)重新训练包括所述第二多3在重新训练所述机器学习模型之后连接所述第一多个蓝图记录和所述第二多个蓝图15.如权利要求14所述的方法，包括通过与所述参考目标结构的表示进行静态结构比16.如权利要求14所述的方法，包括通过使用所述参考目标结构的表示和经工程化的多肽的结构中的每个的分子动力学(MD)模拟与所述参考目标结构的表示进行动态结构比从所述参考目标结构的预定部分生成第一多个蓝图记录，来自所述对于来自所述第一多个蓝图记录中的每个蓝图记录，通过以下步骤来对所述蓝图记录执行计算蛋白质建模以生成多肽基于第一多个蓝图记录或其表示以及第一多个分数来训练在所述训练后执行所述机器学习模型以生成具有至少一个期望分数的第二多个蓝图约束匹配项使用从所述参考目标结构的表示中提取的一个或多个4所述第二多个蓝图记录被配置为作为计算蛋白质建模中的输入而被残基位置的顺序不同于参考目标序列中所述目标残基22.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述计算蛋白质建模基于不23.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作通过计算所述第二多个蓝图记录的第二多个分数来确定是否需要重新训练所述机器括所述第二多个蓝图记录的蓝图记录以及(2)重新训练包括所述第二多24.如权利要求23所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作在重新训练所述机器学习模型之后连接所述第一多个蓝图记录和所述第二多个蓝图25.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述至少一个期望分数是预26.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述至少一个期望分数是动27.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述机器学习模型是监督机28.如权利要求27所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述监督机器学习模型包括29.如权利要求27所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述监督机器学习模型包括30.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述机器学习模型是归纳机31.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述机器学习模型是生成机32.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作对所述第二多个蓝图记录执行计算蛋白质建模以生成经工程化的多33.如权利要求32所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作5通过与所述参考目标结构的表示进行静态结构比较来过滤所述经工程化的多34.如权利要求32所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作通过使用所述参考目标结构的表示和所述经工程化的多肽中的每个的分子动力学35.如权利要求34所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述MD模拟使用对称多处理36.如权利要求19所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述第二多个蓝图记录中的蓝图记录的数量小于所述第一多个蓝图记录中的具有处理器和存储器的第一计算装置，所述存储器存储指令，从远离所述第一计算装置的第二计算装置接收参考目标的参考目标结构从所述参考目标结构的预定部分生成第一多个蓝图记录，来自所述对于来自所述第一多个蓝图记录中的每个蓝图记录，通过以下步骤来对所述蓝图记录执行计算蛋白质建模以生成多肽基于第一多个蓝图记录或其表示以及第一多个分数来训练在所述训练后执行所述机器学习模型以生成具有至少一个期望分数的第二多个蓝图约束匹配项使用从所述参考目标结构的表示中提取的一个或多个所述第二多个蓝图记录被配置为作为计算蛋白质建模中的输入而通过计算所述第二多个蓝图记录的第二多个分数来确定是否需要重新训练所述机器括所述第二多个蓝图记录的蓝图记录以及(2)重新训练包括所述第二多43.如权利要求41所述的设备，其中所述监督机器学习模型包括支持向量机(SV6对所述第二多个蓝图记录执行计算蛋白质建模以生成经工程化的多通过与参考目标结构的表示进行静态结构比较来过滤所述经工程化的多通过使用所述参考目标结构的表示和所述经工程化的多肽中的每个的分子动力学从所述参考目标结构的预定部分生成第一多个蓝图记录，来自所述对于来自所述第一多个蓝图记录中的每个蓝图记录，通过以下步骤来对所述蓝图记录执行计算蛋白质建模以生成多肽将所述分数与所述蓝图记录相关联，其中每个分数包括能量项和结(b)从所述参考目标结构的预定部分生成蓝图记录的训练集，其中每个蓝图记录包括(c)对于所述训练集的每个蓝图记录，通过以下步骤用分数标记蓝图记录的训练集中(e)将经训练的机器学习模型应用至期望分数集以生成具有期望分数的蓝图记录的输53.如权利要求50所述的方法，其中所述计算蛋白质建模基于不存在与所述参考目标756.如权利要求50所述的方法，包括对蓝图记录的输出集执行计算蛋白质建模以生成通过与所述参考目标结构的表示进行静态结构比较来过滤所述经工程化的多肽的预从所述参考目标结构的预定部分生成第一多个蓝图记录，来自所述对于来自所述第一多个蓝图记录中的每个蓝图记录，通过以下操作来对所述蓝图记录执行计算蛋白质建模以生成多肽将所述分数与所述蓝图记录相关联，其中每个分数包括能量项和结(b)通过以下操作从所述参考目标结构的预定部分生成蓝图记录的训练集，其中每个(c)对于所述训练集的每个蓝图记录，通过以下操作用分数标记蓝图记录的训练集中(e)将经训练的机器学习模型应用至期望分数集以生成具有期望分数的蓝图记录的输59.如权利要求58所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述期望分数集是动态确定60.如权利要求58所述的非暂时性处理器可读介质，其中所述机器学习模型是监督机61.如权利要求58所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作对蓝图记录的输出集执行计算蛋白质建模以生成经工程化的多肽的预测862.如权利要求61所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作通过与所述参考目标结构的表示进行静态结构比较来过滤所述经工程化的多肽的预通过计算蛋白质建模从蓝图记录的输出集的一个蓝图记录中生成多肽序列。产生具有多肽序列的多肽，所述多肽序列通过计算蛋白质建65.如权利要求58所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作通过计算蛋白质建模从蓝图记录的输出集的一个蓝图记录中生成多肽序列。66.如权利要求58所述的非暂时性处理器可读介质，包括使所述处理器执行以下操作产生具有多肽序列的多肽，所述多肽序列通过计算蛋白质建9[0002]本申请要求2019年5月31日提交的标题为“Meso-ScaleEngineeredPeptides[0003]本公开整体涉及人工智能/机器学习领域，尤其涉及用于训练和使用用于工程化[0005]虽然还有其他平台，但是领先的计算设计建模平台是罗塞塔(Rosetta)(Das和Baker，2008)。该平台可以用于设计与所期望的结构相匹配的蛋白质。Correia等人,[0010]所述介质可以包括使所述处理器通过计算所述第二蓝图记录集的第二分数集来蓝图记录集的蓝图记录以及(2)重新训练包括所述第[0011]所述介质可以包括使所述处理器在机器学习模型的重新训练之后连接所述第一蓝图记录集和所述第二蓝图记录集以生成重新训练的蓝图记录以及生成重新训练分数的[0014]所述介质可以包括使所述处理器对所述第二蓝图记录集执行计算蛋白质建模以使用所述参考目标结构的表示和所述经工程化的多肽中的每个的分子动力学(MD)模拟与质复合物。例如，本文公开的方法可以用于设计模拟来自不同物种的蛋白质的共同属标蛋白质中存在的相同的氨基酸同一性。目标残基位置可以是连续的和/或按顺序的。然模使用例如从参考目标结构导出的能量项和拓扑约束以及针对每个多肽结构计算的分数[0036]本公开还提供了将输出蓝图转换为经工程化的多肽的序列和/或结构，以及将这经工程化的多肽设计装置101可以用于生成或处理任何数据、事件和/或对象的集合或流。于另外的实例，经工程化的多肽设计装置101可以处理和/或生成任意一个或多个软件代信接口103和处理器104。经工程化的多肽设计装置101可以任选地经由网络150连接(无中间组件)或耦合(有或无中间组件)至后端服务平台160。经工程化的多肽设计装置101可以存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM)、嵌入式多次可编程相关的文件集可以包括在经工程化的多肽设计装置101的操作期间生成的临时变量、返回正在导出的机器学习模型107的类型和输入/输[0040]经工程化的多肽设计装置101的通信接口103可以是经工程化的多肽设计装置101[0041]处理器104可以包括例如基于硬件的集成电路(IC)或者被配置为运行和/或执行电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、可编程逻辑阵列(PLA)、复杂可编程逻辑装置[0042]处理器104可以包括数据准备模块105、计算蛋白质建模模块106和机器学习模型如，使机器学习模型107生成所述蓝图记录集的过程可以在单独的集成电路(IC)芯片上实[0043]数据准备模块105可以被配置为接收(例如，从存储器102或后端服务平台160)一参考目标结构的预定部分生成一个蓝图记录集(例如，在字母数字数据表中编码的蓝图文[0044]在一些情况下，数据准备模块105可以另外被配置为将参考目标结构的蓝图编码为蓝图记录。数据准备模块105可以另外将蓝图记录转换为一般适用于机器学习模型的蓝[0046]在一些情况下，数据准备模块105可以将所述蓝图记录集的编码转换为具有通用另外一些其他情况下，数据准备模块105可以另外被配置为通过例如鉴定对经工程化的多肽意义重大的蓝图记录的一部分或蓝图记录的表示来提取蓝图记录的特征和/或蓝图记录集、所述分子动力学能量集、所述能量项集或所述能量函数集的单位从英制单位(例如英[0047]计算蛋白质建模模块106可以被配置为从参考目标结构的预定部分生成蓝图记录选者以计算方式确定每个蓝图的能量项。然后数据准备模块105可以被配置为从能量项生建模模块106可以基于不存在与参考目标结构匹配的模板的从头设计或基于弱距离限制，其中例如在目标结构中目标残基之间的距离被限制在1埃的目标残基距离内。弱距离限制可以包括允许围绕距离限制的变分噪声分布的限制(例如，具有围绕距离限制的特定均值滑或添加至任何距离约束和/或定义计算蛋白质模型的目标函数来使用，以使得当不满足模型107可以更容易地优化由要探索的蓝图覆盖的[0048]与所述蓝图记录的初始候选者集相比，机器学习模型107可以用于生成改进的蓝建模模块106计算的所述蓝图记录的初始候选者集和一个分数集。来自所述分数集中的每个分数对应于来自所述蓝图记录的初始候选者集的蓝图记录。处理器104可以被配置为将每个对应的分数和蓝图记录相关联以生成一个标记的训练数随机森林、支持向量机(SVM)、前馈机器学习模型、循环神经网络(RNN)、卷积神经网络[0053]在一些实施方式中，机器学习模型107可以被配置为迭代接收来自所述分数集中模型参数集可以在多次迭代中修改，并且第一目标函数可以在多次迭代的每次迭代中执述蓝图记录集的蓝图记录的罗塞塔能量)，以表示第一蓝图记录集的设计空间与第一分数示一个指令集的代码，以选择第一蓝图记录集中[0057]网络150可以是服务器和/或计算装置的数字电信网络。网络上的服务器和/或计算装置可以经由一个或多个有线或无线通信网络(未示出)连接，以共享资源(例如数据存[0058]后端服务平台160可以是可操作地耦合至服务器和/或计算装置的数字通信网络[0059]在一些变型中，本文所述的计算蛋白质模块106的过程可以在提供云计算服务的通信接口103将信号发送至后端服务平台160以生成一个蓝图记录集。后端服务平台160可以执行生成所述蓝图记录集的计算蛋白质建模过程。然后后端服务平台160可以经由网络150将所述蓝图记录集发送到经工程化的多肽设发送到远离经工程化的多肽设计装置101的使用者计算装置(未示出)。使用者计算装置可用者计算装置从经工程化的多肽设计装置101接收参考目标结构。使用者计算装置可以从设计标准)的第二蓝图记录集。第二蓝图记录集可以作为计算蛋白质建模中的输入而被接[0061]图2是用于经工程化的多肽设计的示例性机器学习模型202(类似于如图1所描述和显示的机器学习模型107)的示意图。机器学习模型202可以是将蓝图记录的设计空间与[0062]在生成操作模式中，机器学习模型202针对第一蓝图记录集201和第一分数集203机器学习模型202就可以生成第二蓝图记录集的第二分数集。第二分数集是基于历史训练白质建模(类似于如图1所显示和描述的计算蛋白质建模模块106)或分子动力学模拟(类似于如图1所显示和描述的分子动力学模块108)的数值计算分数和/或能量项明显更快(例法300可以例如通过经工程化的多肽设计装置(类似于如图1所显示和描述的经工程化的多基位置和支架残基位置，每个目标残基位置对应于来自多个目标残基中的一个目标残基。模块(类似于如图1所显示和描述的数据准备模块)基于第一蓝图记录集来生成。经工程化自所述蓝图记录的子集的每个蓝图记录具有大于至少一个期望分数的分数。在一些构造法400可以例如通过经工程化的多肽设计装置(类似于如图1所显示和描述的经工程化的多录集或其表示以及第一分数集来训练机器学习模型(类似于如图1所显示和描述的机器学联。所述表示可以使用数据准备模块(类似于如图1所显示和描述的数据准备模块)基于第[0066]图5是为经工程化的多肽设计装置而准备数据的示例性方法的示意图。左侧显示[0069]图6是经工程化的多肽设计的示例性方法的示意图。示意图的右侧部分展示了如数包括反映从蓝图生成的设计多肽折叠的能量项和反映设计多肽的预测结构与目标蛋白的最后一个元素4表示蓝图中的最后四个位置是支残基的相对位置的可用信息。这允许在N-和C-末端设计具有可变的结构化/非结构化区域[0072]图7是用于经工程化的多肽设计的机器学习模型的示例性性能的示意图。散点图展示了机器学习模型(诸如，如图1所显示和描述的机器学习模型107)可以生成/预测一个分数不对应的情况下，机器学习模型可以通过所述蓝图记录集和基准真实分数重新训练，直到新生成的所述蓝图记录集的新生成的预测分数对应于新生成的所述蓝图记录集的基束匹配项(如图6所描述)。分数可以被定义为使得蓝图记录的低分反映蓝图记录的低分子记录的高分通常反映基于蓝图记录构建的多学能量)的初始数据集可以生成，并且通过数据准备模块(诸如如图1所显示和描述的数据的准确度)对应于基准真实分数，则可以将第二蓝图记录集或第二蓝图记录集的一部分呈机器学习模型以生成经工程化的多肽设计的过程的示例性代码片段[0074]training_energies＝Rosetta(training_scaffolds)##罗塞塔能量针对支架的[0076]训练xgboost从training_scaffolds预测training_energies##训练XGBoost从支[0077]Predicted_scaffolds＝来自xgboost的最佳预测支架##使用XGBoost来预测最佳[0078]new_energies＝Rosetta(predicted_scaffolds)##针对预测支架而计算罗塞塔[0079]将predicted_scaf前的计算装置和方法，使用强力发现/优化单独对每个蓝图进行直接计算建模在计算上是[0082]图10A-D展示了执行分子动力学模拟以验证经工程化的多肽的示例性方法。在机器学习模型(诸如如图1所显示和描述的机器学习模型107)被训练和执行以生成经改进/优计装置(如图1所描述和显示)可以验证所述生成的蓝[0083]经工程化的多肽设计装置可以对所述生成的蓝图记录集执行计算蛋白质建模(例的模拟时间的指标可以通过参考目标结构和经工程化的多肽的结构中的每个的表示的模分别是参考目标结构的本征矢量和经工程化的多肽的本征矢量。本征矢量ψ和中的每个考目标结构的本征矢量和经工程化的多肽的本征矢量可以例如使用主成分分析(PCA)来计及[0096]在所述训练后执行所述机器学习模型以生成具有至少一个期望分数的第二多个所述第二多个蓝图记录来生成经工程化的多[0111]通过计算所述第二多个蓝图记录的第二多个分数来确定是否需要重新训练所述练包括所述第二多个蓝图记录的蓝图记录以及(2)重新训练包括所述第二多个分数的分[0114]在重新训练所述机器学习模型之后连接所述第一多个蓝图记录和所述第二多个录中的每个蓝图记录与来自所述重新训练分数的[0115]实施方案I-10.如实施方案I-1至I-9中[0116]实施方案I-11.如实施方案I-1至I-[0118]实施方案I-13.如实施方案I-12所述[0119]实施方案I-14.如实施方案I-12所蓝图记录执行计算蛋白质建模以生成所述经工程化考目标结构和经工程化的多肽的结构中的每个的表示的分子动力学(MD)模拟与所述参考目标结构的表示进行动态结构比较来过滤所述经工程化的[0125]实施方案I-20.如实施方案I-19所述的方法，其中所述MD模拟使用对称多处理[0127]实施方案I-22.一种非暂时性处理器及[0129]在所述训练后执行所述机器学习模型以生成具有至少一个期望分数的第二多个所述第二多个蓝图记录来生成经工程化的多[0131]实施方案I-23.如实施方案I-22所每个目标残基位置对应于来自多个目标残基中的一[0136]实施方案I-26.如实施方案I-23至I-[0138]实施方案I-27.如实施方案I-26所述[0139]实施方案I-28.如实施方案I-26或I-27所述[0140]实施方案I-29.如实施方案I-22至I-2[0141]通过计算所述第二多个蓝图记录的第二多个分数来确定是否需要重新训练所述练包括所述第二多个蓝图记录的蓝图记录以及(2)重新训练包括所述第二多个分数的分[0143]实施方案I-30.如实施方案I-29所[0144]在重新训练所述机器学习模型之后连接所述第一多个蓝图记录和所述第二多个录中的每个蓝图记录与来自所述重新训练分数的[0145]实施方案I-31.如实施方案I-22至I[0146]实施方案I-32.如实施方案I-22至I-31[0147]实施方案I-33.如实施方案I-22至I-3[0148]实施方案I-34.如实施方案I-22至I[0149]实施方案I-35.如实施方案I-33所述[0150]实施方案I-36.如实施方案I-22至I-3[0151]实施方案I-37.如实施方案I-22至I-[0152]实施方案I-38.如实施方案I-22至I-3[0154]实施方案I-39.如实施方案I-38所述[0156]实施方案I-40.如实施方案I-38或I-39[0157]通过使用所述参考目标结构的表示和所述经工程化的多肽中的每个的分子动力学(MD)模拟与所述参考目标结构的表示进行动态结构比较来过滤所述经工程[0158]实施方案I-41.如实施方案I-40所述的介质，其中所述MD模拟使用对称多处理[0159]实施方案I-42.如实施方案I-22至I-41蓝图记录中的蓝图记录的数量小于所述第一多个蓝图记录中的及[0165]在所述训练后执行所述机器学习模型以生成具有至少一个期望分数的第二多个所述第二多个蓝图记录来生成经工程化的多[0167]实施方案I-44.如实施方案I-43[0168]通过计算所述第二多个蓝图记录的第二多个分数来确定是否需要重新训练所述练包括所述第二多个蓝图记录的蓝图记录以及(2)重新训练包括所述第二多个分数的分[0171]实施方案I-46.如实施方案I-43至I-[0172]实施方案I-47.如实施方案I-43至I-4[0173]实施方案I-48.如实施方案I-47所述的设[0174]实施方案I-49.如实施方案I-47或I-48[0175]实施方案I-50.如实施方案I-43至I-4[0176]实施方案I-51.如实施方案I-43至I[0177]实施方案I-52.如实施方案I-43至I-5[0179]实施方案I-53.如实施方案I-52所[0181]实施方案I-54.如实施方案I-52或I-53[0182]通过使用所述参考目标结构的表示和所述经工程化的多肽中的每个的分子动力学(MD)模拟与参考目标结构的表示进行动态结构比较来过滤所述经工程[0183]实施方案I-55.如实施方案I-54所述的设备，其中所述MD模拟使用对称多处理[0186]空间相关拓扑约束的组合，其中所述约束中的一个或多个是参考目标导出的约[0187]其中所述经工程化的肽的10％至98％之间的所述氨基酸满足所述一个或多个参[0188]其中满足所述一个或多个参考目标导出的约束的所述氨基酸与所述参考目标具有小于8.0A的骨架均方根偏差(RSMD)结构同源性。[0189]实施方案I-58.如实施方案I-57所述的参考目标导出的约束的所述氨基酸与所述参考目标具有10％和90％[0190]实施方案I-59.如实施方案I