脂肪酸结合蛋白1在代谢相关脂肪性肝病中的研究进展总结2026

脂肪酸结合蛋白1在代谢相关脂肪性肝病中的研究进展总结2026代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease,MAFLD)已成为全球范围内最普遍的慢性肝脏疾病，其发生发展与2型糖尿病、肥胖等代谢异常紧密关联

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1]。近年来，伴随经济社会快速发展与居民生活方式的深刻变迁，我国MAFLD患病率呈现显著攀升态势，对公共卫生系统构成持续压力。脂肪酸结合蛋白1(fattyacid-bindingprotein1,FABP1)，也称为肝脏型脂肪酸结合蛋白，是该蛋白家族中在肝细胞内高度表达的关键成员。其在细胞质内含量极为丰富，约占可溶性蛋白总量的5%~8%，凭借出色的脂质结合能力，FABP1被视作肝内脂质代谢调控的核心枢纽之一

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2]。过去普遍认为FABP1的功能主要局限于脂肪酸的细胞内转运。然而，随着研究不断深入，其在MAFLD发病机制中所扮演的角色日趋复杂。科学界对FABP1的理解已不再局限于最初的转运功能，逐步拓展至对其上游调控机制、下游信号传递以及在肠-肝轴中功能的系统性探索，形成了一个更加立体、动态的认知体系。本文旨在系统梳理FABP1的生物学特性与功能进展，重点剖析其在MAFLD发病过程中的多维度作用、相关分子机制及其临床转化潜力，以期为该病的临床诊断与治疗创新提供新的思路与依据。FABP1的生物学特征FABP家族概述FABPs是一组包括9种以上亚型的胞内脂质伴侣蛋白家族，在不同组织中特异性表达，负责疏水性脂质分子的胞内运输

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3]。所有FABP成员共享高度保守的β-桶状结构，内部形成亲水性空腔，用于结合脂肪酸等配体。FABP1的结构与功能特性FABP1为分子量约14kDa的可溶性胞质蛋白，在肝细胞中含量丰富(占胞质蛋白总量的7%~11%)。除肝脏外，FABP1也在肠道上皮细胞、肾小管细胞和肺泡上皮等组织中表达，但表达量较低

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2]。FABP1具有广泛的配体结合能力，不仅能结合长链脂肪酸，还能结合脂肪酸辅酶A、过氧化物酶体增殖物、前列腺素、胆汁酸、胆红素、血红素等多种疏水性分子，显示其在细胞代谢中的多功能性

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4]。在生理状态下，FABP1通过多种机制维持肝细胞脂质稳态：(1)脂肪酸转运与代谢分流，即将摄取的脂肪酸定向输送至线粒体或过氧化物酶体进行β-氧化，或输送至内质网用于合成三酰甘油、磷脂等。(2)基因转录调控，作为脂质配体的"伴侣"，将其递送至细胞核，与过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)α、肝细胞核因子4α(hepatocytenuclearfactor4alpha,HNF4α)等核受体结合，调控下游脂质代谢相关基因的表达

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5]。(3)细胞保护作用，即通过结合并缓冲过量脂质，减轻脂毒性，参与细胞应激反应的调控。FABP1在MAFLD相关脂质稳态与代谢紊乱中的作用FABP1是一种关键的细胞内脂质运输蛋白。在肝脏中，FABP1是核心的"脂质调度员"，其调控脂肪酸的储存与氧化，将过量脂肪酸导向三酰甘油合成，直接驱动肝细胞脂肪变性和炎症损伤。在肠道中，FABP1主导膳食脂肪吸收，成为肝脏脂质堆积的"源头供应者"

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6]。在肾脏中，FABP1为重吸收功能提供能量，肾脏FABP1表达于高代谢的肾小管，其水平变化可能反映了由全身代谢紊乱所导致的早期肾小管应激与损伤，并在损伤时成为早期生物标志物

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7]。因此，FABP1通过在这三大器官中协调脂质代谢，在生理稳态和MAFLD等疾病病理中发挥着重要作用。MAFLD的疾病特征与发病机制从非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)到MAFLD：肝病概念的范式转变MAFLD概念的提出是肝病领域的重要里程碑。从"NAFLD"到"MAFLD"的命名演进，标志着肝病领域一次重要的诊断理念革新。传统NAFLD的诊断本质上是一种排除性诊断，需在排除过量饮酒、病毒性肝炎等其他肝损因素后确立，这种界定方式在临床实践中常带来诊断的不确定性。而MAFLD则构建了一套积极的诊断框架，其核心在于明确将肝脏脂肪变性合并代谢功能障碍作为确诊依据

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8]。这一转变不仅实现了从"非酒精性"向"代谢相关"的病因学回归，更在实践层面推动了肝病学与内分泌代谢学科间的深度交叉与融合。MAFLD的诊断框架及其临床价值MAFLD的诊断路径清晰且具有循证依据，其确立需满足两个关键条件：一是通过影像学、生物标志物或组织学证实肝脏存在明显的脂肪变性；二是同时存在以下至少1项代谢异常：超重/肥胖、2型糖尿病，或具备2项及以上代谢风险因素(例如血压、血脂、血糖等指标的异常，以及胰岛素抵抗的客观证据)

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1]。这一诊断标准具有多方面的临床意义：首先，其有助于在更早期阶段识别出那些兼具肝脂肪变性与潜在代谢风险的个体；其次，明确承认MAFLD可与其他肝病(如酒精性肝病、病毒性肝炎)共存的现实，从而促使临床医生对"双重病因"肝病进行更全面的评估与管理；最后，基于该标准进行的患者分层更具预后价值，符合MAFLD诊断的群体往往表现出更为显著的代谢紊乱和更高的肝纤维化进展风险

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9]。MAFLD的疾病谱与多重打击机制MAFLD的疾病进程是动态、异质性的谱系，起始于单纯性肝脂肪变性，部分患者进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(metabolicdysfunction-associatedsteatohepatitis,MASH)，其特征是肝细胞气球样变、小叶炎症和肝细胞损伤。MASH是肝纤维化发生的关键推动阶段，而肝纤维化程度是预测肝脏相关结局的最强指标

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10]。MAFLD的发病遵循"多重打击"学说

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11]。胰岛素抵抗被视为"第一击"，导致外周脂肪分解增加，大量游离脂肪酸涌入肝脏，同时肝脏自身的新生脂肪生成增强，共同引发肝脂肪变性。随后的"打击"包括(1)脂毒性：特定脂类代谢物诱发内质网应激和线粒体功能障碍。(2)氧化应激：脂肪酸β-氧化产生的活性氧超过细胞抗氧化能力。(3)肠道菌群失调：肠道屏障功能受损导致内毒素入血，通过门静脉激活肝脏Toll样受体4(Toll-likereceptor4，TLR4)信号通路，引发慢性低度炎症。(4)遗传易感性：基因变异如PNPLA3I148M、TM6SF2E167K等显著增加个体对肝脂肪变性、肝炎和纤维化的易感性。FABP1与MAFLD的临床相关性及核心分子机制FABP1通过驱动肝内脂质蓄积和加剧胰岛素抵抗，在MAFLD的发生与发展中扮演着核心角色。其临床相关性及错综复杂的分子机制主要涵盖以下几个方面。(一)FABP1作为MAFLD的生物标志物临床研究证实FABP1作为MAFLD生物标志物的价值。MAFLD患者血清和肝组织中的FABP1水平显著高于健康对照组，且与肝脏脂肪含量、血清转氨酶及血脂指标呈正相关

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12]。这表明循环FABP1水平可能无创反映肝脏脂质负荷和代谢紊乱程度。FABP1的表达受到精密的多层次调控。在转录水平，肝细胞核受体PPARγ是驱动FABP1表达的关键因子。研究表明，天然化合物奥巴库酮可通过泛素-蛋白酶体途径促进PPARγ降解，有效下调FABP1表达

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6]。在翻译后水平，内质网膜蛋白Derlin-1促进FABP1的泛素化修饰及蛋白酶体降解。值得注意的是，Derlin-1在MAFLD患者的肝组织中表达下调，这可能是导致FABP1蛋白异常累积的重要原因

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13]。(二)FABP1驱动肝内脂质蓄积的分子机制FABP1通过促进外源性脂肪酸摄取和驱动内源性脂肪生成，直接导致肝内脂质蓄积。1．PPARγ-FABP1/CD36轴调控脂肪酸摄取：FABP1与脂肪酸转运蛋白CD36协同构成肝细胞脂肪酸摄取网络。在MAFLD状态下，PPARγ过度激活同时上调FABP1和CD36表达。功能研究证实，抑制PPARγ可显著降低FABP1表达，缓解肝细胞脂肪酸摄取和三酰甘油积累。过表达FABP1能够部分逆转PPARγ抑制剂的保护作用，证明FABP1是PPARγ信号轴中执行促脂质摄取功能的核心效应分子

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14]。2．FABP1-INSIG1-SREBP1轴驱动新生脂肪生成：除促进外源性脂肪酸摄取外，FABP1还直接驱动肝脏内源性脂肪生成。研究发现在饱和脂肪酸刺激下，高表达的FABP1能够下调内质网锚定蛋白胰岛素诱导基因1(insulininducedgene1,INSIG1)的表达

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2]。INSIG1是固醇调节元件结合蛋白1c(sterolregulatoryelement-bindingprotein1c,SREBP-1c)的关键负调控因子，其表达下降解除对SREBP-1c的束缚。SREBP-1c被激活后转运至高尔基体进行蛋白水解加工，其具有转录活性的N端片段进入细胞核，上调乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶1等脂肪生成关键酶的表达，最终导致肝细胞内三酰甘油大量合成。这条"FABP1-INSIG1-SREBP1信号轴"阐明了FABP1通过调控转录后成熟过程激活脂肪生成主开关的独特机制。(三)FABP1在介导胰岛素抵抗与代谢重构中的作用FABP1是连接肝脂肪变性与胰岛素抵抗的关键桥梁。研究表明，在肥胖青年及2型糖尿病患者中，血清FABP1水平显著升高，且与体重指数、三酰甘油含量及胰岛素抵抗指数呈独立正相关

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15]。其内在机制在于，FABP1表达上调增加了肝细胞内脂肪酸通量。这些脂肪酸被FABP1运送至细胞核，激活PPARα。活化的PPARα同时上调了脂肪酸β-氧化和三酰甘油合成途径的基因表达，引发肝脏脂代谢的"强制性重构"。这一看似矛盾的代谢重编程造成了肝脏脂质代谢的紊乱：一方面，强烈的脂肪酸氧化过程导致活性氧和脂毒性中间产物(如二酰基甘油)堆积；另一方面，持续的三酰甘油合成加剧了肝细胞脂质蓄积。这种异常的代谢环境最终通过激活蛋白激酶Cε等应激信号通路，干扰胰岛素受体底物的正常磷酸化，破坏胰岛素信号转导，从而引发肝脏局部胰岛素抵抗，并进一步促成全身性的胰岛素抵抗状态

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16]。简言之，FABP1↑→细胞内脂肪酸流量↑→PPARα激活→靶基因转录↑(脂肪酸氧化、三酰甘油合成)→肝脏脂质代谢重构→肝脏胰岛素抵抗→全身胰岛素抵抗。肠道FABP1在肠-肝轴中的核心枢纽作用MAFLD的发病机制远不限于肝脏本身。肠道作为脂质吸收与信号转导的关键场所，通过"肠-肝轴"深度参与疾病进程。FABP1是肠道PPARα信号的关键执行者研究表明，在高脂饮食刺激下，肠道上皮细胞中的PPARα信号通路被显著激活，该转录因子能够直接结合至FABP1基因的启动子区域，从而在转录水平上调其表达

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17]。在遗传模型层面，肠道特异性FABP1基因敲除小鼠展现出显著的表型保护效应：即使长期接受高脂或高脂高果糖饮食干预，这些动物仍能有效抵抗肥胖、胰岛素抵抗、肝脏脂质堆积、炎症反应及纤维化发展。进一步机制探索发现，肠道FABP1的缺失直接削弱了膳食长链脂肪酸的吸收效率，具体表现为粪便中非酯化脂肪酸排泄量增加，同时门静脉和循环中的长链脂肪酸水平下降，从源头上缓解了肝脏的脂质负荷

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18]。更为关键的是，药理学干预实验揭示，使用PPARα特异性拮抗剂GW6471可有效抑制肠道PPARα活性，并伴随FABP1表达下调，最终改善肝脏脂肪变性。然而，该保护效应在肠道FABP1敲除小鼠中完全消失。此外，肠道特异性Pparα/Fabp1双敲除小鼠的代谢表型与单一FABP1敲除小鼠无异。这一系列证据共同表明，肠道PPARα对MAFLD的调控完全依赖于FABP1的存在，从而确立了肠道FABP1作为高脂饮食诱导代谢紊乱的必需因子，以及肠-肝轴对话中的关键分子枢纽

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18]。FABP1通过菌群-屏障轴影响肝损伤除直接调控脂质吸收外，FABP1还通过影响肠道微生态系统参与疾病进程。研究显示，肠道菌群失调可影响FABP1表达，而FABP1作为关键的脂质感受与运输蛋白，其状态也反过来重塑肠道微环境。高脂饮食诱导的肠道FABP1高表达不仅促进过量脂质吸收，还会改变菌群组成、增加肠道通透性，导致内毒素(如脂多糖)和有害菌群代谢产物易位至门静脉，进而通过激活肝脏TLR4等天然免疫通路诱发慢性炎症，直接驱动MAFLD向肝炎进展

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6]。五、靶向FABP1的治疗策略：从机制到临床前景FABP1作为肝细胞内脂质转运与信号转导的核心调控者，在MAFLD的发病机制中扮演着关键角色，其通过介导脂质摄取、促进三酰甘油沉积、触发炎症反应及加剧胰岛素抵抗等多重途径驱动疾病进展。因此，靶向FABP1已成为极具吸引力的治疗方向，其策略主要涵盖转录调控、蛋白稳定性干预、直接功能抑制及协同治疗等多个层面。在转录层面，研究聚焦于调控其上游核受体。例如，PPARα激动剂非诺贝特可显著上调FABP1表达，而在高血糖状态下此效应会被放大，形成"糖脂代谢交叉对话"，从而加重肝脂质蓄积

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14]。这提示，开发能选择性拮抗或平衡特定PPAR亚型(如PPARγ)活性的药物，可能通过下调FABP1转录来缓解脂肪变性。在蛋白稳定性层面，最近研究发现可通过内质网相关降解(如激活关键蛋白Derlin-1)或自噬-溶酶体通路促进FABP1的泛素化与降解，为直接降低其蛋白水平提供了超越传统转录调控的新思路，并在糖尿病模型中证实可有效减轻肝细胞脂毒性

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13]。最具直接性的策略是开发小分子抑制剂，通过竞争性占据其疏水结合腔，阻断脂肪酸结合。先导化合物BMS-309403虽对FABP4选择性更高，但已显示治疗潜力；而新一代通过结构导向设计的吡唑啉酮类衍生物，则展现出纳摩尔级亲和力及更优的肝靶向性，标志着该领域的重要进展

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19]。鉴于MAFLD的多因素致病特性，基于FABP1抑制的协同治疗策略展现出巨大前景。其核心在于将FABP1抑制剂与其他作用机制的药物联用，以实现多通路协同增效。例如：与法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)激动剂联用，可从"上游"底物输入(FABP1抑制剂)和"下游"代谢调控(FXR激动剂抑制脂质新生、促进脂肪酸β-氧化)双向控制肝脂质来源，并协同抗炎抗纤维化

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20]；与PPAR激动剂联用构成"节流-开源"回路，FABP1抑制剂减少脂肪酸流入，而PPAR激动剂强力驱动其β-氧化，加速脂质周转

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21]；与胰升糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体激动剂联用，实现了"肝内治标"与"全身治本"的结合，前者直接修复肝细胞脂质处理功能，后者通过控制食欲、改善糖代谢从系统层面减轻肝脏负荷

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22]；与甲状腺激素受体(thyroidhormonereceptor,THR)-β激动剂联用，能协同促进肝脏脂肪清除，FABP1抑制剂限制底物供应，THR-β激动剂则"点燃"线粒体氧化功能

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23]；同时靶向FABP1与FABP4，则能同步阻断肝内脂毒性与由脂肪组织通过循环FABP4介导的全身性胰岛素抵抗及炎症，有效截断"脂肪-肝轴"的有害通信

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表3

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