自身免疫性脑炎诊疗指南1

自身免疫性脑炎诊疗指南

概述

自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)泛指一类由自身免疫机制介

导的脑炎，但一般特指抗神经抗体相关的脑炎，例如抗NMDA受体脑炎等。AE

合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE。急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑

炎等也属于广义的AE范畴。

病因和流行病学

主要通过体液或者细胞免疫反应介导中枢神经系统损伤。其中抗细胞表面蛋

白抗体通常具有明确的致病性。抗NMDAR抗体可导致神经元表面的NMDAR

可逆性的减少，并不引起神经元坏死。肿瘤和前驱感染事件常为AE的诱因。

AE患病比例占脑炎病例的10%〜20%,估算年发病率为1/10万左右，抗

NMDAR脑炎约占AE病例的80%,其他AE相关抗体包括：抗GAD、CASPR2、

IgLON5>AMPAR、DPPX等。AE相关的抗神经抗体包括两类：①抗细胞内抗

原抗体；②抗细胞表而抗体(表9-1)。

表9-1自身免疫性脑炎相关的抗神经细胞抗体

分类抗原抗原位置脑炎综合征肿瘤的比主要肿瘤类型

例

抗细胞Hu神经元细胞核边缘性脑炎>95%小细胞肺癌

内抗原Ma2神经元细胞核仁边缘性脑炎>95%精原细胞瘤

抗体GAD神经元胞浆边缘性脑炎25%胸腺瘤，小细胞肺癌

两性蛋白神经无胞浆边缘性脑炎46%〜79%小细胞肺癌，乳腺癌

CV2少突胶质细胞胞边缘性脑炎86.5%小细胞肺癌，胸腺瘤

浆

抗细胞NMDA受体神经元细胞膜抗NMDA受因性别、年卵巢畸胎瘤

表面抗体脑炎龄而异

原抗体AMPAR神经元细胞膜边缘性脑炎65%胸腺瘤，小细胞肺癌

GABABR神经元细胞膜边缘性脑炎50%小细胞肺癌

LGI1神经元细胞膜边缘性脑炎5%〜10%胸腺瘤

CASPR2神经元细胞膜Morvan综合20%〜50%胸腺瘤

征，边缘性脑

炎

DPPX神经元细胞膜脑炎，多伴有<10%淋巴瘤

腹泻

IgLON5神经元细胞膜脑病合并施眠0%—

障碍

GlyR神经元细胞膜PERM<10%胸腺瘤

GABAAR神经元细胞膜脑炎V5%胸腺瘤

mGluR5神经元细胞膜脑炎70%霍奇金淋巴瘤

D2R神经元细胞膜基底节脑炎0%--

neurexin-3Q神经元细胞膜脑炎——

MOG少突胶质细胞膜ADEM等0%0%

注：部分抗体依与其他神经综合征相关，如僵人综合征、亚急性小脑变性与感觉神经元神经

病等。neurexin-3alpha.突触蛋白-3a。GAD.glutamicaciddecarboxylase,谷氨酸脱蝮酶。

CASPR2.contactinassociatedprotein2,接触蛋白相关蛋白样蛋白2。

DPPX.dipcptidyl-pcptidasc-likcprotcin-6,二肽基肽酶样蛋白-6。Amphiphysin.两性蛋白。

NMDAR.N-mcthyl-D-aspartatereceptor,N-甲基-D-天冬氨酸受体。

AMPAR.a-amino-3-hydroxy-5-niethyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor,a氨基-3-羟基-5-甲

基-4-异恶喋丙酸受体。GABArjR.y-aminobutyricacidtypeBreceptor,y-氨基丁酸B型受体。

LGI1.Leucine-richglioma-inactivatedprotein1,富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白I。

VGKC.voItage-gatedpotassiumchannel,电压门控钾离子通道。DPPX.Dipeptidyl-peptidase-like

protein,二肽基肽酶样蛋白。D2R.Dopamine2R,多巴胺2型受体。GlyR.Glycinereceptor.

甘氨酸受体。PERM.progress!vcencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus,伴有肌强直及

阵挛的进行性脑脊髓炎。MOGmyelinoligodendrocyteglycoprotein,髓鞘少突胶质细胞糖蛋

白。ADEM.acutedisseminatedencephalomyelitis^急性播散性脑脊髓炎

临床表现

主要症状包括精神行为异常、认知障碍、记忆力下降、癫zaoziOOl发作、言

语障碍、运动障碍、不自主运动，意识水平下降、自主神经功能障碍等。其他伴

随症状包括睡眠障碍、CNS局灶性损害、脑干、小脑症状以及周围神经和神经

肌肉接头受累等。

临床可分为3种主要类型：①抗NMDAR脑炎，抗NMDAR脑炎是AE的最

主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎。②边缘性脑炎，以精神行为异常、

撅叶癫zaoziOOl和近记忆力障碍为主要症状，常见的边缘性脑炎有抗LGI1抗体、

抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎。③其他类型AE,包括莫旺综合

征、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病、自身免疫性小脑性共济

失调等。

辅助检查

具有以下一个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。

1.脑脊液异常CSF白细胞增多（＞5X106/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞

性炎症；或者CSF寡克隆区带阳性。

2.神经影像学或者电生理异常MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单

侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变

和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高

代谢；或者EEG异常：局灶性癫zaoziOOl或者癫zaoziOOl样放电（位于颠叶或

者颗叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。

3.与AE相关的特定类型的肿瘤例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗

NMDAR脑炎合并畸胎瘤等。

诊断

根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的建议，AE诊断标准如下：

1.诊断条件包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。

（1）临床表现：急性或者亚急性起病（＜3个月），具备以下一个或者多个

神经与精神症状或者临床综合征。

i）边缘系统症状：近事记忆减退、zaoziOOl发作、精神行为异常，3个

症状中的一个或者多个。

2）脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。

3）基底节和（或者）间脑/下丘脑受累的临床表现。

4）精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质性疾病。

（2）辅助检查：具有以下一个或者多个辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。

1）脑脊液异常：CSF白细胞增多或者脑脊液细胞学呈淋巴

细胞性炎症；或者CSF寡克隆区带阳性。

2）神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，

单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改

变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的

高代谢：或者EFG异常：局计性癫7ac7i001或者癫7aO7i001样放电（位于厥叶

或者颜叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。

3）与AE相关的特定类型的肿瘤：例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗

NMDAR脑炎合并畸胎瘤等。

（3）确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间

接免疫荧光法（indirectimmunofluorescenceassay,IIF）o基于细胞底物的实验

（cellbasedassay,CBA）具有较高的特异性和敏感性。应尽量对患者的配对的

脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1:1与1:10。

（4）合理地排除其他病因

2.诊断标准包括可能的AE与确诊的AEo

（1）可能的AE：符合A、B与D3个条件.

（2）确诊的AE：符合A、B、C与D4个条件。

鉴别诊断

1.感染性疾病病毒性脑炎、神经梅毒、细菌等所致的中枢神经系统感染、

Creutzfeldt-Jakob病等c

2.代谢性与中毒性脑病Wernicke脑病、肝性脑病、肺性脑病、肾性脑病等,

青霉素类或者嘎诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑

病、放射性脑病等。

3.肿瘤性疾病颅内原发肿瘤，例如大脑胶质瘤病与原发CNS淋巴瘤等；颅

内转移瘤。

4.神经系统遗传性或者变性病线粒体脑病或者线粒体脑肌病、甲基丙二酸血

症、肾上腺脑白质营养不良、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性小脑变性等。

治疗

自身免疫性脑炎的治疗包括免疫治疗、对揄izaoziOOl发作和精神症状的症状

治疗、支持治疗、康复治疗等。

免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗

包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与

静脉环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者.长程免疫治疗药物包括

吗替麦考酚酯与硫噗噪吟等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果

不佳的自身免疫性脑炎患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。抗NMDAR脑

炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除。AE患者如果合并恶性肿瘤，应

由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。

AE总体预后良好。8()%左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好，病死率

2.9%〜9.5%。抗GABABR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。

诊疗流程

参见以下抗NMDAR脑炎。

抗NMDAR脑炎

抗NMDAR脑炎是由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，是自身免疫

脑炎的最主要类型。

临床表现

1.儿童、青年多见，女性多于男性。

2.急性起病，多在2周至数周内达高峰。病前可有发热和头痛等前驱症状。

3.主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、

运动障碍/自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。自主神经功能

障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发

热等。

4.CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。

辅助检查

1.脑脊液检查腰穿脑脊液压力正常或者升高，超过300mm比0者少见。脑

脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100＞：106（，脑脊液细胞学呈淋巴

细胞性炎症，可见浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液的寡克隆区带可呈阳

性，脑脊液抗NMDAR抗体阳性。

2.头MRI多数患者头MRI无明显异常'或者仅有散在的皮质、皮质点片

状FLAIR高信号；部分患者可见边缘系统FLAIR和T2高信号，病灶分布可

超出边Z彖系统的范围c

3.头FDG-PET/CT可见代谢异常，以双侧枕叶代谢明显减低为主要特点。

4.脑电图多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常5刷是该病较

特异性的脑电图改变，多见于重症患者。

5.肿瘤学卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见。中国女性抗NMDAR脑炎

患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3%〜47.8%。卵巢超声和盆腔CT有助于发现

卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者

罕见。

诊断（图9・1）

诊断标准：确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3项（参考2016年Lancet

Neurol标准）：

1.6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或认知障碍；②言语障

碍；③癫zaoziOOl发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神

经功能障碍或中枢性低通气。

2.抗NMDAR抗体阳性建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标

本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行HF予以

最终确认。

3.合理地排除其他疾病病因。

治疗

免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗

包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与

静脉环磷酰胺等，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包

括吗替麦考酚酯与硫哩噂吟等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效

果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。其他免疫治疗包括鞘内注射

甲氨蝶口令与地塞米松等。抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予

以切除（图9-2）。

图9-1抗NMDAR脑炎诊疗流程

图9-2抗NMDAR抗体脑炎的免疫治疗程序

抗LGI1抗体相关脑炎

抗LGI1抗体相关脑炎由抗LGI1抗体介导，是自身免疫性边缘性脑炎的主要

类型之一，病变以海马区受累为主，也可累及基底节区。

临床表现

1.多见于中老年人，男性多于女性。

2.多数呈急性或者亚急性起病。

3.主要症状包括：癫zaoziOOl发作、近事记忆力下降、精神行为异常。

4.癫zaoziOOl发作：以各种形式的颗叶癫zaoziOOl常见。

5.面-臂肌张力障碍发作（faciobrachialdyslonicseizure,FBDS）是该病特征

性发作性症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样发

作。发作时间通常短暂，一般V3秒，发作频繁时可达每日数十次，可同时伴有

双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、意识改变等。

6.部分患者可以合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分

泌不当综合征（顽固性低钠血症）等。

辅助检查

1.脑脊液检查多数腰穿压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，施脊

液寡克隆区带可呈阳性。

2.头MRI多数可见单侧或者双侧撅叶内侧［杏仁体与海马）异常信号，部

分可见杏仁体肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可见基底节区异常信号°

3.正电子发射计算机断层显像（positronemissionlomography,PET）可见内

侧颜叶与基底节区呈高代谢。

4.脑电图FBDS发作期脑电图异常比例占21~%30%,FBDS发作间期可表

现为轻度弥漫性慢波或双侧额颗叶慢波，也可完全正常。

诊断

诊断标准可参考以上中国自身免疫性脑炎诊治专家共识的确诊标准。具体诊

断要点包括：①急性或者亚急性起病，进行性加重。②临床表现符合边缘性脑炎,

或者表现为FBDSo③脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。④头

MRI：双侧或者单侧的颜叶内侧异常信号，或者无明显异常。⑤脑电图异常或者

正常"⑥血清和（或）者脑脊液抗LGI1抗体阳性。

治疗

免疫治疗方案见自身免疫性脑炎的治疗部分。建议参考《中国自身免疫性脑

炎诊治专家共识》（参考文献9）。

参考文献

11JGraus卜，1'itulacrMJ,BaluR,etal.Aclinicalapproachtodiagnosisof

autoimmuneencephalitis.TheLancetNeurology,2016,15:391-404.

[2JGresa-ArribasN,PlanagumaJ,Petit-PedrolM,etal.Humanneurexin-3alpha

antibodiesassociat