WBC 2026支气管扩张症研究进展

WBC2026支气管扩张症研究最新进展一、基础与转化研究：从单一病原到疾病网络在WBC2026的多场报告中，支扩被反复放在一个更复杂、也更接近真实临床的框架中讨论：它不再只是“反复感染导致气道扩张”的结果，而是由黏液清除障碍、慢性感染、上皮损伤、中性粒细胞炎症、微生态失衡和结构性肺损伤相互推动的慢性气道疾病。1.支扩的核心不只是感染，而是“恶性涡旋”的持续放大传统观点强调“感染—炎症—结构破坏”的循环，但这次会议进一步强调，支扩的病理过程更像一个多节点的“恶性涡旋”。病原体负荷增加可以激活中性粒细胞炎症；中性粒细胞丝氨酸蛋白酶又会损伤上皮、破坏纤毛清除、促进黏液分泌；黏液浓缩和黏液栓形成后，局部缺氧、生物膜和病原体定植进一步加重，最终形成持续的气道炎症和结构损伤。在这一框架中，中性粒细胞仍然是最重要的细胞轴之一，但研究者对它的理解正在变得更精细。以往我们常把中性粒细胞损伤简单理解为NETs、坏死或蛋白酶释放；新的报告提出，气道中的中性粒细胞可能在进入肺部后发生明显的功能重编程形成GRIMneutrophils（Granule-releasing,immunomodulatory,metabolicallyactiveneutrophils）。这类细胞并不是死亡细胞，而是仍然存活、非凋亡，却呈现颗粒释放、免疫调节和代谢重编程特征。它们释放中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、resistin、PD-L1、Arg1、乳酸和多胺等分子，但杀菌能力并不一定增强，反而可能在一定程度上“耐受”细菌，帮助病原体在气道内长期存在。这一概念很重要，因为它把中性粒细胞从单纯的炎症执行者，重新定义为连接气道炎症、黏液异常、免疫抑制和微生态失衡的枢纽。换句话说，治疗支扩不能只追求“减少中性粒细胞数量”，更需要关注能否改变其病理性功能状态。2.黏液栓是被低估的病理枢纽另一个被反复强调的主题是黏液栓。黏液栓并不只是“痰多、堵住气道”这么简单，而可能是细支气管病变、黏液纤毛清除障碍、缺氧、病原体定植和炎症放大的交汇点。大气道中的分泌物可以依靠咳嗽排出，而细支气管更依赖纤毛运动；一旦黏液脱水、浓缩，黏附性和内聚力增加，便更容易形成局部堵塞。会议中关于MUC5B、MUC5AC、IL-1β、ENaC和CFTR的讨论提示，黏液栓背后可能存在不同的生物学来源和驱动机制。有些黏液异常偏向MUC5B主导，可能与细支气管来源和黏液纤毛清除障碍相关；有些则偏向MUC5AC增加，更多与炎症刺激、上皮重塑和杯状细胞化生有关。更重要的是，黏液栓内部可能形成低氧、富含中性粒细胞蛋白酶和细菌生物膜的微环境，使“清除困难—感染持续—炎症放大”成为一个自我维持过程。因此，未来判断黏液栓不能只问“有没有”，还要问它在哪里形成、由什么黏蛋白组成、是否伴随离子通道和水化障碍、受哪些炎症因子驱动、内部是否包含病原体和免疫细胞。这些信息可能帮助我们把“化痰”从经验性处理推进到更精准的黏液表型治疗。3.感染研究正在从“寻找单一病原体”转向“理解气道微生态”支扩中的感染也正在被重新定义。过去临床上最关注铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌等经典病原体；而宏基因组、多组学和生态网络研究提示，气道内并不是简单的“有菌或无菌”，而是病原菌、条件致病菌和共生菌共同构成的生态系统。以铜绿假单胞菌为例，单纯知道它是否阳性已不足以解释患者差异。研究开始区分“丰度型”和“互作型”：前者反映铜绿假单胞菌在气道中占多少，后者反映它与其他微生物如何相互作用。急性加重时，微生物种类未必发生巨大变化，但微生物之间的关系可能被重构；清除治疗后，铜绿假单胞菌负荷可以下降，但微生态结构未必同步恢复。这也解释了为什么一些没有典型病原菌占优势的患者仍然病情较重。所谓non-pathogendominantmicrobiome并不等于健康微生态，它可能代表共生菌丢失、代谢功能异常和免疫调控失衡。BronchiectasisDysbiosisIndex等新指标尝试量化这种“生态失衡”，比传统多样性指数更贴近支扩的临床严重程度。未来的感染管理，可能不仅是清除某一种病原体，还包括评估耐药基因谱、微生物互作和共生菌缺失，并探索是否能够重建健康气道生态。4.小气道上皮可能是疾病早期的主动参与者影像学上的tree-in-bud往往提示远端小气道受累，但过去关于非结核分枝杆菌，尤其是Mycobacteriumabscessus的研究更多集中在巨噬细胞或大气道模型。她们建立了一个保留黏液层的人源小气道气液界面模型，使上皮在感染前具有纤毛运动和黏液微环境，从而更接近真实小气道。研究发现，M.abscessus感染在早期即可诱导明显的上皮转录重塑，包括炎症通路、ROS相关抗菌防御、脂质代谢重编程、上皮应激和屏障重塑等；与此同时，与上皮分化、结构维持、组织修复和离子/液体转运相关的通路下降。最值得注意的是，此时TEER显示屏障功能仍大体完整，细胞死亡也很少。也就是说，早期感染并不是简单的“屏障破坏后出现炎症”，而是屏障尚未崩溃时，上皮稳态已经被扰乱。该研究还在此模型中观察到DPP1的表达，并与中性粒细胞脱颗粒、抗原呈递和先天免疫通路相联系。这提示DPP1可能不仅是中性粒细胞蛋白酶激活的上游酶，也可能参与早期上皮感染反应与后续炎症放大的连接。由此提出的模型是：M.abscessus先在小气道黏液和上皮表面建立感染，上皮在屏障完整时进入重塑阶段；如果这一过程持续，才可能进一步推动中性粒细胞蛋白酶激活、屏障破坏和支扩进展。这为“早期干预窗口”提供了非常有启发性的证据。5.支扩也有系统性炎症维度来自EMBARC-BRIDGE队列的研究提醒我们，支扩并不完全是局限于气道的疾病。492例稳定期支扩患者的血清蛋白分析显示，多种中性粒细胞相关分子，如MMP9、resistin、MPO、PR3和AZU1，与更高BSI评分相关；部分蛋白还与严重急性加重住院风险有关。进一步的外周血转录组和流式研究显示，PR3升高与CD177相关转录改变相连，患者循环中性粒细胞表面标志物也与健康对照不同，表现为CD11b降低、CXCR2升高，并且MPO释放能力下降。这提示支扩患者外周中性粒细胞可能处于一种“更容易被募集，但效应功能受限”的状态。由此，外周血炎症蛋白和中性粒细胞功能未来有望用于疾病分层、急性加重风险预测和治疗反应监测。这一系统性改变也与气道局部观察到的中性粒细胞异常相互呼应。传统上，我们常把中性粒细胞相关气道损伤理解为坏死、NETs形成或单纯炎症因子释放；但本次报告中提出了一个更精细的概念：GRIMneutrophils，即具有颗粒释放、免疫调节和代谢重编程特征的中性粒细胞。这类细胞并不是死亡细胞，而是仍然存活、非凋亡，并在进入气道后发生明显功能重塑。它们能够主动释放中性粒细胞弹性蛋白酶、MPO等颗粒内容物，同时表现出代谢活跃、吞饮增强和转录重编程等特征。更重要的是，它们并不一定能够有效清除细菌，反而可能在一定程度上“耐受”细菌，甚至通过释放代谢产物和免疫调节分子，帮助细菌在气道内持续存在。在非囊性纤维化支扩患者中，也可以观察到类似GRIM的中性粒细胞表型。痰液分泌因子分析显示，G-CSF、GM-CSF、MIP-1β、IL-1β、TNF-α等中性粒细胞相关炎症因子明显升高，提示气道局部存在强烈的中性粒细胞募集和激活。进一步流式结果显示，气道中性粒细胞具有CD16降低、CD63和CD66升高等特征，说明这些细胞已经发生颗粒外排和活化状态改变。这一模式与囊性纤维化肺内观察到的GRIM中性粒细胞高度相似，提示CF和非CF支扩之间可能存在共同的中性粒细胞病理机制。因此，支扩的系统性炎症维度并不是简单地说“血液里炎症指标升高”，而是提示外周免疫细胞、气道微环境和局部病原生态之间存在连续的病理链条。未来研究需要进一步回答：不同类型支扩患者是否存在不同GRIM表型？儿童和成人是否不同？中性粒细胞型和嗜酸性粒细胞型支扩是否具有不同免疫轨迹？铜绿假单胞菌感染和NTM感染是否诱导不同的中性粒细胞重编程？这些问题也会直接影响治疗开发。DPP1抑制剂、高效CFTR调节剂治疗以及其他针对中性粒细胞功能重塑的新药，未来不仅要评价是否降低炎症指标，更要观察它们是否真正改变了气道和循环中性粒细胞的病理状态。6.CFTR功能研究提供了另一种易感性解释CFTR相关报告则从离子通道角度解释了部分“特发性”支扩。鼻电位差测定显示，一些特发性支扩患者的基础电位和ENaC介导钠转运接近健康对照，但CFTR介导的氯离子转运较低，并与胰腺功能保留型囊性纤维化患者存在一定重叠。更重要的是，这种低CFTR活性不完全依赖是否检测到明确CFTR致病突变。这提示部分患者可能存在一种低外显率、非典型的CFTR功能不足状态，使气道上皮在面对感染、炎症或黏液潴留时更容易失衡。低CFTR活性未必足以单独导致疾病，但可能是重要的易感因素；相反，较好的CFTR活性可能提供一定保护作用。二、治疗探索：从单靶点药物到多维度干预在机制认识不断深入的基础上，支气管扩张症的治疗也正在从传统的“抗感染、化痰、减少急性加重”，逐步走向针对关键病理环节的综合干预。无论是靶向中性粒细胞炎症的DPP1抑制剂、阻断上皮炎症信号的生物制剂，还是改善黏液水化和气道廓清的辅助治疗、针对NTM的吸入抗菌治疗，以及微生态修复策略，都体现出一个共同方向：未来支扩治疗不再依赖单一手段，而是需要根据患者的感染负荷、炎症内型、黏液特征和疾病严重程度，选择更精准、更连续的管理方案。1.DPP1抑制剂仍是最受关注的抗炎方向之一如果基础研究说明中性粒细胞蛋白酶是支扩恶性涡旋的重要发动机，那么DPP1抑制剂就是目前最具代表性的转化策略。DPP1是中性粒细胞弹性蛋白酶、proteinase3和cathepsinG等丝氨酸蛋白酶活化的关键上游酶。抑制DPP1的目标不是完全清除中性粒细胞，而是降低其过度蛋白酶活性，减少上皮损伤、黏液重塑和炎症放大。本次大会报告了Florensocatib在健康欧美白人受试者I期研究结果，显示该药安全性和耐受性较好，10–40mg范围内药代动力学近似剂量比例，蓄积有限；40mg可使血液NE活性下降超过50%，平均约63%。AZU-1作为探索性标志物也明显下降，提示它可能成为DPP1抑制相关药效监测指标。这些结果支持每日一次40mg进入全球III期FABLE研究。FABLE将是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，计划纳入约900名成人和青少年非囊性纤维化支扩患者，治疗时间至少52周、最长78周，主要关注急性加重、肺功能、症状、生活质量、安全性和生物标志物变化。2.靶向上皮炎症信号：IL-33、IL-1及相关通路除了直接作用于中性粒细胞蛋白酶，上皮来源炎症信号也是重要靶点。Itepekimab靶向IL-33通路，而IL-33作为上皮来源alarmin，可能参与气道上皮损伤、黏液分泌和炎症放大。报告显示，itepekimab治疗后中重度急性加重发生率呈数值下降趋势，每4周给药对严重急性加重降低更明显；每2周给药则显示延长首次中重度急性加重时间、提高生活质量达到临床意义改善比例的趋势。虽然部分结果仍是趋势性，但提示IL-33可能是值得继续探索的支扩炎症靶点。IL-1通路同样值得关注。基础研究显示，IL-1β可促进MUC5B/MUC5AC产生，与疾病严重程度和多种炎症因子升高相关；在小气道感染模型中，IL-1β也出现在早期上皮重塑网络中。因此，IL-1family相关治疗未来可能不仅用于“抗炎”，还可能影响黏液产生、上皮稳态和感染后重塑。3.改善黏液水化和气道廓清：从LTHT到NAC灌洗对于痰多、黏液清除困难和反复急性加重患者，改善气道水化和清除仍是非常实际的治疗方向。长期加温湿化高流量治疗（long-termhumidifiedhigh-flowtherapy,LTHT）的研究显示，在标准治疗基础上增加夜间或每日长期湿化高流量，可使急性加重率降低约37%，首次急性加重时间延后，并减少因急性加重住院和抗生素使用的趋势。生活质量和症状评分在治疗一年后也有所改善，FVC改善较明确，而FEV1改善不明显。这提示LTHT可能更多通过改善黏液水化、降低分泌物黏附性和稳定气道状态发挥作用，而不是直接逆转气流受限。它并不适合所有患者，因为需要长期规律使用；但对于痰量多、黏液黏稠、急性加重频繁且依从性较好的患者，可能是有价值的辅助策略。N-乙酰半胱氨酸（NAC）支气管肺泡灌洗则代表另一种气道管理探索。BALANCE研究显示，常规治疗联合NAC灌洗可延长首次急性加重时间，尤其在老年、女性、病程较长、症状较重和BSI较高的患者中获益更明显。这提示NAC灌洗可能更适合高风险、气道分泌物负担较重的人群。未来仍需要进一步评估其成本效益、长期安全性和最合适的患者选择。4.NTM治疗：ALIS前移至新诊断MAC肺病在NTM治疗方面，ALIS（amikacinliposomeinhalationsuspension，脂质体阿米卡星吸入混悬液）的ENCORE研究提供了重要信息。ALIS既往更多用于难治性MAC肺病，而ENCORE将其前移至新诊断、尚未开始抗生素治疗的MACLD患者，患者随机接受ALIS+阿奇霉素+乙胺丁醇，或空脂质体对照+阿奇霉素+乙胺丁醇，每日一次，治疗12个月，随后停药随访3个月。结果显示，ALIS组不仅RSS呼吸症状评分改善更明显，痰培养转阴率也在多个时间点高于对照组，并且随访阶段仍保持较高持续转阴率。这说明MACLD治疗的目标不应只局限于“培养转阴”，还应包括患者真实感受到的咳嗽、气促、胸闷和生活质量改善。对于新诊断患者，早期强化治疗能否同时带来微生物学和临床获益，是未来MACLD治疗策略的重要方向。5.微生态修复和组合治疗：未来治疗的雏形治疗探索的另一个方向是气道微生态修复。βENaC转基因小鼠模型显示，支扩样病变伴随菌群紊乱、共生菌减少、炎症和黏液栓形成。研究尝试肺内给予Lactobacillus或Ligilactobacillusmurinus，结果提示这种益生菌干预可减少炎症细胞浸润和黏液栓形成。虽然目前仍处于动物实验阶段，但它提示未来治疗可能不只是“杀菌”，还可能是“修复生态”。更广义地看，支扩未来很难依赖单一药物解决所有问题。对于不同患者，主导病理环节可能不同：有人以中性粒细胞蛋白酶为主，有人以黏液水化障碍为主，有人以NTM或铜绿假单胞菌慢性感染为主，有人以微生态失衡或上皮炎症重塑为主。因此，未来更可能形成基于内型的组合治疗，例如DPP1抑制剂联合气道廓清，抗感染治疗联合微生态修复，或上皮炎症通路抑制联合黏液调节治疗。三、NTM专场：从“看到一株菌”到“照顾一个人”在支扩患者中，非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）越来越常见，也越来越具有挑战性。它的难点不只在于病原体复杂、疗程漫长和药物不良反应多，更在于诊断和治疗决策常常充满不确定性：一次培养阳性是否代表疾病活动？影像进展是否一定由NTM导致？轻症患者是否需要立即治疗？培养转阴是否就意味着治疗成功？这些问题提醒我们，NTM-PD的管理不能只围绕“菌”展开，而应回到患者本身，综合理解宿主、环境、病原体和疾病轨迹之间的关系。1.培养阳性只是诊断的起点从“宿主—环境—病原体”相互作用的角度来看，NTM检出只是诊断思考的开始。即使已经检出NTM，也应继续寻找支扩的基础病因和宿主易感因素，包括低BMI、COPD、既往肺损伤、免疫抑制、RA、ABPA、GERD、CFTR相关异常、PCD及获得性免疫缺陷等。会议上关于水源、淋浴、净水滤芯、土壤和职业暴露的等NTM环境暴露因素的报告，则让我认识到，一份完整病史不能只停留在“是否吸烟、是否养鸟”，还应追问患者如何洗浴、是否使用湿化装置、是否园艺，以及工作中是否接触水雾或粉尘。同时，三个临床病例进一步说明，微生物结果必须放回患者的症状、影像和时间轨迹中解释。同一名患者可能同时存在NTM-PD、慢性肺曲霉病和ABPA；三份痰培养检出M.fortuitum，也未必能够解释反复阴性的深部标本和非典型肿块样实变。对初级医师而言，这种“诊断谦逊”尤其重要。看到阳性结果时，不应急于把所有表现归因于它，而应继续追问：临床、影像和微生物证据是否彼此一致？是否存在另一种更能解释当前疾病活动的诊断？2.“观察等待”不是暂时不处理NTM-PD的治疗决策并不总是简单的“治”或“不治”。大会通过病例形象的对该问题进行解释：患者起初几乎无症状、涂片阴性且无空洞，因此选择观察；两年后却出现明显体重下降、ESR升高、影像进展和新发小空洞。专家讨论中的一个提醒让我印象深刻：慢性病患者可能已经习惯咳嗽、疲劳和活动减少，并不一定会将其描述为“症状”。此时，家属提供的旁证有时比患者自述更能反映真实变化。因此，观察等待应是一套主动管理方案，而不是简单写下“暂不治疗”。每次随访都应比较：①体重和BMI是否下降；②症状及活动能力是否改变；③痰涂片和培养是否持续阳性；④炎症指标是否升高；⑤CT是否出现范围扩大或空洞；⑥患者对治疗的顾虑是否发生变化。开始观察时，还应与患者共同约定何时进行治疗，让等待本身具有明确目标、边界。3.治疗成功不只是培养转阴抗GPL-coreIgA、循环游离分枝杆菌DNA等生物标志物，使我看到未来NTM诊断和监测可能不再完全依赖难以反复获得的痰标本。而ALIS（amikacinliposomeinhalationsuspension，脂质体阿米卡星吸入混悬液）、奥马环素、氯法齐明、自适应试验及噬菌体治疗，则说明NTM治疗工具正在快速扩展。但新技术并没有降低临床判断的重要性，反而要求我们更清楚地定义治疗目标：是改善症状、实现培养转阴、延缓影像进展，还是减少复发并恢复生活功能？关于气道廓清、雾化高渗盐水、运动和患者教育的报告，以及关于患者报告结局的研究，则更使我认识到，抗菌药物只是治疗的一部分。患者能否有效排痰、维持体重和体能，能否理解漫长疗程，是否因耳鸣、恶心、疲劳和焦虑逐渐放弃治疗，都会影响最终结局。培养转阴固然重要，但如果患者因治疗失去工作能力、睡眠和信心，我们仍不能称之为完整的治疗成功。4.MDT的价值是建立连续照护复杂慢病的管理，不能只依赖某一次门诊或某一种药物，发表于《CHEST》的INTEGRATE研究，为这种认识提供了真实世界证据。该项目自2019年建立，由呼吸科、感染科、专科医护、呼吸治疗师、药师及相关转诊网络共同管理支扩和肺NTM患者。研究共纳入453例患者。首次进入项目后一年内，患者每季度支扩急性加重率较干预前趋势下降36%；NTM患者达到痰培养转阴的时间也较普通照护更短。这项研究最值得学习的地方，并不是简单证明“参与的专家越多越好”，而是说明复杂慢病需要被设计成一条连续的照护路径：核心团队统一评估和治疗方向；药师处理药物相互作用和不良反应；呼吸治疗师真正教会患者气道廓清；护士和支持人员维持随访及信息衔接；多学科会议集中处理证据不足或意见分歧的病例。这是一项单中心回顾性研究，结果主要提示相关性，尚不能证明该模式降低死亡、呼吸衰竭或全部住院，也无法确定具体哪个环节贡献最大。因此，我们真正应该学习的不是照搬团队名单，而是其组织逻辑：提前识别风险、及时干预、持续监测，并减少患者在不同科室间反复解释和失联。5.回到临床，我们可以先做好五件事第一，先确认“疾病”，再处理“菌”。将症状、连续影像、培养次数和标本质量放在一起判断，避免把一次阳性培养直接等同于活动性NTM-PD。第二，把宿主和暴露史补完整。系统询问低体重、免疫抑制、既往肺病、鼻窦及消化道症状、湿化设备、园艺和职业暴露。第三，用时间轴而不是单次结果判断进展。持续记录体重、活动能力、急性加重、痰菌、CT和肺功能变化，明确观察等待的复查频率和治疗触发点。第四，把非药物治疗和患者体验写进处方。气道廓清、运动、营养、心理状态和药物不良反应应形成可复查、可量化的长期计划。第五，知道何时需要团队。当病原意义不清、影像与培养不一致、合并曲霉病或免疫问题、药物相互作用复杂或患者难以承受治疗时，应尽早启动多学科讨论。四、PCD研究迈入“早诊、准分型、强管理、精干预”新阶段WBC2026PCD专题会议围绕原发性纤毛运动障碍（Primaryciliarydyskinesia,PCD）的诊断、管理与未来研究方向展开，集中展示了该领域从疾病识别走向机制解析和精准干预的最新进展。PCD是一类以纤毛结构或功能异常为核心的遗传性疾病，临床上常表现为反复呼吸道感染、支扩、慢性鼻窦炎及生育相关问题。大会传递出的核心信息是：PCD研究正在从“发现患者”进入“更早诊断、更准分型、更有效管理、更精准干预”的新阶段。1.诊断仍是PCD全程管理的起点会议强调，早期、准确诊断对于改善患者及家庭结局至关重要。当前已有约60个基因被认为与PCD相关，但不同基因与疾病之间的证据强度并不一致，仍有不少患者无法通过现有检测获得明确遗传学解释。这提示PCD诊断不能停留在已知编码区变异，还需要进一步关注非编码基因组、深部内含子剪接变异以及基因型与表型之间复杂关系。特别是部分剪接变异未来可能成为等位基因特异性寡核苷酸治疗的潜在靶点，使诊断本身逐渐具有治疗导向意义。大会同时强调，PCD诊断策略必须结合具体医疗资源环境。来自低中收入国家的PCD病例报道正在增加，说明全球范围内对PCD的认识正在提升，但也带来了新的问题：如何建立可及、经济且诊断效能高的流程。多中心协作在这一过程中尤为关键，已成立的PCD临床试验协作网络（PCD-CTN）覆盖多个国家和中心，为病例标准化、自然史研究和未来临床试验提供了基础。值得重点关注的是，大会引用并介绍了徐金富团队基于中国支扩队列的研究。该研究显示，在